1、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病在型糖尿病在IDFIDF所属国家中所属国家中20002000年患病率的分布年患病率的分布Diabetes,Atlas 2000I.D.F.:国国际糖尿病联盟际糖尿病联盟本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0 00.50.51 11.51.52 22.52.53 319941994年年19971997年年20002000年年20102010年年20252025年年患者人数（亿）患者人数（亿）糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（全球全
2、球）WHO 2001糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Diabetes Metab Res Rev 2003;19:37本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。不同种族及地区与不同种族及地区与2 2型糖尿病患病率的关系型糖尿病患病率的关系 Amos AF,1997本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（中
3、国中国）0.00%0.00%0.50%0.50%1.00%1.00%1.50%1.50%2.00%2.00%2.50%2.50%3.00%3.00%3.50%3.50%19801980年年19941994年年19961996年年患病率（患病率（%)%)现有糖尿病患者现有糖尿病患者3 3千万，千万，IGTIGT约约3 34 4千万千万这其中，超过这其中，超过9595以上的患者为以上的患者为2 2型糖尿病型糖尿病本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。中国糖尿病三次全国性调查中国糖尿病三次全国性调查 时间时间 DMDM患病率患病率 IGTIG
4、T患病率患病率 1980 0.67 1980 0.67(1.00)-(1.00)-1994 2.51 1994 2.51(3.75)3.20(3.75)3.20 1996 3.21 1996 3.21(4.79)4.72(4.79)4.72 15 15 年上升约年上升约4 45 5倍倍 现在有糖尿病患者人数约现在有糖尿病患者人数约 3 3千万左右千万左右本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。19971997年：年：3965 3965 名中国糖尿病患者于名中国糖尿病患者于26 26 个糖尿病中心参个糖尿病中心参加本研究加本研究200120
5、01年：年：24192419名中国糖尿病患者于名中国糖尿病患者于4949个糖尿病中心参加个糖尿病中心参加本研究本研究Diabetes Care Data Collection Project中国糖尿病控制状态中国糖尿病控制状态(DCDCP:1997DCDCP:1997及及20012001）本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。中国糖尿病患者人口统计学中国糖尿病患者人口统计学DCDCP,China 1997and 2001_ 1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型型糖尿病糖尿病_糖尿病类型糖尿病类型（1997)1997)4.64.6 95.1
6、95.1糖尿病类型（糖尿病类型（20012001）3 3 97 97_本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病的病因型糖尿病的病因遗传与环境的共同作用遗传与环境的共同作用本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0304560遗传因素遗传因素 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷 肥胖肥胖 宫内发育迟缓宫内发育迟缓正常正常IGT未诊断的糖尿病未诊断的糖尿病2型糖尿病型糖尿病3050 的患者在的患者在诊断时已出现晚期糖诊断时已出现晚期糖尿病并发症尿病并发症环境因素环境
7、因素 后天获得性的肥胖后天获得性的肥胖 久坐的生活方式久坐的生活方式 吸烟吸烟 外源性的毒素外源性的毒素2 2型糖尿病发病模式图型糖尿病发病模式图年龄年龄诊断诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。遗传因素遗传因素l6060的患者有家族史的患者有家族史l患者的患者的1 1级亲属发生糖尿病的危险是普通人级亲属发生糖尿病的危险是普通人l群的群的3 3-4 4倍倍l单卵双生子发病一致性高达单卵双生子发病一致性高达9090本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。遗传学研究方法遗传学研究方
8、法l基因连锁性研究的方法基因连锁性研究的方法大样本家族大样本家族受累的兄弟姐妹受累的兄弟姐妹定量的特性定量的特性l候选基因的方法候选基因的方法l各种各种RNA/RNA/蛋白质的表达蛋白质的表达l动物模型动物模型本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。人类基因组人类基因组人类基因组的总长度人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有在单倍体基因组中有3 3x10 x109 9碱基碱基对对(自然状态下自然状态下)-3.000-3.000cM(cM(基因基因)*-1-1cMcM 1Mb1Mb*在基因图谱上，显示在基因图谱上，显示1%1%重组的两个位置
9、被定义为相距重组的两个位置被定义为相距1 1centimorgan(cM)centimorgan(cM)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病易感性基因位点型糖尿病易感性基因位点l 2 2型糖尿病型糖尿病1 1 染色体染色体2 2q q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法(从从170170个亲系中有个亲系中有330330个受累兄弟姐妹对个受累兄弟姐妹对)Nature Genetics 1996;13:161-166Nature Genetics 1996;13:161-166l 2 2型
10、糖尿病型糖尿病2 2 染色体染色体1212q q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics 1996;14:90-6Nature Genetics 1996;14:90-6本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病易感基因位点型糖尿病易感基因位点染色体染色体人群人群方法方法1 1q q 美国犹他州白人美国犹他州白人 ASPASP2q(
11、+15)2q(+15)墨西哥美洲人墨西哥美洲人ASPASP10q10q墨西哥美洲人墨西哥美洲人QTL(QTL(发病时年龄发病时年龄)1111q q匹玛印地安人匹玛印地安人ASPASP12q12q芬兰白人芬兰白人QTL(QTL(胰岛素水平较低胰岛素水平较低)2020q q芬兰白人芬兰白人ASPASP本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病的基因糖尿病的基因未知的未知的2 2型糖尿病基因型糖尿病基因(70%)70%)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因(15%)15%)未知的未知的 LADALADA基因基因(10%)10%)MOD
