1、临床流行病学第八章诊断试验主要内容n筛检试验和诊断试验的定义n筛检试验和诊断试验的评价方法n主要评价指标n诊断试验的评价原则第一节、概述n筛检(screening):应用快速、简便试验、检查或其他方法,从外表健康的人群中查出某种疾病或缺陷的可疑患者或高危个体。n治疗性筛检(therapeutic screening)为了早期发现、早期诊断和早期治疗某种疾病。n预防性筛检(preventive screening)是在人群中查出高危人群,达到进行健康教育,采取必要的治疗和预防某种疾病的目的。n整群筛检(mass screening)n选择性筛检(selective screening)n单项筛检
2、(single screening)n多项筛检(multiple screening)筛检目的n发现可疑患者,并进一步确诊和治疗利于早期诊断和早期治疗 n筛检高危人群,进行病因预防 n通过流行病学检测,了解疾病自然史筛检的原则n所筛检的疾病或缺陷是当前重大的卫生问题n对经筛检发现并确诊的患者及高危人群能进行及时有效的干预和治疗n对筛检阳性者有进一步确诊和相应的治疗方法n对疾病的自然史有足够的了解n筛检试验易于被群众接受n被筛检的疾病应有可识别的早期临床表现和体征n有连续而完整的筛检计划n筛检的效果要有好的收益例:胃癌 肝癌 宫颈癌 钡餐 AFP 涂片 B超 B超 活检 CT扫描 活检n筛检方法
3、 要求n灵敏度高,一定特异度n简单、价廉、快速n安全、群众易接受诊断试验(diagnostic test)n指用某种/某些试验方法把患某种疾病的病人从可疑患者及无病者中区分出来(是用于确定和排除疾病的试验方法)n临床检验n仪器检查n影像诊断n特异症状n诊断试验目的n诊断疾病 n从可疑人群中发现病人n随访病情观察n疗效判定指标临床治疗表面健康人群健康人可疑病人病人非病人筛检诊断筛检试验与诊断试验的区别筛检试验诊断试验对象 健康人/无症状的患者可疑患者/患者目的 把患者及可疑患者与非患者区分开来 患者与可疑有病但实际无病的人区分开来 要求 快速、简便、高灵敏度真实、可靠、高特异度费用 廉价 费用较
4、高 处理 阳性者须进一步作诊断试验以便确诊 阳性者要进行治疗 第二节 诊断试验评价的设计n用待评价的诊断试验和标准诊断方法(金标准)检测相同的受检对象n将检测结果与标准方法检测结果进行比较n通过计算各种指标来评价该试验对某病的诊断价值。真阳性(a)假阳性(b)假阴性(c)真阴性(d)受试人群 诊断试验 阴性 阳性金标准 患者 非患者 诊断试验原理(一)确定金标准(gold standard)n金标准:指的是一种公认的,最可靠的能将有病和无病分开的标准诊断方法(最可靠的诊断方法)。病理、手术、造影、核素扫描、随访证实。n目的:将研究人群准确地分为患病和未患病两组 肿瘤:病理学检查冠脉狭窄 冠状动
5、脉造影n 金标准具有创伤性,因此探求一些新的诊断方法(诊断试验),并比较其与金标准的差别、得失及推广价值有现实意义。(二)研究对象的选择n明确的纳入、排除研究标准n 筛检试验:一般人群或高危人群n 诊断试验:来自临床病例可疑患者n代表性:n金标准诊断患病者,应包括该病的各种类型n金标准诊断未患病者,可比,含一些需鉴别诊断者、易混淆其他疾病患者。n分组:检查前不分组,整理资料时才按金标准分组。(三)样本大小的估计n相关的参数:n显著性水平值,值越小,样本量越大。n容许误差,小,样本量大。n 灵敏度 或特异度 的估值 p,P=50%时样本量最大,离50%越远,样本量越少。n方法:公式法或查表法(P
6、142)2()(1)unp p(四)测量n用待评价方法与标准方法对每个研究对象测量,最好采纳盲法。n测量方法(具体,可操作性,可重复性)n测量质量控制(五)截断点的选定n待评价试验的观察值的正常与异常的界定n截断点(cut off point)界值(critical value)将试验结果划分为阳性与阴性两部分。选取截断点的方法nROC曲线 受试者工作曲线(receiver operation characteristic curve,ROC)n统计学方法n两组测量值分布交叉对应点n尤登指数最大值对应点控制偏倚n选择偏倚n错分偏倚n测量偏倚n对比的选择与构成(六)资料的整理n以金标准判定为准,
