1、临床药物治疗学内容内容v联合用药 同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物v联合用药的目的 提高疗效 减轻副作用 减缓耐受性 延缓耐药性 治疗多种或复杂的病症一一 序论序论DRUG-DRUG INTERACTION 同时或间隔一定时间先后使用同时或间隔一定时间先后使用两种或两种以上的药物时，由于药两种或两种以上的药物时，由于药物之间或药物物之间或药物-机体机体-药物之间的反响，药物之间的反响，改变了药物原来的体内过程、组织改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用而产生单种药物所没有的药理作用或不良反响，称为药
2、物相互作用，或不良反响，称为药物相互作用，或药物交互作用或药物交互作用“药物包括药物包括 治疗药物、诊断药物、或者摄治疗药物、诊断药物、或者摄入的食物和饮料，甚至烟、酒和毒入的食物和饮料，甚至烟、酒和毒品，由于它们之间或它们与机体之品，由于它们之间或它们与机体之间的作用，改变了药物原有的理化间的作用，改变了药物原有的理化性质、体内过程和组织对药物的敏性质、体内过程和组织对药物的敏感性，从而改变了药物的药理效应感性，从而改变了药物的药理效应或毒性效应或毒性效应 v相互作用对相互作用对(interaction pair)能够引起药物效应变化的两个药物v目标药物目标药物(object drug,or
3、 index drug)在联合用药中，药效发生变化的药物v相互作用药物相互作用药物，促发药物促发药物(interaction drug,or precipitating drug)在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物 药物在体外和药物在体内的相互作用v药物在体外的相互作用药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinal chemistry)的研究范畴v药物在体内的相互作用药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinical pharmacology)和临床药学(Clinical pharmacy)的研究范畴 v药效增强或减弱v毒副作用增加或减轻v药物理
4、化性质变化v出现始料不及的不良反响v有利于临床治疗的相互作用v不利于临床治疗的相互作用v两者兼有的相互作用v体内的药物相互作用远比体外隐蔽；v间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；v盲目杂乱地并用药物越多，不良反响的几率越高；v病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反响发生的时机增加抗高血压药强心苷类抗心律失常药抗精神失常药抗凝血药 即使合并应用的各药的剂量均为治疗量，由于单种药物固有不良反响的累加或由于药物相互作用的可能性相应增加，必然会增加药物的不良反响 合用药物的数量与药物不良反响的发生率呈正相关1 合用15种药物时，不良反响发生率为 3.3 18.6；2 合用
5、6种以上药物时，不良反响增至 19.881.4。)协同协同青霉素+丙磺舒；TMP+SMZ；吗啡+阿托品；双氢氯噻嗪+各类降压药)拮抗拮抗生理性：作用相反：吗啡-尼可刹米(呼吸中枢)药理性：受体阻滞：乙酰胆碱-阿托品生化性：药代动力学影响：肝药酶诱导与抑制；血浆蛋白高结合率化学性：鱼精蛋白(阳电荷)-肝素(阴电荷)普洛萘尔(受体阻断剂)+地高辛(强心苷类)普洛萘尔普洛萘尔降低心肌收缩力降低心输出量降低心肌耗氧量减慢窦房结自律性减慢房室传导强心苷强心苷v加强心肌收缩力v增加心输出量v降低心肌耗氧量v减慢窦房结自律性v减慢房室传导有潜在洋地黄中毒的病人，对普萘洛尔更敏感，合用易导致严重心动过缓和房室
6、阻滞合用对心衰具有良好的治疗作用合用对心衰具有良好的治疗作用A.药代学的相互作用药代学的相互作用B.药效学的相互作用药效学的相互作用C.药剂学的相互作用药剂学的相互作用吸收吸收转化转化分布分布排泄排泄1 药物吸收的相互影响药物吸收的相互影响胃肠道胃肠道pH值的影响值的影响螯合作用螯合作用离子交换树脂的影响离子交换树脂的影响吸附作用吸附作用药物间的化学反响药物间的化学反响胃肠运动的影响胃肠运动的影响改变肠粘膜转运功能改变肠粘膜转运功能食物对药物吸收和影响食物对药物吸收和影响 2 药物分布的相互影响1)竞争蛋白结合部位2)改变肝组织血流量 3 药物代谢的相互作用1)首过作用2)酶促作用3)酶抑作用
