1、小组成员：小组成员：组长：韩丽 曹建琴 高洋 何聪慧 王磊 王叶俊 庄健 白成锋 蔡正贵（以上是药化专业的）冯森 李海妹 钱雪 王歆怡 吴霜 张勇 方升阳 左静 王璐（以上是制药工程学专业的）汇报人：檀芬 （思想政治教育）DPPIV2型糖尿病抑制剂1二肽氨肽酶二肽氨肽酶（DPP DPP）及其抑制剂：）及其抑制剂：用于用于2 2型糖尿病型糖尿病(T2D)(T2D)的治疗的治疗Dipeptidyl Peptidase IV and Its Inhibitors:Therapeutics for Type 2 Diabetes and What Else?2022-10-6文献研读之DPPIV2型糖
2、尿病抑制剂2博士学位、普里瓦讲师医院大学（University Hospital CHUV）和瑞士洛桑大学（University of Lausanne UNIL）终身高级讲师作者简介：作者简介：Lucienne Juillerat-Jeanneret关于文献DPPIV2型糖尿病抑制剂3 药物化学杂志药物化学杂志发表原始研究论文，专注于有关分子结构的生物活性，传播新药设计和研制的信息。发表的主要内容包括（药品）分子结构与生物活性的相互关系，药物作用方式的生理化学研究，药物构造与新陈代谢的关系等。目前，药物化学在杂志被PubMed、SCI收录，影响因子为5.614，在药物化学同类期刊中影响因子排
3、名第3位。杂志简介：杂志简介：Journal of Medicinal Chemistry关于文献DPPIV2型糖尿病抑制剂4主要内容 AbstractIntroduction Main Point ConclusionDPPIV2型糖尿病抑制剂5 AbstractDPPIV2型糖尿病抑制剂6Introduction多肽在肽酶（可以是分泌的，细胞表面的或者细胞内酶）的作用下进行蛋白水解、翻译后的修饰，这是具有生物活性多肽的主要调节活动。通过此方式肽酶可激活、钝化或者调节生物肽的活性。肽酶的活性对于研究用于治疗人类某些疾病的药物（如抗癌药、退化性疾病药物、免疫系统/抗炎药、代谢性药物以及选择性肽
4、酶抑制剂）至关重要。其中包括在对代谢型疾病型糖尿病(以下简称T2D)的病理学研究过程中，对肽酶抑制剂(DPP IV,DPP-4,CD26)的研究的进展。从肽酶活性出发DPPIV2型糖尿病抑制剂7Introduction u T2D是由于对胰岛素的抵抗作用造成的。当机体摄入食物导致血液中葡萄糖含量升高时，人体内会分泌肠促胰岛素激素(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）。这些激素和相对应的手提结合，合成并分泌胰岛素，抑制胰高血糖素的释放，减少肝脏葡萄糖的合成，从而降低血糖浓度。u 在T2D中，这些肠促胰岛素激素一经分泌释放后，便迅速被血液中和广泛表达于内皮和上皮细胞表面的DPP IV
5、酶分解。DPP IV对肠促胰岛素激素的水解作用抑制了这些激素正常作用的发挥。型糖尿病(以简称T2D)DPPIV2型糖尿病抑制剂8Introduction T2D药物&本文重点糖尿病治疗药物：磺脲类药物（甲糖宁，优降糖等）格列奈类（瑞格列奈，那格列奈）双胍类药物（二甲双胍）格列酮类（罗格列酮，吡格列酮）-葡萄糖苷酶抑制剂（米格列醇，阿卡波糖）严重的副作用：体重增加，水肿，胃肠道不适，更严重的是可能造成低血糖发作。而DPP IV抑制剂，列汀类药物和二甲双胍则不存在这些副作用。该文重点谈论:（1）DPP IV抑制剂（最初是为T2D研制目前正处于临床试用阶段）的研究进展（2）对目前正处于试验和临床试用
