1、临床试验医学知识讲座临床试验医学知识讲座概概 述述12 临床试验临床试验临床试验的定义临床试验的特点临床试验的适用范围概概 述述 临床试验的结构示意图临床试验的结构示意图无效无效无效无效有效有效有效有效三、临床试验n属于前瞻性研究，符合疾病的病因关联的时间顺序n采用随机分组，增加研究组间的可比性n设立可靠的对照n属于实验性研究方法临床试验的主要特点临床试验的主要特点n新药的临床试验 n评价某药或某疗法的实际效n病因学研究，如服用vit c治疗坏血病n预后研究 二、临床试验的设计与实施二、临床试验的设计与实施 n明确研究目的与假设 n确定研究对象 n确定处理因素 n确定样本含量 n随机化分组 n
2、确定设立对照的方式 n盲法的应用 n确定试验观察期限n临床试验特别注意事项 明确研究目的与假设明确研究目的与假设n首先通过充分的文献阅读和论证，明确研究要解决什么问题？n是考核新的诊断、治疗方法，还是评价一种或几种新药？n通常一项临床试验只检验一项研究假设 确定研究对象原则确定研究对象原则n受试对象的识别必须有明确的可执行的纳入和排除标准 n选择依从性好的受试对象 n选择症状明显的受试对象 n选择预计能从临床试验中获益的对象 n不选择对研究因素易出现不良反应的受试对象 明确处理因素明确处理因素选择处理因素时应注意：n因素的性质 n因素的强度和实施方法 n因素的数量 临床试验样本量的主要影响因素
3、临床试验样本量的主要影响因素n试验因素预期作用的大小 n第类错误概率（）n检验效能：也称把握度（1-B）n单/双侧检验 n试验分组情况 随机化分组随机化分组n随机分组是指通过随机抽样获得的代表性样本中的每个对象都有同等的机会被分配到试验组和对照组n随机分组是获得均衡可比的对照的有力保证 确定设立对照的方式确定设立对照的方式 n为真实地呈现研究因素的效应，必须设置合理的对照 n对照是最重要的原则，是临床试验比较的基础 n理想的对照应是除了是否给予干预措施以外，其它可能影响结局效应的特征因素与试验组均衡可比的一组对象 对照的分类对照的分类n按对照的选择方法分类 随机对照随机对照 非随机对照非随机对
4、照n按对照的性质分类 标准对照标准对照 安慰剂对照安慰剂对照 空白对照空白对照 n按研究设计方案分类 配对对照配对对照 交叉对照交叉对照 自身对照自身对照 历史对照历史对照盲法的应用盲法的应用 n为避免来自研究过程中不同人员心理因素和主观偏性对研究结果产生的信息偏倚，临床试验中常采用盲法 n根据“盲”设置程度的不同，可分为开放试验、单盲、双盲和三盲试验 确定试验观察期限确定试验观察期限 n应综合考虑研究目的、研究类型、结局事件出现时间来确定n期限太长，浪费人力、物力和时间n期限太短，观察不到足够的结局事件，无法满足统计分析的效能要求 确定研究结局和指标确定研究结局和指标n研究结局是处理因素作用
5、于研究对象后，对象所呈现的、所产生的效应 n结局指标的选择可同时兼顾一个主要结局和多个次要结局变量%100）对对照照组组发发病病率率（死死亡亡率率）实实验验组组发发病病率率（死死亡亡率率）对对照照组组发发病病率率（死死亡亡率率保保护护率率%100治治疗疗的的总总例例数数治治疗疗有有效效例例数数有有效效率率%100治治疗疗的的总总例例数数治治愈愈例例数数治治愈愈率率%100n年年的的病病例例数数随随访访满满年年存存活活的的病病例例数数年年的的生生存存率率nn100%）实验组发病率（死亡率）对照组发病率（死亡率=效果指数有效率有效率治愈率治愈率生存率生存率保护率保护率效果指数效果指数 临床试验效果
6、的主要评价指标临床试验效果的主要评价指标四、四、临床试验的结果评价临床试验的结果评价临床试验特别注意事项临床试验特别注意事项n医德和伦理学问题 n临床依从性 n临床不一致性 n沾染和干扰n排除和退出 三、临床试验的基本类型三、临床试验的基本类型 n随机对照试验 n交叉设计试验 n序贯试验 n半随机临床对照试验n非随机临床对照试验 随机对照试验随机对照试验n随机对照试验按照事先规定的对象纳入和排除标准，选择合格的研究对象 n随机对照试验严格按照随机化分组方法将合格的研究对象分为试验组和对照组 n随机对照试验事实上是随机同期对照试验 干预、随访随机分组合格的研究对象试验组对照组无效有效无效有效随机
