1、COX-2抑制剂在术后镇痛的 临床应用 广西医科大学第一附属医院麻醉科 刘敬臣 C O X-2 抑制剂在术后镇痛的 临床应用 广西医科大学第一附属如何获得理想的术后镇痛治疗和恢复如何获得理想的术后镇痛治疗和恢复?术后疼痛对机体的影响?肺功能减弱(SpO2?)?肌肉功能降低(5-7%/周)?引起血栓栓塞并发症?心肌缺血?感染?镇痛治疗应促进恢复、提早复原，缓解运动痛是必要条件?阿片类药物只能缓解静息痛静息痛?应用局麻药物进行的神经或神经丛阻滞技术，可以通过抑制神经传入有效控制疼痛?NSAIDs/Coxibs 可以控制运动痛 Harper J Am Geriat Soc 1988;36:1047
2、Kehlet Br J Anaesth 1997;78:606 如何获得理想的术后镇痛治疗和恢复?术后疼痛对机体的影响?术后镇痛需要考虑的问题术后镇痛需要考虑的问题 术后镇痛需要考虑的问题 一、手术创伤导致一、手术创伤导致COX-2表达增加表达增加,引发痛觉超敏引发痛觉超敏 EP PKC?PKA PGE2 NaV1.8 TTx-阻断 钠离子通道 组织损伤 COX-2表达上调 P PLA2/PLC BK受体 TRPV1 ATP 5-HT H+NGF TNF IL-1 TrKA PI3K p75NTR P 痛阈?-痛觉过敏区域超过损伤范围 去除疼痛刺激后疼痛持续存在 一、手术创伤导致C O X-2
3、 表达增加,引发痛觉超敏 E P P抑制中间神经元?活动依赖性过程?中间神经元功能?兴奋性?释放神经递质?背角神经元生理改变 活动性阈值?反应性?背角神经元 C纤维 AMPA NMDA Ca+SP 谷氨酸盐 GABA 甘氨酸 PKC P(+)(+)(+)PGE2()PGE2 Na+P PGE2()甘氨酸门控 氯离子通道 C-Fos,NO,诱导COX-2 中枢(脊髓)痛觉敏化 抑制中间神经元?活动依赖性过程?中间神经元功能?兴COX-2表达上调表达上调 用完全弗氏佐剂(CFA)诱发实验动物后爪炎症:?COX-2 mRNA增加呈时间依赖性?同侧诱导第6h最强烈?对侧在第6h较少，但在12&24h与
4、同侧相近?实验动物炎症手爪部位mRNA增加最多?腰及颈部脊髓mRNA表达相当?丘脑在第6h持续增加(12倍)Samad et al(2001)Nature,410;471-475 C O X-2 表达上调 用完全弗氏佐剂(C F A)诱发实验动物后爪二、阿片类药物可导致痛觉超敏二、阿片类药物可导致痛觉超敏 可见于：?术中阿片类药物如瑞芬太 尼用量过多?术后短期阿片类药物镇痛?阿片类药物治疗慢性疼痛 二、阿片类药物可导致痛觉超敏 可见于：?术中阿片类药物如?神经元能鉴别并传导伤害性疼痛，证实了其“可塑性”?改变功能或化学结构?提高对反复疼痛刺激的反应度?提高对伤害性感受的灵敏度 疼痛强度 10
5、8 6 4 2 0 正常疼痛感受曲线 刺激强度 痛觉过敏 痛觉过敏：对伤害性性刺激的敏感性增强 痛觉异常：非疼痛性刺激诱发疼痛感受 痛觉异常 三、神经可塑性三、神经可塑性 损伤?神经元能鉴别并传导伤害性疼痛，证实了其“可塑性”?改变四、神经阻滞镇痛可能带来的神经损伤四、神经阻滞镇痛可能带来的神经损伤 五、非选择性NSAIDs的副作用 四、神经阻滞镇痛可能带来的神经损伤 五、非选择性N S A I D sCOX-2抑制剂如何发挥镇痛作用？有何特点？C O X-2 抑制剂如何发挥镇痛作用？有何特点？?超前镇痛的定义超前镇痛的定义 为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的一种镇痛治疗方法。并不特指在“