6、阶段的一些抑制剂的评估（3）回顾除了肠促胰岛素分泌系统的其他可能被DPP IV修饰生物机制DPPIV2型糖尿病抑制剂9 Main PointDPPIV2型糖尿病抑制剂10 1、Main Point二肽基氨肽酶IV(DPP IV/DPP-4/CD26,EC3.4.14.5)是一种II型跨膜糖蛋白，该糖蛋白由766个氨基酸残基组成，能够从肽链的N端切下一分子二肽。DPP IV基因由26个外显子构成。启动子中没有TATA或CAAT序列，但含有NfB，AP2和Sp1的结合位点。启动子序列富含GC，这表明启动子甲基化可调节该基因的表达。DPPIV2型糖尿病抑制剂11 1、Main PointDPP IV
7、 属于脯氨酰基特异性蛋白酶家族，脯氨酸特异性蛋白酶家族包括若干个密切相关的成员：DPP-1/QPP，DPP-8，DPP-9，FAP-和POP/PREP。大多数脯氨酰基特异性肽酶属于丝氨酸蛋白酶类，包括胞外、跨膜、胞内蛋白。这些蛋白酶存在于各种细胞，并且有交叉酶活性，这一发现对选择性抑制剂的发展及其生物靶标的确定是一个挑战。DPPIV2型糖尿病抑制剂12 1、Main PointDPP IV有几种不同的作用：（1）作为一种调节蛋白酶参与含脯氨酸/丙氨酸的寡肽与营养素的消化，并吸收它们消化后碎片；（2）独立于他的酶活性外作为一种结合蛋白，尤其是在通过DPP IV半胱氨酸丰富的领域的胶原I和III；
8、（3）作为一种连接CD45和ADA的受体；（4）作为一种淋巴细胞的共刺激分子，在免疫方面DPP IV被称为CD26。DPP IV在上皮细胞和恶性细胞中广泛表达，在肾和结肠高度表达，而且可以从细胞膜释放入血。DPPIV2型糖尿病抑制剂13 2、Main Point（1）结合模型（2）抑制剂分类（3）抑制剂特点（4）列汀类抑制剂DPPIV2型糖尿病抑制剂14 2、（1）结合模型:非肽类抑制剂与 DPP 结合模型不同类型的骨架类似物与酶结合的模型DPPIV2型糖尿病抑制剂15 2、（1）结合模型:非肽类抑制剂与 DPP 结合模型 （1）与酶结合的对象必须在核心骨架上有一个伯胺、芳环和可变的取代基。（
9、2）酶主要含疏水性的S1口袋和S2口袋，其中S2口袋含与阳离子作用的氨基酸残基和与抑制剂选择性结合的位点。DPPIV2型糖尿病抑制剂16 2、（1）结合模型:不同类型的骨架类似物与酶结合的模型1、黄嘌呤类似物：一个氨基哌啶或哌嗪基团是抑制作用必须的。N-7位取代基占据S1口袋使其有选择性。2、喹唑啉酮和嘧啶酮类似物：R-氨基哌啶基团形成盐桥，2-氰苄基占据S1口袋。喹唑啉酮上的一个苯基环提高其选择性，嘧啶酮类似物具有更好的药动学性质。DPPIV2型糖尿病抑制剂17 2、（1）结合模型:不同类型的骨架类似物与酶结合的模型3、-苯基丁氨酸骨架：用三氟苯基占据S1口袋。氨基的手性对于抑制作用具有重要
10、意义，酰胺取代基的物化性质岁其占据S2口袋非常重要。4、苯乙胺类似物：环上的三氟苄基是占据S1口袋的最佳取代基，中心环4位取代可以占据S2口袋。5、芳基甲胺类似：有刚性芳香环中心，取代苯环占据S1是必须的，S2的口袋的结合没那么严格。DPPIV2型糖尿病抑制剂18 2、（2）抑制剂分类肽类抑制剂二肽素A（Ile-Pro-Ile）和抑二肽素B（Val-Pro-Leu）非肽类抑制剂是一类含有五元杂环的类似脯氨酸结构的DPP 抑制剂（吡咯烷类似物）DPPIV2型糖尿病抑制剂19 2、（2）抑制剂分类可逆抑制剂：硼酸或腈类化合物的存在使其成为有效地缓慢地可逆的共价抑制剂。如如化合物3和化合物5不可逆抑