7、将每个对象分为患病或未患病n以待评价方法检测结果为准,将每个对象分为该病阴性或阳性诊断试验金标准诊断合计患某病未患某病阳性真阳性(a)假阳性(b)a+ba+b阴性假阴性(c)真阴性(d)c+dc+d合计a+ca+cb+db+dN N诊断试验的四格表案例n研究者对60例肝癌患者和112例非肝癌患者血清-谷氨酰转肽同工酶(GGT-)进行检测,以GGT-6、5U/L判断为阳性。检测结果为:肝癌的患者中阳性56人,非肝癌患者中阳性24人。如何判断 GGT-检测对肝癌的诊断价值？GGT-标准诊断法合计HCCHCC非HCCHCC阳性a+ba+b阴性假阴性(c)真阴性(d)c+dc+d合计606011211
8、2N N真阳性(56)假阳性(24)第三节 诊断试验的评价指标n真实性(validity)n可靠性(reliability)n收益(一)真实性(validity)n又称有效度、准确性,是测量值与实际值的符合程度,即反映客观事物的正确程度。n待评价的试验结果与金标准的诊断结果的符合程度。诊断金标准试验患病未患病aba+bcdc+da+cb+da+b+c+d1、灵敏度 sensitivity(真阳性率):Se=a/(a+c)100%即(金标准)诊断为有患病,且被诊断试验正确判断为阳性的百分比。即患者被判断为阳性的概率反映检出患者的能力2、特异度 specificity(真阴性率):诊断金标准试验患
9、病未患病aba+bcdc+da+cb+da+b+c+dSp=d/(b+d)100%即(金标准诊断为)未患病者,且被诊断试验正确判断为阴性的概率。反映鉴别非患者的能力3、漏诊率(假阴性率):false negative rate待评金标准患病未患病aba+bcdc+da+cb+da+b+c+d=c/(a+c)100%=1-Se实际未患病,而被诊断试验判为阳性的概率。反映将非患者错误诊断的估计程度4、误诊率 (假阳性率):false positive rate待评金标准患病未患病aba+bcdc+da+cb+da+b+c+d=b/(b+d)100%=1-Sp5、准确度(accuracy)n是指狭义
10、的准确度,又称总符合率,粗一致性(crude agreement ratecrude agreement rate)是观察值与标准值或真实值的符合程度。反映正确诊断患者与非患者的能力,准确度高真实性好。准确度(a+d)/(a+b+c+d)100%调整一致率 100%14aaddabaccdbd6、尤登指数 Youdens index:是评价真实性的综合指标,发现真正患者与非患者的总能力。尤登指数灵敏度特异度1 1 范围,越接近1 1,诊断试验的真实性越好。7、似然比 likelihood ratio,LR:诊断试验的结果在患者中出现的概率与非患者中出现概率之比。阳性似然比(+LV+LV)=真阳
11、性率/假阳性率 =a/(a+c)/b/(b+d)=Se/阴性似然比(-LV)-LV)=假阴性率/真阴性率 =c/(a+c)/d/(b+d)=/Sp待评金标准患病未患病aba+bcdc+da+cb+dN预测值 predictive value,PV:阳性预测值(+PV):阳性试验结果中实际患者的百分率,即诊断试验阳性者患病的概率。阴性预测值(-PV):阴性试验结果中实际未患病者的百分率,即诊断试验阴性者未患病的概率。待评金标准患病未患病aba+bcdc+da+cb+dN计算公式：+PV=a/(a+b)计算公式：-PV=d/（c+d）灵敏度 Se=a/（a+c）特异度 Sp=d/（b+d）假阴性率