12、Y(MODY(4%)4%)胰岛素受体基因胰岛素受体基因(1%)(1%)MIDD(1%)MIDD(1%)WolframWolfram(1%)(1%)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。候选基因的突变或表达异常候选基因的突变或表达异常 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 葡萄糖转运蛋白，葡萄糖转运蛋白，GLUT2GLUT2及及GLUT4GLUT4的数量减少或活的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗抗 胰岛素受体：编码胰岛素受体胰岛素受体：编码胰岛素受体亚基和亚基和亚基的亚基的基因都位于染
13、色体的基因都位于染色体的1919p p，现已鉴定了近现已鉴定了近4040种突变，种突变，造造 成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病的致病基因分类型糖尿病的致病基因分类抵抗胰岛素抵抗胰岛素胰岛素缺陷胰岛素缺陷肥胖肥胖宫内生长迟缓宫内生长迟缓胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷肥胖肥胖 宫内生长迟缓宫内生长迟缓2 2型型糖尿病糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病的单基因亚组的单基因亚组2 2型糖尿病型糖尿病的寡的寡/多基因亚组多基因亚组本文档所提供的信息仅供参
14、考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病基因研究所面临的问题型糖尿病基因研究所面临的问题 由于以下因素导致的疾病异质性由于以下因素导致的疾病异质性 1)1)基因基因(等位基因及非等位基因等位基因及非等位基因)2)2)基因与环境因素的交互作用基因与环境因素的交互作用 复杂的病理生理复杂的病理生理 较晚的发病较晚的发病 引起患者较早的死亡引起患者较早的死亡 诊断较为困难诊断较为困难本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。发现糖尿病易感性基因的展望发现糖尿病易感性基因的展望l根据已知的遗传病因，对疾
15、病的亚型进行诊断分类根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类l临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防l研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全或安全性的性的l开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用l基因治疗基因治疗本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。环境因素环境因素l肥胖肥胖l热量摄入过多热量摄入过多l体力活动不足体力活动不足l吸烟吸烟l衰老衰老l本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿
16、模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（1 1）胰岛素胰岛素(效应效应)抵抗抵抗 机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性力减低，包括胰岛素的敏感性、反应性、反应性 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。组织器官水平的组织器官水平的IRIR骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝脏肝脏血管内皮血管内皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖异生糖异生糖分解糖分
17、解NONO，C CT T本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。受体前抵抗受体前抵抗 I Ins-Abns-Ab InsIns分子结构异常分子结构异常 InsIns降解加速降解加速 InsIns拮抗激素拮抗激素 亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗细胞内信号细胞内信号复合复合体组装体组装细胞内组件的效能细胞内组件的效能生物作用生物作用shcshcGRB-2GRB-2SOSSOSRasRas顺式、反式作用因
18、子顺式、反式作用因子基因表达基因表达EPCKPEPCKP糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏GLUT4GLUT4易位易位糖原摄取糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成糖原合成IRSIRSPI-3KPI-3K本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。代谢综合征代谢综合征 又名又名X X综合征，胰岛素抵抗综合征综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍胰岛素抵抗是其基础障碍包括一组导致动脉粥样硬化的症候群包括一组导致动脉粥样硬化的症候群基因背景的异质性基因背景的异质性表型表达不一致表型表达不一致19991999年年W
19、HOWHO的工作定义建议的工作定义建议 IGT IGT 或或 DM DM 和和 IRIR并伴有并伴有2 2种以上下列成分：高血压、高甘油三酯血症种以上下列成分：高血压、高甘油三酯血症或（和）或（和）HDL-CHDL-C降低、微量白蛋白尿降低、微量白蛋白尿本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。代谢综合征代谢综合征 高胰岛素血症高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿糖耐量异常和型糖尿病病 高血压高血压 甘油三酯升高甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低高密度脂蛋白降低 向心性肥胖向心性肥胖 小而密小而密LDLLDL 餐后脂血症餐后脂血症 内皮功能障碍内皮
20、功能障碍 纤溶系统异常纤溶系统异常 (PAI-1,(PAI-1,纤维蛋白纤维蛋白原等原等)多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征“经典的经典的”描述描述 “扩充后扩充后”的描述的描述本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胰岛素抵抗胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响遗传性的与获得性的影响遗传性遗传性获得性获得性6少见突变少见突变6胰岛素受体胰岛素受体 6葡萄糖转运子葡萄糖转运子6信号蛋白信号蛋白6常见形式常见形式6大量未经确认的大量未经确认的6较少运动较少运动6饮食过量饮食过量6老龄化老龄化6用药用药6高血糖高血糖6FFAFFA升高升高胰岛素抵抗胰
21、岛素抵抗本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估实践中判定胰岛素抵抗较困难实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IRIR）胰岛素产生的量（胰岛素产生的量（细胞功能）细胞功能）测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当