7、对照试验基本模式图RCT的优缺点：的优缺点：优点：该方法分组随机、各组观察条件一致，研究结果的可靠性最好，是各种临床试验中最受认可的一种局限性：但该方法需要有与试验组相同数量的患者充当对照，不仅研究对象多，而且对照组的处理方法还经常会发生伦理学方面的争议三、临床试验交叉设计试验交叉设计试验n交叉设计试验将研究对象随机分为两组后分两个阶段开展试验研究 n在第一阶段，两组对象分别接受不同的处理作为试验组和对照组 n第一阶治疗结束后，经过核实的洗脱期，两组对象对换进行第二阶段试验 研究对象研究对象用药用药安慰剂安慰剂总总 结结用药用药安慰剂安慰剂A组组B组组B组组A组组第一阶段第一阶段第二阶段第二阶
8、段停药停药洗脱洗脱观察比观察比较疗效较疗效观察比观察比较疗效较疗效交叉设计对照的框架交叉设计对照的框架三、临床试验 n优点：既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类型n局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，加大了实施的难度，限制了应用三、临床试验序贯试验序贯试验n序贯试验不规定样本含量，采取“走着瞧”的办法，即是逐一试验逐一分析，一旦得出接受或拒绝Ho的结论，立即停止试验 优点：高度节省样本含量的试验方法 更符合伦理学要求 缺点：只适用于单因素试验，不适用于大样本试验和 慢性疾病的疗效观察 半随机临床对照试验半随机临
9、床对照试验 n与RCT相似，唯一的差别是受试对象的分组方式不同 n半随机对照试验是按半随机的方式，如依据对象的年龄、生日日期、住院就诊日或住院号的末尾数字是奇数或偶数分组非随机临床对照试验非随机临床对照试验 n非随机同期对照试验 对照组与试验组的对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一组并非随机分配，而是由研究者的主观意向、或对象和家属的意愿决定 优点：方法简便易行，易为研究者和对象所接受 缺点：试验组和对照组对象的均衡性往往较差，较易 影响临床试验的结论 n历史性对照试验 以过去某一时期接受原有标准疗法或未给予治疗的同种疾病的病例为对照，比较现时给予的新疗法的疗效与既往标准疗法或空白对照的疗效
10、差异，评价新疗法的临床应用价值 优点：试验易为对象所接受，符合医德，人力、时间和 物力的投入也相对节省 缺点：试验组和对照组除处理因素以外的可比性难以判 断 四、多中心临床试验研究四、多中心临床试验研究 n多中心临床试验指由多个独立的研究机构、院所共同参与，并按同一试验方案采用同样的方法同步进行的临床试验研究 n多采取严格的随机对照试验设计以保证研究的科学意义和推广价值 多中心临床试验的组织架构多中心临床试验的组织架构 n执行委员会 是一项临床试验总的管理组织，其成员是研究者及其学术顾问，负责本项临床试验的重大决策n指导委员会 主要负责临床试验学术方面的管理，一般包括执行委员会的成员及各中心的
11、负责人 n资料与安全性监查委员会 是从受试者的安全性角度出发而设立的监查机构 n机构审查委员会 IRB通常由临床经验丰富的专科医师、医学伦理学专业人士和研究开展地的社团代表组成，负责伦理审查n终点事件裁定委员会 负责临床试验中对象出现终点状况的检测，从而判定该对象试验是否终止、继续或延长 n监督管理部门 多中心临床试验的监督管理由政府部门相关职能机构执行，我国是SFDA 执行委员会项目资助方终点事件裁定委员会多中心临床实验组织架构图指导委员会数据与安全性监查委员会监督管理部门中心实验室参与的研究人员与机构多中心临床试验的优点多中心临床试验的优点 n能在相对较短的时间内纳入较多的受试对象n研究结
12、果具有更好的代表性n不同学科专业人员交叉融合、优势互补 多中心临床试验设计实施要点多中心临床试验设计实施要点 n研究人员对研究方案及其附件必须统一认识n研究方案及其附件需由相关伦理委员会讨论通过并给出书面同意后方能执行 n多中心临床试验应在涉及的多个中心同步进行 n统一随机化分组将使研究结果更有意义n研究效应评估的指标和方法必须统一 n建立统一的数据库对采集的资料信息予以储存 和管理 n研究监查员的设立尤为重要 实 例斯必申斯必申2%米诺地尔溶液米诺地尔溶液 蔓迪蔓迪5%米诺地尔生发水米诺地尔生发水 研究目的 考察2%米诺地尔溶液治疗斑秃的疗效及安全性。研究设计 本临床研究用多中心、随机、对照