11、制剂：靶向作用在丝氨酸活性位点的化合物，或者含有膦酸二苯酯或O-乙酰基异羟肟酸的化合物都被开发作为DPP 的不可逆抑制剂 5DPPIV2型糖尿病抑制剂20 2、（3）DPP抑制剂的特点1.安全，耐受性好，几乎没有副作用，而且对DPP 的抑制活性依剂量而定，同时降低葡萄糖和糖化血红蛋白的循环水平 2.DPP 抑制剂的副作用包括鼻咽炎、头疼、恶心、超敏反应、皮肤反应和胰腺炎，除胰腺炎外，其他都是小问题。与型糖尿病早期的治疗方法相比，重要地是，它们显示出较好的优势，没有体重减轻、水肿和低血糖。DPPIV2型糖尿病抑制剂21 2、（4）“列汀”类DPP抑制剂 化合物4（西他列汀/MK-0431）化合物
12、5（维达列汀/LAF237）化合物6（沙格列汀/BMS-477118）化合物7（阿格列汀/SYR-322）化合物8（利拉利汀/BI-1356）化合物9（吉格列汀/LC150444）456456A、化合物举例DPPIV2型糖尿病抑制剂22 2、（4）“列汀”类DPP抑制剂B、列汀类药物临床有效性及安全性DPPIV2型糖尿病抑制剂23 2、（4）“列汀”类DPP抑制剂C、临床相关的相同与不同点临床相关的相同与不同点所有列汀类药物都可口服；对DPP 抑制的活性都是低微摩尔级抑制（IC50：化合物419 nM，化合物562 nM，化合物650 nM，化合物724 nM，化合物,81 nM）；作用时间长
13、（24h用药后有超过70%的血浆抑制率）；不干扰进食；对和DPP-9又不同程度的选择性，化合物5和6选择性最低。DPPIV2型糖尿病抑制剂24 2、（4）“列汀”类DPP抑制剂总体而言，拟肽类DPP 抑制剂对于DPP-8和DPP-9选择性更低。非共价抑制剂可立即导致强效的抑制但其半衰期很短；共价抑制剂可以形成可逆、降解速度缓慢的复合物从而产生持续稳固的抑制作用。但同时应考虑药物的代谢作用。DPPIV2型糖尿病抑制剂25 3、Main Point 以黄嘌呤作为基本骨架，在此基础上合成的去氮黄嘌呤可作为一种新型的DPP IV抑制剂。一些DPP IV 抑制剂，虽然声称有良好的生物利用度，也具有较快的
14、清除率，但还是需要重复给药试验以验证其各项指标。开发长效抑制剂。其中有涉及对氰基吡咯烷的改造，该类化合物与DPP IV的结合速度以及解离速度均很慢。计算机方法。食物中筛选出具有DPP IV抑制活性的分子的构想。DPPIV2型糖尿病抑制剂26 4、Main PointDPP-4的其他潜在底物包括：PACAP,NPY,or PYY or-MSH因此，DPP IV抑制剂可用于代谢紊乱方面疾病的治疗，如肥胖症。NPY还参与饮食的控制，例如镇痛药内吗啡肽-1，DPP 抑制剂可降低食欲。DPP IV通过降解NPY影响脂肪形成，这可以为DPP IV抑制剂所抑制。DPP IV抑制剂还被证明在免疫炎症反应、缺血
15、再灌注损伤、心衰、癌症、组织重构和神经变性疾病都有疗效。DPPIV2型糖尿病抑制剂27 5、Main Point探索临床新用途在肽激素的水平上评价DPP IV抑制剂的疗效评价小分子抑制剂的治疗效果评价联合用药的治疗效果开发新型双重药物支架DPPIV2型糖尿病抑制剂28 ConclusionDPP IV相关蛋白酶的酶促作用可以对生物多肽的信号转导产生影响。而DPP IV抑制剂则能减弱或加强引起疾病生物多肽的相关作用。因作用底物多样化并存在于不同细胞(或亚细胞)中，所以对DPP IV抑制剂的效果、发展及评估必须从选择性、细胞定位及生物屏障通透性等多角度进行考虑。研究表明：DPP IV抑制剂可治疗2型糖尿病，且选择性更高的抑制剂在安全性、耐受性、有效性方法更具优势。但目前，在临床应用中主要是与其它抗糖尿病药物联合使用。当然DPP IV抑制剂也有副作用，如DPP IV的表达与肿瘤的发生和恶化呈负相关，因此长期抑制这种酶是有害的。DPPIV2型糖尿病抑制剂29 please give some questionsAny more information DPPIV2型糖尿病抑制剂30