22、之处，请联系网站或本人删除。胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估 高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（微小模型（Minimal ModelMinimal Model）计算公式计算公式 空腹胰岛素水平空腹胰岛素水平 空腹血糖空腹血糖/空腹胰岛素比值空腹胰岛素比值 OGTT OGTT血糖曲线下面积血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比胰岛素曲线下面积比值值 稳态模型（稳态模型（Homa ModelHoma Model）的胰岛素抵抗指数的胰岛素抵抗指数 空腹血糖、胰岛素乘积的倒数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数 胰岛素耐量试验胰岛素耐量试验本文档所提供的信息仅供参考之用，
23、不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1 1）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失 代偿状态代偿状态 2 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（2 2）细胞缺陷细胞缺陷本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不
24、当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌（纵坐标）胰岛素分泌（纵坐标）第1相 基值 第2相 05分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值05 分钟时间本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。急性胰岛素应答（急性胰岛素应答（AIRAIR）本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胰岛素第一时相快速释放的临床意义胰岛素第一时相快速释放的临床意义（
25、细胞膜上的胰岛素等待释放）（细胞膜上的胰岛素等待释放）维持正常血糖平衡所必需维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高和胰岛素升高本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。T2DMT2DM的的餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度胰岛素平均浓度(nmol/l)0.20030030
26、6090120150180210240时间时间(分钟分钟)Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772 2型糖尿病人型糖尿病人本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。早期胰岛素释放不足早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60060120 180240 300糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素0120240360600601
27、20 180 240 300血浆胰岛素血浆胰岛素60060120 180 240 300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成4122 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2）细胞数量减少细胞数量减少 尸检发现肥胖和非肥胖尸检发现肥胖和非肥胖T2DMT2DM患者的患者的 细胞凋亡分别增加了细胞凋亡分别增加了3 3倍和倍和1010倍，而胰岛新生和倍，而胰岛新生和 细胞复制没有增加细胞复
28、制没有增加 肥胖的肥胖的IFGIFG和和T2DMT2DM患者患者 细胞数量较血糖正常的肥胖人群分细胞数量较血糖正常的肥胖人群分别减少了别减少了4040和和6363 非肥胖的非肥胖的T2DMT2DM患者患者 细胞数量较非肥胖的正常人减少细胞数量较非肥胖的正常人减少41412 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（2 2）细胞缺陷细胞缺陷DIABETES,2003（52）：102本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。-细胞功能障碍细胞功能障碍的多种原因的多种原因高血糖高血糖(葡萄糖毒性葡萄糖毒性)蛋白质糖基化蛋白质糖基化-细胞细胞胰岛素抵抗
29、胰岛素抵抗脂毒性脂毒性GLK 和其他和其他 MODY突变突变细胞凋亡细胞凋亡 药物药物?LADA胰岛淀粉样变胰岛淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets.2002;3:203-221.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加肝脏葡萄糖输出增加高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞功能异常细胞功能异常游离脂肪酸升高游离脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰岛素抵抗与
30、胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联细胞功能异常相关联本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理（1 1）脂毒性学说）脂毒性学说本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。脂毒性发生机制脂毒性发生机制l脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 l脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A A的前体柠檬酸堆
31、积的前体柠檬酸堆积,抑制肉毒碱酯酰转移酶抑制肉毒碱酯酰转移酶1 1活性活性,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A A堆积，堆积，并通过并通过ATPATP敏感的钾通道、蛋白激酶敏感的钾通道、蛋白激酶C C、解偶联、解偶联蛋白蛋白2 2等引起慢性毒性反应等引起慢性毒性反应本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。遗传高脂饮食体力活动功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA脂肪肝肝糖异生、糖输出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉积细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗异位脂肪沉积异位脂肪沉积本文档所提供的信息仅供参考之用，