6、切皮前”所给予的镇痛，而应指在围术期通过减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏感化，以抑制神经可塑性变化,从而达到创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。普通意义上的镇痛与超前镇痛的效应不同表现在镇痛持续时间上有差异,一般认为镇痛持续时间须明显超过其药理作用时间,才能说明其超前镇痛的效果。?超前镇痛的定义 为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导生理刺激 结构型COX-1 TXA2 PGI2 PGE2 内环境稳定 炎症刺激 诱导型COX-2 PGI2 PGE2 炎症?小肠小肠?血小板血小板?胃胃?肾肾?巨噬细胞?白细胞?成纤维细胞?内皮细胞 COX-1与COX-2的生理与病理作用 血凝块 胃保护 肾功能
7、疼痛、发热、肿胀 生理刺激 结构型C O X-1 T X A 2 P G I 2 P G E 2 内EP PKC?PKA PGE2 NaV1.8 TTx-阻断阻断 钠离子通道钠离子通道 组织损伤组织损伤 COX-2表达上调表达上调 P PLA2/PLC BK受体受体 TRPV1 ATP 5-HT H+NGF TNF IL-1 TrKA PI3K p75NTR P 痛阈?-痛觉过敏区域超过损伤范围 去除疼痛刺激后疼痛持续存在 COX-2抑制剂阻断/削弱外周痛觉超敏 COX-2抑制剂 E P P K C?P K A P G E 2 N a V 1.8 T T x-阻抑制中间神经元?活动依赖性过程?
8、中间神经元功能?兴奋性?释放神经递质?背角神经元生理改变 活动性阈值?反应性?背角神经元 C纤维 AMPA NMDA Ca+SP 谷氨酸盐 GABA 甘氨酸 PKC P(+)(+)(+)PGE2()PGE2 Na+P PGE2()甘氨酸门控 氯离子通道 C-Fos,NO,诱导COX-2 COX-2抑制剂阻断/削弱中枢(脊髓)痛觉敏化 COX-2抑制剂 抑制中间神经元?活动依赖性过程?中间神经元功能?兴COX-2抑制剂在围手术期的镇痛效应抑制剂在围手术期的镇痛效应 C O X-2 抑制剂在围手术期的镇痛效应 选择性COX-2抑制剂?塞来昔布?COX-2选择性-375?Cmax-2.8h?T?-1
9、1.8h?无活性代谢产物?200mg持续镇痛时间(3-4h)?镇痛疗效与阿司匹林650mg相当,弱于布洛芬400mg (口腔外科)?200mg tid优于氢可酮10mg/对乙酰氨基酚1000mg(骨科手术)?帕瑞昔布钠?生物利用度100%?活性代谢产物伐地昔布?起效迅速：7-13分钟?T?帕瑞昔布=2-3h?T?伐地昔布=9-11h?持续有效时间12-24h 选择性C O X-2 抑制剂?塞来昔布?C O X-2 选择性-3帕瑞昔布钠，注射用伐地昔布前体帕瑞昔布钠，注射用伐地昔布前体 O N S O 2 N C H 3 C O C H 2 C H 3 Na+O N S O 2 N H 2 C
10、H 3 活性羟基化代谢产物 伐地昔布(活性成份)磺胺葡萄糖醇 水解 帕瑞昔布(前体药物)磺胺葡萄糖醛酸 肝脏酶 磺胺葡萄糖醛酸化 CYP 3A4 CYP 2C9 帕瑞昔布钠，注射用伐地昔布前体 O N S O 2 N C COX-2抑制药的超前镇痛效应抑制药的超前镇痛效应?早期研究：口服塞来昔布和罗非昔布作为术前用药的超前镇痛效应进行了评估 。膝关节镜半月板切除术病人：术前1h口服罗非昔布50mg 的术后镇痛持续时间（803536min），比术毕给予同样剂量（461344min）或安慰剂（318108min）者明显较长，术前组在整个术后期间的 运动疼痛评分比较低，减少了术后24h阿片类药的使用