13、研究设计。研究对象选择研究对象选择 入选标准(选择同时符合下列条件的病例)：经临床确诊的斑秃患者(诊断标准见全国高等医药院校教材皮肤性病学第五版)；年龄18-65岁，男女不限；受累面积之和小于头皮面积的20%；靶皮损最少不小于1.51.5cm；脱发部位无创伤；入选前2月内未接受全身皮质类固醇激素、免疫抑制剂治疗和免疫调节剂，4周内未接受局部皮质类固醇激素治疗，亦未接受其它生发药物治疗；依从性好，自愿受试，并签署书面知情同意书。排除标准(排除有下列其中一项的病例)：其他类型的秃发，如先天性秃发、假性秃发、全秃、普秃、瘢痕性秃发等；孕妇或哺乳期妇女；有重要器官器质性疾患或有严重基础疾病者，包括高血
14、压、心血管系统疾病及精神病患者；伴有必须应用皮质类固醇激素进行治疗的疾病；研究对象选择 排除标准(续前页)：伴有多毛、嗜铬细胞瘤等疾病可能影响疗效观察评价者；对本品所列成分有过敏史，过敏体质或现患过敏性疾患者；3月内使用过抗高血压、血管扩张剂、抗惊厥药、-受体阻滞剂、西米替丁、安体舒通、环孢素、酮康唑、性激素、避孕药等。提前终止研究标准(有其中一项的病例应终止研究)：研究者从医学及伦理角度考虑认为需要终止研究，如严重过敏反应、或其它严重不良反应等；治程中并发严重的皮肤真菌或细菌感染；治程中患者因其它疾病需要接受的治疗有可能影响本研究；研究中更改或加用其它药物者；依从性差，不能保证随访者；患者撤
15、回知情同意书或要求终止研究者。剔除标准(有下列其中一项的病例应予剔除)：未能按期随访，观察资料不全者；未按方案规定用药或合并使用其它生发药物者；因不良反应停药者不纳入PP分析，但纳入ITT分析及不良反应统计。病例数：共120例（治疗组、对照组各60例）。分组方法：由统计专家利用SAS软件包提供随机分配方案。为保证有120例合格病例，除120例随机分配方案外，还应提供20%（24例）的补充病例，并保证有重现性。研究组为2%米诺地尔溶液，对照组为5%米诺地尔酊，随机编号。病病 例例 分分 配配单 位A组B组合计四川医院242448重庆医院242448华中科技大学医院242448合 计7272144
16、药品及用药方法药品及用药方法 药品：由有限公司按随机号提供。n研究组用药：2%米诺地尔溶液，由有限公司研制，批号：030705，规格：100ml：2g，室温保存，有效期：二年。n对照组用药：5%米诺地尔酊(商品名：蔓迪)，由浙江万马药业有限公司生产(批准文号国药准字X20010714)，批号：030601，规格60ml：3g，室温保存，有效期：二年。用药方法：n每次用药1ml，每日2次涂于秃发处，涂药后做局部短暂按摩。n疗程：两组均为16周。药品管理：n由专人负责药品的管理、发放、登记和回收。药品及用药方法药品及用药方法研究步骤研究步骤详细询问病史，进行全身体检，收集符合要求的病例。签署“知情
17、同意书”（见CRF表）。根据随机号纳入。嘱病人按“用药方法”的要求用药，并每4周复诊一次。治疗前（第0天）及开始治疗后每4周（第28天、第56天、第74天、第102天）随访一次，进行临床观察并详细记录。治疗前（第0天）及研究完成时（第102天）各进行一次实验室检查。疗程共16周。如治疗8周完全无效，且患者坚决不愿继续治疗，可终止研究，并纳入统计分析。观察项目观察项目 （一）临床观察 选秃发面积最大、便于观察的部位为靶皮损。根据靶皮损毛发生长的程度进行评分，并记录靶皮损的面积，同一名患者由同一位医生进行治疗前、治疗中和治疗后的评定。评定标准：按6级评分法（1）毛发密度：（与患者自身正常毛发区比较
