1、第一节第一节 高血压的基因研究高血压的基因研究 高血压：高血压：1级：级：收缩压收缩压140-159 mmHg 或舒张压或舒张压90-99 mmHg 2级：级：收缩压收缩压160-179 mmHg 或舒张压或舒张压100-109 mmHg 3级：级：收缩压收缩压180 mmHg 或舒张压或舒张压110 mmHg高血压高血压原发原发:90%继发继发:10%:10%肾脏疾病、内分泌疾病肾脏疾病、内分泌疾病如如嗜铬细胞瘤等嗜铬细胞瘤等中枢中枢神经节神经节末梢递末梢递质释放质释放突触后突触后膜受体膜受体血管平滑肌血管平滑肌二、体液调节：肾素二、体液调节：肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统
2、肾脏邻球肾脏邻球 肾素肾素 转化酶转化酶 小动脉收缩小动脉收缩 旁旁 器器 血管紧血管紧 血管紧血管紧 血管紧血管紧 张素原张素原 张素张素 张素张素 醛固酮分泌醛固酮分泌水钠潴留水钠潴留可乐定可乐定-甲基多巴甲基多巴 莫索尼定莫索尼定美加明美加明利血平利血平胍乙啶胍乙啶 普萘洛尔普萘洛尔 1哌唑嗪哌唑嗪 1 拉贝洛尔拉贝洛尔肼屈嗪肼屈嗪 硝普钠硝普钠硝苯地平硝苯地平米诺地尔米诺地尔-R-R阻断药阻断药ACEI(卡托普利卡托普利)氯沙坦氯沙坦利尿药利尿药(噻嗪类噻嗪类)一、神经调节：交感神经系统一、神经调节：交感神经系统AT1和和AT2受体的功能受体的功能作用于血管作用于血管受体，使小动脉收缩
3、，增大外周阻力受体，使小动脉收缩，增大外周阻力通过兴奋心脏的通过兴奋心脏的受体使心脏收缩加强、加快，从受体使心脏收缩加强、加快，从而提高心输出量；而提高心输出量；直接或间接激活直接或间接激活RAS系统进而收缩血管和通过血管系统进而收缩血管和通过血管紧张素紧张素（angiotensin,Ang）促进醛固酮分泌，）促进醛固酮分泌，增加血容量增加血容量。G蛋白信号调节因子可与多种心血管激素（蛋白信号调节因子可与多种心血管激素（如血管如血管紧张素和去甲肾上腺素）紧张素和去甲肾上腺素）偶连。偶连。G蛋白亚基编码基蛋白亚基编码基因多态性对心血管系统有明显影响。其中因多态性对心血管系统有明显影响。其中G蛋白
4、蛋白3亚基基因多态性被认为是研究心血管药物基因组学亚基基因多态性被认为是研究心血管药物基因组学最佳候选基因。最佳候选基因。二、基因治疗的基本程序二、基因治疗的基本程序治疗性基因的选择治疗性基因的选择基因载体的选择基因载体的选择靶细胞的选择靶细胞的选择基因转移基因转移外源基因表达的筛选外源基因表达的筛选 利用在体中的标记基因利用在体中的标记基因回输体内回输体内病毒载体病毒载体非病毒载体非病毒载体体细胞体细胞生殖细胞生殖细胞间接体内疗法间接体内疗法直接体内疗法直接体内疗法回体转移法在体直接转移法在体直接转移法1.1.血管紧张素原反义基因疗法血管紧张素原反义基因疗法圈套策略示意图圈套策略示意图在正常
5、状态下，转录因子（在正常状态下，转录因子（TF）与顺式元件（）与顺式元件（Cis-E）结合，）结合，导致靶基因的持续表达。导致靶基因的持续表达。与顺式元件序列一致的圈套寡核苷酸（与顺式元件序列一致的圈套寡核苷酸（decoys ODNs）能结合）能结合 TF，阻止，阻止TF与与Cis-E的相互作用，抑制靶基因的转录表达。的相互作用，抑制靶基因的转录表达。反义反义ODN和圈套和圈套ODN的作用原理的作用原理(AGE)2：The transcriptional cis-elements,angiotensinogen geneactivating elementsEric D,Hideaki Y,C
6、hao JL,et al.Adenovirusmediated kall ikrein gene delivery hypertension and protects against renal injury in deoxy-coritcosterone salt rats J.Immunopharmacology,1999,44(1-2):57.Wei X,Zhao C,Jiang J,et al.Ad renomedullin gene delivery alleviat es hypert ensi on and it s secondary injuries of cardiovascular system J.Hum Gene T her,2005,16:372380.Lin KF,Chao J,Chao L.Atrial natriuretu peptide gene delivery reduces stroke induced mortality rate in Dahl salt sensit ive rats J .Hypertension,1999,33(1pt2):219.