7、 4 药物排泄的相互影响药物排泄的相互影响1)尿液尿液pH值的改变值的改变2)肾小管主动分泌的改变肾小管主动分泌的改变3)肾血流改变肾血流改变 1 1、影响药物吸收的相互作用、影响药物吸收的相互作用药物从用药部位进入血液循环的过程口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点理化特点，又取决于机机体的生理和生化因素体的生理和生化因素老年人胃酸缺乏 药物配伍后，假设相互作用发生在药物吸 收之前，就有可能影响胃肠道的酸碱度/胃肠蠕动和排空/吸收部位 改变药物吸收量/改变药物吸收速度(1)改变胃肠道改变胃肠道pH，影响药物的解离度，影响药物的解离度 抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂
8、减少酮康唑、伊曲康唑的溶解 进而影响这些药物在小肠的吸收应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收改变胃肠道的pH 影响药物的解离度和吸收率 应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH值，弱酸性药物在碱性环境中解离局部增多，吸收减少 阿奇霉素、喹诺酮类、利福平多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易吸收，解离型药物那么不易吸收(fig)酸碱度通过干扰药物的溶解也可影响药物的吸收(explain)IntestinesStomach弱酸性药物弱酸性药物pH弱碱性药物弱碱性药物HONH2乙酰水杨酸、香豆乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮素、巴比妥、黄酮 咖啡因、麻黄碱、咖啡因、麻黄碱、大
9、环内酯、氨茶碱大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、泌：抗胆碱药、H H2 2受体阻滞剂受体阻滞剂pH抗酸药：抗酸药：碳酸氢碳酸氢钠、碳酸镁、三钠、碳酸镁、三氧化二铝氧化二铝back酮康唑：在酸性溶液中才能溶解吸收 西米替丁影响酮康唑-生物利用度下降65%四环素：胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好 (2)改变胃排空或肠蠕动速度改变胃排空或肠蠕动速度药代动力学药代动力学吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少 抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药 可减慢胃排空，延迟药物的吸收阿片类可减慢乙酰氨基酚的吸收抗胆碱药可减慢地西泮、左旋多巴的吸收西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收胃排空的速度
10、决定药物抵达小肠的速度、影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快 胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收；反之，那么减少药物的吸收 互相结合有些药物同服时可互相结合而阻碍吸收 钙盐与四环素类形成难吸收的络合物影响影响胃肠蠕动和排空胃肠蠕动和排空的药物的药物延缓延缓 阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛)三环类抗抑郁药 吩噻嗪类抗精神病药 抗组胺药(H1拮抗剂)促进 胃动力药：胃复安(甲氧氯普胺)、吗丁林 泻药：大黄、番泻叶 普鲁本辛普鲁本辛(抗胆碱作用)+地高辛地高辛甲氧氯普胺甲氧氯普胺(D2拮抗剂，加强胃肠运动)+地高辛地高辛甲氧氯普胺与地高辛合用 甲氧氯普胺可加速胃
11、肠道蠕动，进而影响某些药物的吸收 地高辛、维生素B2只能在十二指肠和小肠上部吸收，与甲氧氯普胺合用时，因甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸收部位，减少吸收而降低疗效(3)药物互相结合后阻碍吸收药物互相结合后阻碍吸收药代动力学药代动力学钙盐钙盐 与四环素类形成难吸收的络合物与四环素类形成难吸收的络合物硫糖铝硫糖铝 减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收腺素的吸收(4)药物与吸收部位的接触药物与吸收部位的接触吸附与络合：四环素、药用炭肠壁生理特性的改变：细胞毒药物(环磷酰胺)破坏肠黏膜(5)肠道菌群改变肠道菌群改变药代动力学药代动力学 肠道内菌群的改变：(可分解代