11、 C O X-2 抑制药的超前镇痛效应?早期研究：口服塞来昔布和COX-2抑制剂的中枢镇痛作用抑制剂的中枢镇痛作用 C O X-2 抑制剂的中枢镇痛作用?33例接受下肢血管成形术的患者：帕瑞昔布40 mg或酮咯酸30 mg 或生理盐水,所有患者术后均可应用芬太尼进行补充镇痛,测定患者给药后脑脊液中PGE2的浓度变化,并评估其镇痛疗效。结果：与非选择性NSAID酮咯酸相比,帕瑞昔布可显著降低脑脊液PGE2 浓度,完善术后镇痛。?3 3 例接受下肢血管成形术的患者：帕瑞昔布4 0 mg 或酮手术开始后时间(min)脑脊液PGE2水平(pg/mL)Rueben S.et al,Anesthesiol
12、ogy 2006 注射给药注射给药 安慰剂 酮硌酸 帕瑞昔布 术后1小时 手术开始后时间(mi n)脑脊液P G E 2 水平(p g/mL)Cox-2抑制剂用于术后镇痛的效果抑制剂用于术后镇痛的效果 C o x-2 抑制剂用于术后镇痛的效果 口外科术后镇痛效应口外科术后镇痛效应 帕瑞昔布 20mg IM(n=51)帕瑞昔布 40 mg IV(n=51)帕瑞昔布 20mg IV(n=50)帕瑞昔布 40mg IM(n=50)2 时间(小时)疼痛强度差别平均值 0 2 4 6 8 10 12 14 16 22 24-0.5 0 1 安慰剂(n=51)酮咯酸60mg IM(n=51)口外科术后镇痛
13、效应 帕瑞昔布2 0 mg I M(n=5 1)帕瑞子宫切除术后镇痛效应子宫切除术后镇痛效应 吗啡4mg IV(n=42)疼痛强度差别平均值 0 2 4 6 8 10 12 14 16 22 24 0 1 2 3 安慰剂(n=42)帕瑞昔布 20 mgIV(n=39)帕瑞昔布 40 mgIV(n=38)酮咯酸30mg IV(n=41)时间(小时)子宫切除术后镇痛效应 吗啡4 mg I V(n=4 2)疼痛强度妇产科剖腹术后镇痛效应妇产科剖腹术后镇痛效应 1.Snabes MC et al.ACOG.2005.2.Data on file.Clinical Study 068,January 1
14、5,2004.Pfizer Inc.,New York,NY.安慰剂+阿片类药物 PRN(n=200/194,第2/3天)帕瑞昔布 20mg IV bid+阿片类药物PRN(n=211/204,第2/3天)总疼痛强度平均值 0 10 20 30 40 50 第2天 第3天 P0.001 P0.001 妇产科剖腹术后镇痛效应 1.S n a b e s MC e t a l.妇科剖腹术后镇痛效应妇科剖腹术后镇痛效应 Barton SF,et al.Anesthesiology.2002;97:310*P0.05 vs 吗啡4mg IV 帕瑞昔布 40mg IV(n=38)酮咯酸30mg IV(n
15、=41)吗啡4mg IV(n=42)安慰剂(n=42)给药后时间(hs)-0.4-0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 7 8 10 12 16 24 0*总疼痛强度差别平均值 妇科剖腹术后镇痛效应 B a r t o n S F,e t a l.A *P0.05 治疗组vs安慰剂 P0.05 特耐/丙帕他莫 vs单用丙帕他莫 IIP0.05 特耐vs丙帕他莫 手术后时间(hs)Camu et al,ESA 2006 全髋关节置换术镇痛效应(静息痛)疼痛强度平均值(VAS)(mm)0 4 8 12 16 20