32、不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFAFFA释放导致肝脏和肌肉释放导致肝脏和肌肉IRIR高血糖高血糖葡萄糖输出增加葡萄糖输出增加体积较大的胰岛素抵抗性胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用血浆血浆FFA升高升高 葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。游离脂肪酸对游离脂肪酸对 细胞的影响细胞的影响l影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平lFFAFFA影响胰岛素原基因表达影响胰
33、岛素原基因表达l 细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌l胰腺内胰腺内TGTGl 细胞凋亡细胞凋亡本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。在有型糖尿病在有型糖尿病家族史但未患糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受即出现胰岛素分泌受损损0 040408080120120160160血浆胰岛素血浆胰岛素 (uU/ml)(uU/ml)-20-200 020204040608080100100120120时间时间 (min.)(min.)Da
34、ta#2输入输入TGTG(FFAFFA升高升高)输入盐水输入盐水(对照对照)+125 mg+125 mg 高血糖钳夹高血糖钳夹1 1 阶段阶段 22阶段阶段 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FFAFFA促进促进-细胞凋亡细胞凋亡 Trends Endocrinol Metab.1998;7:276-282FFATG酯化作用酯化作用氧化作用氧化作用NO-细胞凋亡细胞凋亡FFAiNOS本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理（2 2）高糖
35、毒性学说）高糖毒性学说l长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性糖毒性l高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS)ROS)lROSROS抑制了细胞内抑制了细胞内GAPDHGAPDH，促使糖代谢转向过度利，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、用葡萄糖，激活多元醇途径、AGEAGE、PKCPKC途径和己途径和己糖胺途径等糖胺途径等4 4大代谢途径，造成细胞功能异常大代谢途径，造成细胞功能异常本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。D
36、M9595-109110-125FPG(mg/dL)血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗Dagogo-Jack S et al.Diabetes.2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.14ISI(mol/kg/min)/pM本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制l骨骼肌骨骼肌AktAkt/PKB/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受l 损损l脂肪细胞脂肪细胞PKCPKC激活
37、，胰岛素受体和激活，胰岛素受体和IRSIRS磷酸化发生障碍磷酸化发生障碍Ann N Y Acad Sci.2002 Jun;967:43-51 Ann N Y Acad Sci.2002 Jun;967:43-51 l骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症胰岛素抵抗和高瘦素血症Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Aug 6;99(16):10695-9Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Aug 6;99(16):10695-9本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿
38、模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血糖代谢障碍不同阶段的血糖代谢障碍不同阶段的-细胞功能细胞功能Dagogo-Jack S et al.Diabetes.2003;52(suppl 1):A285.FPG(mg/dL)DM9595-109110-125050100150200250300HOMA-B本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258Adapted from UKPDS 16:D
39、iabetes 1995:44:1249-1258 细胞功能细胞功能(%)(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDS本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。高血糖对高血糖对 细胞的损害细胞的损害l降低降低细胞内两种重要的转录因子细胞内两种重要的转录因子胰十二指肠胰十二指肠同源盒同源盒1 1和胰岛素启动子和胰岛素启动子3b13b1活性，抑制胰岛素合活性，抑制胰岛素合成成 l引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低引起慢性氧化
40、应激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003DIABETES,2003（52 52）：）：581581本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。从从2 2型糖尿病研究中所得到的结论型糖尿病研究中所得到的结论l2 2型糖尿病的发生过程中型糖尿病的发生过程中,遗传因素发挥了非常重遗传因素发挥了非常重要地作用要地作用l2 2型糖尿病是一个多因素的疾病型糖尿病是一个多因素的疾病,所伴随的所伴随的遗传成遗传成分分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的伴随的非遗传成分非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗
41、之的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素间的失平衡，以及吸烟、应激等因素本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。碳水化合物碳水化合物葡萄糖葡萄糖(G)胰岛素胰岛素(I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGG 胰岛素分泌胰岛素分泌过量脂肪酸释放过量脂肪酸释放胰岛素摄入降低胰岛素摄入降低IG过度糖生成过度糖生成胰岛素作用抵抗胰岛素作用抵抗2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病发生发展过程中型糖尿病发生发展过程中各种病理生理异常的演变各种病理生理异常的演变胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖 IGT IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Over Over diabetesdiabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症糖尿病发生糖尿病发生NGT