12、谢某些药物的)肠道内菌群被抗生素(红霉素)抑制 可增加地高辛的吸收，使血药浓度高一倍维生素K合成减少，增加口服抗凝药的作用减少口服避孕药的肠肝循环，降低疗效(6)对消化道的毒性作用对消化道的毒性作用药代动力学药代动力学甲氨蝶呤破坏肠粘膜，阻碍其他药物的吸收顺 铂减少苯妥英钠、维拉帕米的吸收抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平 的吸收硫糖铝减少苯妥应钠、喹诺酮类、甲状腺素 的吸收(1)竞争蛋白结合部位竞争蛋白结合部位大局部药物以不同程度与血浆蛋白可逆性大局部药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换；结合，结合部位发生竞争性相互置换；置换后，游离型药物增多，排泄和生物转置换
13、后，游离型药物增多，排泄和生物转化作用增强化作用增强分布容积小、分布容积小、t1/2长、治疗窗狭窄的药物长、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义被置换后具有明显的临床意义2、影响药物分布的相互作用、影响药物分布的相互作用 磺胺类、水杨酸类药物保泰松、可以置换甲苯磺丁脲等口服降血糖药，引起低血糖反响；保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，与双香豆素合用时，可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，引起药理作用的加强 根本规律根本规律药代动力学药代动力学与血浆蛋白结合的置换作用 根本规律根本规律药代动力学药代动力学相互作用药(强力结合药)目标药(被置换药)水杨酸类、呋塞米 磺酰脲类水合氯醛
14、 华法林水杨酸类呋塞米、磺胺类 甲氨蝶呤乙氨嘧啶 奎宁呋塞米 水合氯醛维拉帕米 卡马西平、苯妥英钠(2)改变组织分布量1)组织结合位点的竞争置换2)奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高2)改变组织血流量 去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加作用的后果取决于 被置换药物的蛋白结合率和分布容积根本规律根本规律药代动力学药代动力学靶位血浆受体游离药物A B 白蛋白白蛋白药物竞争蛋白结合部位药物竞争蛋白结合部位A 单独给甲药单独给甲药 B 甲药甲药+乙药乙药游离药物利多卡因血浓度g/ml利多卡因血浓度g/ml利多卡因滴注 100 g/min去
15、甲肾上腺素利多卡因滴注 100 g/min异丙肾上腺素分析静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血药浓度的影响100 200 300 min100 200 300 min分布容积小，引起严重不良反响的几率高，如华法林分布容积大，引起严重不良反响的几率相对较小，如苯妥因钠(1)诱导肝微粒体酶活性 诱导的程度取决于 诱导剂的剂量、t1/2 诱导的结果 酶的底物浓度降低 代谢产物浓度增高3、影响药物转化的相互作用、影响药物转化的相互作用酶诱导作用引起的相互作用 诱导剂 目标药物 结果拉莫三嗪 卡马西平 代谢产物毒性增强利福平 口服避孕药 避孕失败 苯妥英钠 环孢素 作用减弱酗酒 对乙酰氨基酚 代谢产物毒性
16、增强苯妥英钠 利福平 糖皮质激素 治疗失败根本规律根本规律药代动力学药代动力学(2)抑制肝微粒体酶活性A.占据酶的活性部位(酶含量不变)B.抑制基因转录(酶含量减少)根本规律根本规律药代动力学药代动力学1.可逆性抑制2.准不可逆性抑制3.不可逆性抑制v可逆性抑制 竞争性抑制抑制剂与酶活性中心结合 抑制程度取决于浓度和亲和力 非竞争性抑制与酶的结合部位不同 形成无功能的酶底物抑制剂复合物 反竞争性抑制抑制剂与酶底物复合物结合，酶可重新游离，但导致产物转化不能根本规律根本规律药代动力学药代动力学v准不可逆性抑制 在体外检测到不同可逆程度的抑制作用临床尚未发现明显的差异v不可逆性抑制 抑制剂与酶形成
17、稳定的复合物，导致酶失活根本规律根本规律药代动力学药代动力学 酶抑制剂的作用后果取决于v 目标药的毒性与治疗窗的大小 酮康唑抑制CYP3A4导致特非那定代谢障碍，引起QT间期延长和扭转性室速v 其他代谢途径的强度v CYP450的多态性根本规律根本规律药代动力学药代动力学 Diazepam的N去甲基化，是由CYP2B6、2C和3A4催化完成的 病人同时服用抗抑郁药氟伏沙明(Fluvoxamine)时，后者可抑制CYP2B6、2C和3A4的活力，降低对地西泮的代谢能力，表现为药物代谢动力学参数的改变根本规律根本规律药代动力学药代动力学氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性 氯丙嗪的“酶抑作用，提高目标药物