16、24 28 32 36 40 44 48*II *II*II *II II II II*40 30 20 10 0 帕瑞昔布(n=72)帕瑞昔布+丙帕他莫(n=72)丙帕他莫(n=71)安慰剂(n=38)*P 0.0 5 治疗组v s 安慰剂 P 0.0 5 特耐 全髋关节置换术镇痛效应(运动痛)*P=0.02帕瑞昔布vs安慰剂#P0.001帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰剂 P=0.002帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫 Delvaux et al,2004#*丙帕他莫组(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫组(n=70)安慰剂组(n=38)0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
17、 疼痛强度VAS评分(mm)帕瑞昔布组(n=71)全髋关节置换术镇痛效应(运动痛)*P=0.0 2 帕瑞昔全髋关节置换术48h累计吗啡消耗量 Delvaux et al,2004*P0.001(帕瑞昔布vs安慰剂,帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰剂,帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫)*P0.02(丙帕他莫vs安慰剂)0 10 20 30 40 50 60 吗啡消耗量(mg)丙帕他莫组 (n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫组 (n=70)安慰剂组 (n=38)帕瑞昔布组 (n=71)44%*30%*59%*-全髋关节置换术4 8 h 累计吗啡消耗量 D e l v a u x e t a帕瑞昔布帕瑞昔布(40
18、mg IV bid)减少减少 阿片类药物用量阿片类药物用量 手术类型 24h内减少吗啡用量(%)*全髋关节置换术 35%全膝关节置换术 39%剖腹子宫切除术 31%*与未应用帕瑞昔布组对照与未应用帕瑞昔布组对照 帕瑞昔布(4 0 mg I V b i d)减少 阿片类药物用量 手术降低阿片类药物用量的临床益处降低阿片类药物用量的临床益处?胃肠道：减少术后恶心/呕吐发生率，尽早恢复胃肠道功能（减少肠梗阻）?神经系统:降低过度镇静发生率，提高睡眠质量（REM），降低疲劳感?呼吸系统:缩短低氧饱和度时间（血氧浓度更高），无呼吸抑制 降低阿片类药物用量的临床益处?胃肠道：减少术后恶心/呕吐选择性COX
19、-2抑制剂安全性?胃肠道安全性胃肠道安全性?对血小板的影响对血小板的影响?心血管安全性心血管安全性 选择性C O X-2 抑制剂安全性?胃肠道安全性帕瑞昔布上消化道安全性显著优于非选择性帕瑞昔布上消化道安全性显著优于非选择性NSAIDs 1Stoltz RR et al.Am J Gastroenterol.2002;97:65-7.2Harris SI et al.J Clin Gastroenterol.2004;38:575580.3Data on file.DYNASTAT Integrated Summary of Safety Information.August 26,2000.