12、 =c/（a+c）假阳性率=b/（b+d）a+c b+d a+b+c+dabdc阳性阴性患病非患病真实性的评价指标+PV=a/(a+b)+LR=(a/(a+c)/(b/(b+d)-PV=d/(c+d)-LR=(c/(a+c)/(d/(b+d)一致率=（a+d)/(a+b+c+d)尤登指数（YI）=Se+Sp-1 =1-真阳性 假阳性 a+b 假阴性 真阴性 c+d例题:210210例心肌梗死患者和810810例非心肌梗死患者血清肌酸激酶(CKCK试验),),结果如下表:CK试验心肌梗死合计有无阳性16580245阴性45730775合计2108101020请计算灵敏度、特异度、一致率、约登指数
13、、阳性预告值、阴性预告值、阳性似然比、阴性似然比CK心肌梗死合计有无阳性16580245阴性45730775合计2108101020Se=165/210=78、6%Sp=730/810=90、1%一致率=(165+730)/1020=87、7%+PV=165/245=67、3%-PV=730/775=94、2%+LR=(165/210)/(80/810)=8、1-LR=(45/210)/(730/810)=0、3 YI=Se+Sp-1=0、786+0、901-1=0、687 选择截断点的方法1、统计学方法n正态分布法 均数标准差 仅适于正态分布资料n百分位数法 第5或第95百分位数 正态、偏态
14、资料都可频数测量值第5百分位数频数测量值第95百分位数血红蛋白白细胞计数2、绘制ROC曲线(受试者工作特征曲线)(Receiver operator characteristic curve)方法:真阳性率(灵敏度)为纵坐标 假阳性率(1-特异度)为横坐标绘制光 滑曲线,选择曲线转弯处,距左上角 最近那一点为截断点。优点:可表示灵敏度和特异度之间的关系 两种指标都考虑到。餐后2小时血糖mg/100ml）灵敏度（）特异度（）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.4150
15、50.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0横轴表示假阳性率(1-(1-特异度)纵轴表示真阳性率(灵敏度)点代表筛检试验的特定阳性标准值相对应的灵敏度和特异度对子3、两组分布交叉对应之点4、尤登指数最大值对应点CKCK试验不同截断点诊断心肌梗死的评价指标截断点 灵敏度(%)特异度(%)尤登指数 320 37 100 0、37 280 42 99 0、41 240 50 98 0、48 200 58 98 0、56 160 67 98 0、65 120 80 94 0、74 80 93 88 0、81 40
16、 99 68 0、67 1 100 0 0、00n最终截断点的确定,依然要考虑如下因素:n筛检或诊断试验的目的n试验的方法n疾病的特点n收益真实性指标间的关系n灵敏度与特异度的关系 理想的诊断试验是灵敏度和特异度都高的方法,灵敏度或特异度能够通过调整截断点来提高,但二者不能同时提高,提高其中一个,另一个必定降低。诊断标准定于E E 点,灵敏度差,特异度好。诊断标准定于C C点,灵敏度好,特异度差。临床工作中如何权衡Se和Sp问题n一般地说,以筛检、初诊和排除诊断为目的,或漏诊会造成严重后果的疾病,应采取Se高的方法;n 反之,以确诊为目的,或误诊会导致病人严重负担,甚至因采取一些不恰当的诊治措
17、施,有估计造成严重并发病或毒副作用者,则采取Sp高的检测方法。n预告值与患病率、灵敏度和特异度的关系特异度(%)灵敏度()50607080909599502、0 2、4 2、8 3、2 3、5 3、7 3、9602、5 3、0 3、4 3、9 4、4 4、6 4、8703、3 3、9 4、5 5、2 5、8 6、1 6、3804、8 5、8 6、7 7、6 8、4 8、8 9、2909、210、912、514、015、5 16、2 16、89517、019、722、224、626、9 27、9 28、89950、555、058、862、064、7 66、0 66、9患病率为2%2%时,不同灵敏