18、的血药浓度，增强药物的疗效，甚至引起中毒 氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克病例分析 长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生 磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物作用增强，产生低血糖(3)P-glycoprotein(P-gp)对药物代谢的影响a)为多药耐药基因(MDR)的产物b)是外流性转运蛋白(efflux transporter)c)可减少药物在细胞内的积累d)可将药物转运至肠腔e)某些药物可诱导P-gp表达(利福平、苯巴比妥)f)某些药
19、物可抑制P-gp表达(红霉素)根本规律根本规律药代动力学药代动力学病例分析 1例75岁女性患者服用地高辛(250 g/d)长达4年之久，在加服甲基红霉素(250 mg,2/d)后的第3天，出现地高辛毒性反响(4.2 nmol/L)地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院 肠壁中P-gp，可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收甲基红霉素和其他大环内酯抗生素可抑制P-gp的泵作用，使地高辛吸收增加大环内酯类抑制肠道菌群，减少对强心苷的分解酶促作用引起的药物相互作用酶促作用引起的药物相互作用 酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物巴比妥类苯妥英钠 乙醇 灰黄霉素、水合氯醛 保泰松根本规律根本规律香豆
20、素类、糖皮质激素洋地黄霉甙、苯妥英钠糖皮质激素、维生素D香豆素类、口服避孕药苯妥英钠、华法林甲苯磺丁脲、氨基比林香豆素类氢化可的松 氨基比林药代动力学药代动力学酶抑作用引起的药物相互作用酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药物氯霉素 西咪替丁 酚噻嗪衍生物 红霉素 根本规律根本规律苯妥英钠、甲苯丁脲氯磺磺丙脲、香豆素类华法林、安定、氯氮卓、氨基比林，茶碱三环类抗抑郁药特非那定 氨茶碱 药代动力学药代动力学酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药利他林 异烟肼 对氨水杨酸 香豆素类 根本规律根本规律茶碱双香豆素类、苯妥英钠巴比妥类苯妥英钠慢乙酰化型者
21、异烟肼、苯妥英钠 甲苯磺丁脲药代动力学药代动力学巴比妥类催眠药物 巴比妥类催眠药物可促进-受体阻断剂、西咪替丁、苯妥英钠、口服抗凝药、皮质激素等药物代谢酶的活性“酶促作用 酶促作用加速了这些药物的代谢酶的活性，使这些药物被迅速降解而低疗效酶抑作用酶抑作用肝药酶抑制剂：通过减弱肝药酶的活性而抑制另一类药物的代谢，使后者M1半衰期延长，增高M1血药浓度，M1作用增强 可能导致中毒反响的发生肝药酶抑制剂：西米替叮西米替叮4 4、影响药物排泄的相互作用、影响药物排泄的相互作用 排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾肾
22、小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌小管分泌等等过程 药物在肾脏的转运 肾小球滤过 肾小管分沘 肾小管主动再吸收 肾小管被动再吸收 尿中排泻 肾小管肾小管 上皮细胞上皮细胞肾小管上肾小管上皮细胞皮细胞肾小管管腔血血 液液血血 液液v肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体根本规律根本规律药代动力学药代动力学相互作用对药物排泄的影响相互作用对药物排泄的影响对肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物丙磺舒 水杨酸类 双香豆素类 保泰松 羟基保泰松根本规律根本规律青霉素类、吲哚美辛丙磺舒
23、、保泰松、吲哚美辛碟胺苯吡唑 氯磺丙脲乙酰苯磺酰环乙脲 青霉素药代动力学药代动力学v肾小管的重吸收作用 为被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管现吸收，排出较少 碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多根本规律根本规律药代动力学药代动力学尿液pH值对药物排泄的影响尿液性质 使排泄增多的药物碱性 酸性 根本规律根本规律巴比妥类、呋喃妥因、保泰松 磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸水杨酸类、萘啶酸、链霉素 吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林 药代动力学药代动力学丙磺舒对青霉素排泄的影响 ATS酸性药物转运系统青霉素丙磺舒青霉素青霉素