20、Pfizer Inc.,New York,NY.三项7天研究荟萃分析数据1-3 P.05 vs placebo.IIP.05 vs Parecoxib 40 mg bid.?P.05 vs Parecoxib 20 mg bid.内镜下溃疡发生率(%)40 20 0 安慰剂 帕瑞昔布 帕瑞昔布 酮硌酸 酮硌酸 萘普生 20 mg IV 40 mg IV 15 mg qid 30 mg qid 500 mg PO bid 0/115 1/42 7/31 2%0%23%33%17%27/81 7/41 0/70 0%帕瑞昔布上消化道安全性显著优于非选择性N S A I D s 1 S t胶囊内窥镜
21、胶囊内窥镜?应用COX-2抑制剂较非选择性 NSAIDs检测到的小肠损伤或溃疡更少 Given?胶囊 侵蚀 粘膜中断 胶囊内窥镜?应用C O X-2 抑制剂较非选择性N S A I D s 检测PPI无法保护NSAIDs小肠危害 *P 0.001萘普生+奥美拉唑 vs 安慰剂 萘普生500mg bid 奥美拉唑 20mg(n=111)*P 0.001塞来昔布vs萘普生+奥美拉唑 P=0.042塞来昔布 vs 安慰剂 塞来昔布 200mg bid(n=115)安慰剂(n=113)0 1 2 3 小肠粘膜损伤患者平均数 0.32*0.11 2.97*Goldstein J.L.et al.Clin
22、 Gastroenterol Hepatol 2005 健康受试者,治疗时间2周 P P I 无法保护N S A I D s 小肠危害 *P 0.0帕瑞昔布不影响血小板聚集功能帕瑞昔布不影响血小板聚集功能 1Noveck RJ et al.Clin Drug Invest.2001;21:465-476.2Data on file.Clinical Study 027.February 25,2000.Pfizer Inc.,New York,NY.*P.001 for ketorolac vs placebo.Platelet Aggregation Percentage(Mean)Pare
23、coxib 40 mg bid IV(n=15)ketorolac 30 mg qid IV(n=15)placebo(n=15)0 20 40 60 80 100 Baseline Predose 2 Hr 4 Hr 6 Hr*Day 8 II II II II 帕瑞昔布不影响血小板聚集功能 1 N o v e c k R J e t 非心血管手术应用帕瑞昔布非心血管手术应用帕瑞昔布/伐地昔布伐地昔布(2-14天天)心血管不良事件发生率心血管不良事件发生率 不良事件(WHOART)帕瑞昔布20-80mg TDD(n=2966)安慰剂 (n=1915)所有心血管血栓栓塞事件 13(0.44)7
24、(0.37)心肌梗塞 4(0.13)2(0.10)脑血管事件 3(0.10)1(0.05)血栓形成 3(0.10)3(0.16)肺动脉栓塞 4(0.13)1(0.05)无心血管危险因素 N=3457(P/V)N=2144 所有心血管血栓栓塞事件 7(0.20)2(0.09)有1个心血管危险因素 N=1173(P/V)N=708 所有心血管血栓栓塞事件 6(0.51)7(0.99)有2个或2个以上心血管危险因素 N=655(P/V)N=374 所有心血管血栓栓塞事件 4(0.61)3(0.80)统计学检验力:双倍于基线水平1%的检验力为95%;双倍于基线水平0.5%的检验力为69%Schug e
25、t al.A&A 2008,submitted 非心血管手术应用帕瑞昔布/伐地昔布(2-1 4 天)心血管不正常血管和粥样硬化斑块组织正常血管和粥样硬化斑块组织 COX-1和COX-2 表达?正常血管内皮细胞不表达COX-2?动脉粥样硬化脂质细胞表达COX-2?COX-2可产生PGI2，但主要是PGE2(使斑块失去稳定性)Sch?nbeck U et al.Am J Pathol.1999;155:1281-1291 正常血管和粥样硬化斑块组织 C O X-1 和C O X-2 表达?选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周和中枢COX-2表达,减少外周和中枢前列腺素的合成,抑制痛觉超敏,提高痛阈
26、,具有双重镇痛优势。?减少阿片类药物用量。?胃肠道安全性好?对血小板功能无影响?心血管安全性好?选择性C O X-2 抑制剂可有效抑制外周和中枢C O X-2 表术后镇痛方案术后镇痛方案 Brussels 大学附属医院麻醉科大学附属医院麻醉科 V.U.B.?观念:多模式镇痛以获得最佳镇痛疗效和最小不良反应风险?帕瑞昔布：术后基础镇痛方案?帕瑞昔布(特耐),对乙酰氨基酚?按时使用(q 12 h,irrespective of VAS)?手术日:40-80mg；术后第1天:40-80mg；术后第2天:20-40mg；术后第3天:20-40mg?局麻?硬膜外插管,持续臂丛/外周神经阻滞?需要时加用阿片类药物?护士监控下持续输注：PCA,epidural?护士监控下按需输注：IM,SC 术后镇痛方案 B r u s s e l s 大学附属医院麻醉科 V.U谢谢大家！谢谢大家！谢谢大家！