18、）n0分-秃发区毛发密度基本正常（新生毛发90%）n1分-秃发区可见新生毛发密度70%至90%n2分-秃发区可见新生毛发密度50%至70%n3分-秃发区可见新生毛发密度30%至50%n4分-秃发区可见新生毛发密度10%至30%n5分-秃发区可见新生毛发密度10%（2）毛发质地：（与患者自身正常毛发区比较）n0分-秃发区黑而粗的终毛90%n1分-秃发区黑而粗的终毛70%至90%n2分-秃发区黑而粗的终毛50%至70%n3分-秃发区黑而粗的终毛30%至50%n4分-秃发区黑而粗的终毛10%至30%n5分-秃发区黑而粗的终毛10%（3）毛发牵拉实验：用食指和中指夹住约20根头发，轻轻牵拉。n0分-无
19、杵状发脱落n1分-有1根杵状发脱落n2分-有2根杵状发脱落n3分-有3根杵状发脱落n4分-有4根杵状发脱落n5分-有5根及以上杵状发脱落（4）皮损缩小程度：n0分-缩小率90%n1分-缩小率70%至90%n2分-缩小率50%至70%n3分-缩小率30%至50%n4分-缩小率10%至30%n5分-缩小率10%或无改善（5）血压：疗前及每次复诊时、疗程结束时均要进行测定。100 治治 疗疗 前前 面面 积积 治治 疗疗 后后 面面 积积缩缩 小小 率率 治治 疗疗 前前 面面 积积（二）实验室检查n血尿常规：疗前及疗程结束时各查一次。n肝肾功（ALT、AST、BUN、Cr）：疗前及疗程结束时各查一
20、次。n心电图：疗前及治疗8周、结束时各查一次。n若研究需要，以上检查可增加复查次数。（三）不良事件观察1不良事件的记录：n受试期间患者所发生的任何不良事件均应记录在观察表中，包括出现时间、持续时间、消失时间、严重程度（轻、中、重）、处理措施和转归；不良事件与研究药物的相关性按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关五级判定。2严重不良事件的处理：n若发生严重不良事件（致死、危及生命、需住院治疗、使住院时间延长、导致永久或暂时性器官或功能障碍、先天异常及肿瘤等）不管是否与研究药物有关，应立即停药，及时抢救治疗，并必须在24小时内电话通知及5天内书面报告组长单位负责人，组长单位所属国家药
21、品临床研究基地负责人，申办单位公司联系人，并由基地向伦理委员会及上级主管部门报告。所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。不良事件严重程度的判断标准：n轻度：能感到不适，但可以耐受，不影响日常生活和工作。n中度：有不适感，对日常生活和工作有干扰。n重度：有明显不适感，严重阻碍日常生活和工作。不良事件与所试药物关系的判断标准：按“五级”标准进行评价，前三者即为所试用药物的不良反应。n肯定有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应消失，临床状态或其他原因不能解释该反应。n很可能有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应明显改善
22、；临床状态或其他原因不能解释该反应。n可能有关：符合用药后的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应可有改善；但病人的临床状态或其他原因也能产生该反应。n可能无关：不太符合用药后的时间顺序，不太符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应无改善；临床状态或其他原因可能产生该反应。n肯定无关：不符合用药后的时间顺序，不符合所疑药物已知的反应类型，临床状态或其他原因可解释该反应；临床状态或其他原因除去后反应消除。观察项目合并用药观察 n受试期间患者所用药物均应记录在合并用药表中，并应记录合并用药的名称、剂量、用药途径、开始日期、终止日期、所治疾病等。观察项目疗效判定1疗效指数计算：疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分100%2疗效判定标准：n基愈：疗效指数90%n显效：疗效指数60%至90%n进步：疗效指数30%至60%n无效：疗效指数30%或无变化或加重n基愈和显效合计为有效，椐此计算有效率。中途退出病例的处理：n患者可能会在研究期间的任何时间和以任何理由退出研究。当出现中途退出的情况时，为了患者的利益，应对其进行全面复查，尽可能对其进行疗效和安全性评价。并记录患者退出研究的理由。观察项目