24、-ATSATS青霉素丙磺舒丙磺舒丙磺舒-ATSATS青霉素 肾小管细胞 通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响根本规律根本规律药效动力学药效动力学(二)药效学的相互作用根本形式v竞争受体v敏感化现象v神经递质的影响v药理效应的协同、拮抗1.与受体结合的竞争阿托品拮抗M胆碱受体冲动剂普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体冲动剂酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体冲动剂纳络酮拮抗吗啡2.敏感化现象 一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即敏感化现象 排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感性增强，发生心律失常 利血平(NA耗竭)、胍乙啶(阻滞交感神经
25、末稍释放NA)导致肾上腺素受体超敏，从而使具有直接作用直接作用的拟肾上腺素药(NA、AD)的升压作用增强 对受体以外部位的影响对受体以外部位的影响 麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗忧郁药、抗惊厥药可加强的作用 利尿药、麻醉药、中枢神经系统抑制剂和普萘洛尔能加强的降血压作用3.对神经递质的影响 MAOI(优降宁)与麻黄素、间羟胺等药物合用，使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象 MAOI可引起NA在肾上腺素能神经元内积聚，使促NA释放的药物作用增强，发生高血压危象和心律失常 应用MAOI的病人，摄入含高酪胺的食物和饮料(奶酪等)，可发生高血压危象，称“奶酪反响 酪胺由肠壁及
26、肝中MAO代谢，当MAO被抑制后，酪胺累积，使NA从能神经元中释放增多4.药理效应的协同 药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，有可能中毒阿托品与氯丙嗪合用，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒病症氨基糖苷类与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹氨基糖苷类互相配伍，耳、肾霉性亦增加两种药物的拮抗效应可能不易检测噻嗪类利尿药的高血糖作用可能对抗胰岛素或口服降血糖药的降糖作用5.药理效应的拮抗 三、药物相互作用引起的三、药物相互作用引起的常见不良反响常见不良反响高血压危象严重低血压心律失常出血呼吸麻痹低血糖反响严重骨髓抑制听力下降几种严重的不良相互作用几种严重的不良相互作用 1.心律失常排钾
27、利尿药与强心苷合用利血平、维拉帕米与普萘洛尔合用奎尼丁与氯丙嗪、氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药合用奎尼丁与胺碘酮合用2.高血压危象MAOI与三环类抗忧郁药、左旋多巴、麻黄碱、间羟胺、乙醇等合用三环类抗忧郁药与胍乙啶、异喹胍等合用3.严重低血压反响4.氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用5.普萘洛尔与硝苯吡啶、氯丙嗪、哌唑嗪合用4.低血糖反响5.口服降血糖药甲磺丁脲与水杨酸类、长效磺胺、氯霉素、呋塞米、保泰松等合用6.普萘洛尔与抗糖尿病药物合用 7.氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用5.出血性反响6.红霉素、磺胺类、阿司匹林、消炎痛、布洛芬、萘普生、甲磺丁脲、氯磺丙脲、苯妥英钠、西咪替丁等均可
28、引起香豆素类药物的抗凝作用加强而引起出血性反响6.呼吸麻痹全身麻醉药乙醚、硫贲妥钠等，琥珀胆碱、多粘菌素、硫酸镁等与氨基糖苷类抗生素合用利多卡因与琥珀胆碱合用7.骨髓抑制甲氨蝶呤与磺胺类药物、磺酰脲类合用别嘌醇与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用8.耳聋呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，可加重后者对听神经的损害，引起耳聋 两种或两种以上的药物制剂可以发生物理、化学反响(沉淀)有时沉淀不易觉察 20%磺胺嘧啶钠注射液(pH9.511.0)与10%葡萄糖注射液(pH3.25.5)混合后，pH值改变，磺胺嘧啶结晶析出，进入微血管后引起栓塞，导致周围循环衰竭 有的药物溶解度很小，在制作注射剂时需加增溶剂，参加其它注射液