18、度、特异度的阳性预告值(%)(%)当患病率固定不变时,特异度的改变对阳性预告值的影响较灵敏度改变引起的影响要大。特异度愈高,阳性预告值愈高。患病率(%)预告值(%)预告值与患病率的关系当灵敏度和特异度固定不变时,人群患病率越低,试验的阳性预告值愈低,阴性预告值愈高;反之,患病率越高,阳性预告值愈高,阴性预告值愈低。_ +PV -PV 前列腺酸性磷酸酶对前列腺癌的阳性预告值 患病率(1/10万)阳性预告值(%)一般人群 35 0、4男性75岁以上 500 5、6临床可疑的前列腺结节93、050000 二者都显示试验的检验效能,反映检验结果的正确率,但:预告值表示较客观、但不稳定,易受患病率的影响
19、;似然比尽管不直观,但比较稳定,不受患病率的影响,可用于不同试验的比较。预告值与似然比的关系(二)可靠性(reliability)n又称可重复性,表示在试验条件完全相同的情况下,进行重复操作获得相同结果的稳定程度。n影响可靠性的因素 (1)试验所用试剂、仪器和试验条件变异;(2)观察者变异;(3)调查对象的生物学变异 应对被观察者的不同时机、不同试验条件、不同观察者之间的一致性进行评价可靠性评价指标1、计量资料n标准差n变异系数.100%XSSDCVX标准差：测定值均数的标准差（）变异系数（）测定值均数（）2、计数资料(1)观察符合率 两名观察者对同一事物的观察或同一观察者对同一事物两次观察的
20、结果一致的百分率。(2)卡帕值(Kappa value)是评价观察符合程度的常用指标,是实际符合率与最大估计符合率之比。112221122()()()a dNN ADRCR CNRCR C观察符合率卡帕值 完全不符合 观察符合率:78 完全符合 除外机遇后单独机遇预期符合率=51%实际符合率=27%除外机遇后最大估计符合率49 27%Kappa=0、55 49%Po-Pc 除外机遇的实际符合率K=1-Pc 除外机遇的最大估计符合率 a+d 式中Po(观察符合率)=N E(a)+E(d)Pc(机遇符合率)=N n1m1 n2m2 E(a)=;E(d)=N N 2(ad-bc)=(a+b)(b+d
21、)+(a+c)(c+d)kappa值两名眼科医生对100100张眼底图的诊断结果B B医师A A医师合计轻或无视网膜病中或重度视网膜病轻或无视网膜病46(a)10(b)56(R1)中或重度视网膜病12(c)32(d)44(R2)合 计58(C1)42(C2)100(N)46+32观察符合率=78 100 2100(4632)(56 5844 42)0.55100(56 5844 42)kappa值Kappa值的意义(1977 标准)0 0、81811 1、0 0 特别好符合0 0、61610 0、80 80 高度符合0 0、41410 0、60 60 中度符合0 0、21210 0、40 40
22、 一般符合Fleiss(1981)三级划分n0、751、00 特别好符合n0、400、74 一般符合n0、010、39 缺乏符合A A 真实和可靠 B B 真实但不可靠C C 不真实,但可靠 D D 既不真实,也不可靠真实性与可靠性的关系不是必定相关的n预测值n生物学效果评价n检出新病例的数量n检出新病例的预后n高危人群的疾病防治效果n社会和经济效益评价n成本效果、成本效益、成本效用分析(三)收益预测值 predictive value,PV:阳性预测值(+PV):阳性试验结果中实际患者的百分率,即诊断试验阳性者患病的概率。阴性预测值(-PV):阴性试验结果中实际未患病者的百分率,即诊断试验阴
23、性者未患病的概率。待评金标准患病未患病aba+bcdc+da+cb+dN计算公式：+PV=a/(a+b)计算公式：-PV=d/（c+d）不同患病率情况下,预告值的计算方法1、简单四格表法:假定N=1000,按已知患病率、灵敏度和特异度可推出表内各数,计算之。2、公式法 PSe 阳性预告值=PSe+(1-Spe)(1-P)Spe(1-P)阴性预告值=Spe(1P)+(1-Se)P 式中P-患病率,P=(a+c)/(a+b+c+d)验后概率n验后概率=(验前概率LR)/1+验前概率(LR-1)案例n某患病者因急腹痛8小时入院,据其特点有50%估计为急性阑尾炎,近一步检查发现马氏点压痛、反跳痛,已知