29、后，使增溶剂被稀释 氢化可的松注射剂可作成50%乙醇的溶液，如与其它水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低，发生不易觉察的沉淀，引起不良反响 药剂学作用药剂学作用v配伍变化的类型 疗效学配伍变化、物理学配伍变化 物理化学的配伍变化 配伍后，药物的物理状态、溶解性能、物理稳定性及化学稳定性发生的变化药剂学作用药剂学作用v物理配伍变化 药物配伍时发生了物理性质的改变 含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂 吸附性较强的固体粉末(如活性炭、白掏土)与剂量较小的生物碱配伍时，因后者被吸附而在机体中不完全释放 物理配伍变化一般属于外观上的变化，如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式药剂学作用药
30、剂学作用v化学配伍变化 v 药物之间发生了化学反响，使药物产生了不同程度的质变化而失效v 化学作用可产生沉淀、气体、爆炸或燃烧等现象；有许多药物的分解、取代、聚合、加成等化学反响难以从外观看出来v 许多药物配伍制成某些剂型后，在贮存及应用过程中发生物理或化学变化，稳定性降低药剂学作用药剂学作用五、手性药物五、手性药物 Chiral Drugs 组成原子相同，但立体结构呈手性关系的药物 天然或半合成药物几乎都有手性 全合成药物中40为手性药物 目前常用的1200余种药物至少一半含有一个手性中心，其中90为外消旋体 人工合成的手性药物80%以上是左右手各半的消旋药 S-环磷酰胺(cyclophos
31、phzmide)的活性是-环磷酰胺的2倍 -氯胺酮(ketamine)的麻醉镇痛作用是-氯胺酮的1/3，但致幻作用较R型强 S-华法林的抗凝作用是R-华法林的5倍手性药物手性药物1.对映体活性相同，但程度有差异对映体活性相同，但程度有差异 普萘洛尔(propranolol)的-阻滞作用中，S-普萘洛尔的活性是其R-普萘洛尔的100倍以上 手性药物手性药物2.一个对映体具有显著的活性一个对映体具有显著的活性另一对映体活性很低或无此活性另一对映体活性很低或无此活性1)取长补短，相辅相成2)利尿药茚达立酮3)型具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用4)型有促进尿酸排泄的作用5)该对映体到达一定比例能
32、取得最正确 6)疗效 手性药物手性药物3.对映体具有不同性质的药理活性对映体具有不同性质的药理活性2)对映体活性不同，开发成个药物3)丙氧芬4)(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药5)(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药 6)一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性7)L-多巴(L-dopa)用于治疗帕金森氏症8)其对映体D-dopa那么具有严重的副作用手性药物手性药物4)对映体具有相反的活性 巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用 1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥酸 型有镇静、催眠活性 型会引起惊厥 手性药物手性药物高风险人群高风险人群1.患慢性疾病的老年人2.
33、长期用药人群3.多脏器功能障碍者4.接受多名医生治疗的人六、药物相互作用的流行病学六、药物相互作用的流行病学高风险药物高风险药物1.抗癫痫药物(苯妥应钠)2.心血管系统的药物(普萘洛尔)3.口服降糖药(格列本脲)4.抗生素和抗病毒药(红霉素)5.消化系统用药(西咪替丁)(一)预测1.体外筛选法预测体外筛选法预测1)哺乳动物整体筛选2)体外评估预测 肝组织切片、肝细胞、肝微粒体、纯化的CYP450及重组人CYP450酶七、有害药物相互作用的预测与对策七、有害药物相互作用的预测与对策2.个体预测法3.给药次序4.先使用相互作用药(precipitating drug)待病情稳定后，给予目标药(in
34、dex drug)，除非停用相互作用药，否那么不会出现相互作用5.例如西咪替丁和香豆素类的相互作用个体预个体预 测测2)疗程 相互作用的发生时间长短不一致 锂制剂与卡马西平的联合用药产生的神经毒性出现较晚个体预个体预 测测3)剂量4)大剂量水杨酸类可抑制丙磺舒的尿酸排泄作用5)状态6)目标药物的血药浓度水平7)对酶抑制剂或酶诱导剂的反响强度个体预个体预 测测5)个体差异6)遗传因素、环境因素、饮食、疾病、年龄等7)8)(probe drug)只能被某一CYP450酶代谢的药物个体预个体预 测测CYP1A2 咖啡因CYP2C9 甲苯磺丁脲CYP2C19 S-美芬妥英CYP2D6 异喹胍CYP2E
35、1 氯唑宗CYP3A4 红霉素探药及对应的CYP450酶(二)对策1.详细记录用药史2.了解药物相互作用的机制，科学设计多药治疗的给药方案3.利用计算机化药物相互作用警示系统对给药方案进行预测4.尽量减少联合用药的数量；尽量选用相互作用可能性小的药物5.注意观察高风险人群和高风险药物使用的临床表现6.通过检测血药浓度，调整给药方案，减少相互作用对对 策策1.Explaining what the concepts?1)Interaction Pair2)Object Drug,or Index Drug3)Interaction Drug,or Precipitating Drug4)Drug
36、 Interaction5)Chiral Drugs6)Probe drug2.Try to answer the following questions in brief1)高风险人群和高风险药物2)举例说明相互作用对药物吸收的影响3)举例说明相互作用对药物分布的影响4)举例说明相互作用对药物代谢的影响5)有害药物相互作用的个体预测的方法6)简述P-glycoprotein(P-gp)对药物代谢的影响7)简述药物相互作用中可逆性抑制作用的类型和特点8)举例说明改变组织或受体敏感性的药物相互作用A型题1关于联合用药的正确描述是A.联合用药的意义在于提高疗效，减少不良反响 B.不良反响的发生率常
37、随着联合用药的种类和数量的增多而减少 C.联合用药的结果主要是药效学方面出现增强作用 D.氨基甙类抗生素之间联合用药可提高疗效 E.pH值的变化不会影响药物的体内过程 2.苯巴比妥使双香豆素抗凝血作用减弱，原因是 A.使双香豆素解离度增加 B.影响双香豆素的吸收 C.影响双香豆素的脂溶性 D.苯巴比妥诱导肝药酶使双香豆素代谢增加 E.两者发生生理性拮抗作用 3.丙磺舒延长青霉素的作用时间的原因是 A.丙磺舒竞争性结合肾小管分泌载体，影响青霉素分泌排泄 B.丙磺舒竞争性结合血浆清蛋白 C.丙磺舒改变青霉素的脂溶性 D.丙磺舒改变青霉素的解离度 E.丙磺舒增加青霉素在肾小管中的重吸收 4.不正确的
38、联合用药是 A.碳酸氢钠+庆大霉素 B.丙磺舒+青霉素 C.普萘洛尔+硝苯地平 D.青霉素+链霉素 E.庆大霉素+呋塞米 B型选择题：A诱导肝药酶 B抑制肝药酶 C致低血压反响 D高血压危象 E帕金森氏综合征 1氯丙嗪与氢氯噻嗪合用可 2苯妥英钠 3碳酸锂与氟哌啶醇合用A.竞争性结合血浆清蛋白，增加游离药物浓度 B.竞争分泌载体，减少药物排泄 C.增加解离度，抑制跨膜转运 D.诱导肝药酶活性，加速其它药物代谢 E.抑制肝药酶活性，抑制其它药物代谢 4磺胺药使口服降糖药作用增强 5丙磺舒增强青霉素的药理作用 6碳酸氢钠加速苯巴比妥排泄 7苯巴比妥使华法林抗凝作用减弱 8西米替丁使华法林抗凝作用增
39、强 X型选择题：1联合用药的结果包括A不良反响增多 B药效学协同作用 C药效学拮抗作用 D影响生物利用度 E影响药物血浆蛋白的结合率 2联合用药后，药动学方面改变的结果包括 A.药物的解离度 B.药物与血浆蛋白结合情况 C.影响胃肠道吸收功能 D.影响胃肠蠕动 E.影响排泄过程 3不正确的联合用药有 A.Kanamycin+Gentamicin B.Streptomycin+琥珀胆碱 C.磺胺药+口服降血糖药D.磺胺药+甲氨喋啶 E.磺胺药+双香豆素 4诱导肝药酶活性的药物有 A.苯巴比妥 B.水合氯醛 C.苯妥英钠 D.氯霉素 E.西米替丁 5抑制肝药酶活性的药物有 A.氯霉素 B.西米替丁 C.异烟肼 D.红霉素 E.利福平 1例70岁男患者，因糖尿病、高血压及双基底节区腔隙性脑堵塞、脑萎缩，给予氯化钾控释片1.0 g，bid；加服卡托普利12.5 mg，bid；1周后患者突然晕厥，呼之不应，呼吸8次10次min-1，心音听不到，血压0/0 kPa，血钾9.22 mmol L-1，立即行心肺复苏抢救，停用卡托普利及氯化钾，病人心跳恢复，心率40次min-1，心电监护示：完全性房室传导阻滞，T波高尖。卡托普利、氯化钾同时合用，致急性肾功能衰竭-高血钾-心律失常(完全性房室传导阻滞、心脏骤停)。提示血管紧张素转换酶抑制剂不宜与氯化钾同时使用病例简介