24、该检查的阳性似然比为4,求该患者的验后概率？n验后概率=(验前概率LR)/1+验前概率(LR-1)n验后概率=(0、54)/1+0、5(4-1)=80%Example:Mammography screening of unselected women Disease status Cancer No cancer Total Positive 132 985 1,117 Negative 47 62,295 62,342 Total 179 63,280 63,459 Prevalence=0、3%(179/63,459)Se=73、7%Sp=98、4%PV+=11、8%PV=99、9%Sou
25、rce:Shapiro S et al、,Periodic Screening for Breast Cancer四、联合试验n采纳多个筛检试验检测一种疾病,以提高灵敏度或特异度,满足提高筛检试验真实性的需要联合试验的方式n系列试验n平行试验1)系列试验:串联只有全部试验皆为阳性,才认为是阳性(有病)若一项为阴性,则认为是阴性,后续试验终止。提高了特异性;但降低了灵敏度和增大了漏诊。123 2)平行试验:并联只要有一个试验为阳性,就判定为阳性(有病)全部试验阴性,才判定为阴性。提高了灵敏度,但特异度下降和增大了误诊。123对同一种病的两种或两种以上诊断方法进行比较时,可将各试验的ROC曲线绘制
26、在同一坐标中,以直观地鉴别优劣。亦可计算ROC曲线下的面积进行比较,哪一试验的ROC曲线下的面积最大,则哪一试验的诊断价值最佳。二、评价方法n筛检试验和诊断试验的科学性:真实性、可靠性、n二者的评价方法相同,以诊断试验为例。评价的目的和意义n 诊断试验的检验效能与应用价值做出科学评价;l 有利于临床医生合理选择诊断试验l 用概率论的观点解释检查结果l 考核与评价现有诊断试验l 评价和推广新的诊断试验联合试验的判断方法联合试验方式结果判断结果试验1试验2平行试验+-+-系列试验+-不必做+-举例:某镇居民血糖及尿糖测定结果检验结果糖尿病非糖尿病尿糖阳性、血糖阴性73尿糖阴性、血糖阳性2311两者
27、均阳性457两者均阴性1247620合计1997641血糖及尿糖试验糖尿病非糖尿病阳性阴性合计1997641平行试验结果检验结果糖尿病非糖尿病尿糖阳性、血糖阴性7 73 3尿糖阴性、血糖阳性23231111两者均阳性45457 7两者均阴性12412476207620合计19919976417641Se=39、9%Sp=99、7%75124762021系列试验结果检验结果糖尿病非糖尿病尿糖阳性、血糖阴性7 73 3尿糖阴性、血糖阳性23231111两者均阴性12412476207620两者均阳性45457 7合计19919976417641Se=22、6%Sp=99、9%血糖及尿糖试验糖尿病非
28、糖尿病阳性阴性合计19976414571547634(一)评价含义:一、是指诊断试验用于临床前的科学评价,以利推广;二、是对杂志上发表的诊断试验论文进行审 核评价。(二)评价内容:设计是否合理、测试是否可靠、偏倚是否幸免、定量指标评价等。五、诊断试验的评价原则(三)评价要点:1 1、是否将诊断试验与标准诊断法(金标准)盲法对比 2 2、研究对象代表性:病例组是否包括各种 临床类型病例,非病例组是否代表需要鉴 别人群。3 3、样本量是否足够。4 4、截断点是否合理;5 5、不仅评价试验真实性,还要评价可靠性;6 6、诊断试验的方法、步骤与注意事项要具体;7 7、诊断试验实用性评价;8 8、研究过程是否排除了各种偏倚。9 9、临床意义及实用性考虑题n诊断试验与筛检的异同？n诊断试验的常用指标有哪些各有什么意义？n诊断试验如何选取截断点？感谢您的聆听！感谢您的聆听！
