1、帕金森病的神经保护帕金森病的神经保护治疗治疗一一.PD的概述的概述1.Parkinsons Disease的病理生理学的病理生理学2.Management of Parkinsons Disease3.基于基于PD 病理机制的神经保护策略病理机制的神经保护策略2l Parkinsons disease(PD)is 第二大第二大neurodegenerative disorder 在全球在全球65 岁以上岁以上 人群人群(Bertram and Tanzi 2005).l PD的主要神经功能损害的主要神经功能损害：由于黑质致密部：由于黑质致密部(SNc)的的DA神神经元缺失经元缺失 纹状体纹状体
2、(DA)功能缺损功能缺损运动障碍运动障碍(like akinesia,rigidity,resting tremor and postural instability)(Di Monte et al.2000;Meissner et al.2011;Obeso et al.2004,2010;Schapira and Jenner 2011;Wichmann et al.2011;Wullner et al.1994).l In addition,DA和其他神经递质变性和其他神经递质变性非运动症状：非运动症状：认知障碍认知障碍(e.g.,mild to severe memory impair
3、ment),情绪改变情绪改变(e.g.,depression,apathy and anxiety),睡眠紊乱睡眠紊乱(e.g.,insomnia,hypersomnia,rapid eye movement sleep behavior disorder,sleep apnea),自主神经障自主神经障碍碍(e.g.,bladder disturbances,orthostatic hypotension,sweating),感觉症状感觉症状(e.g.,pain,visual and olfactory deficits,paresthesia)and 胃肠功能失调胃肠功能失调(e.g.,co
4、nstipation,nausea,dysphagia)(Barone 2010;Bastide et al.2015;Bohnen and Albin 2011;Huot et al.2013;Schaeffer et al.2014).Perez XA.Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease.Neuropsychol Rev.2015.（一）（一）Parkinsons Disease 简介简介 3l 90%of PD 散发型散发型,with risk
5、factors such as age,drug abuse,and gene-environment interactions known to contribute to this form of PD(Blesa and Przedborski 2014;Hirsch et al.2013;Terzioglu and Galter 2008;Valadas et al.2015).10%of PD 家族型家族型linked to genetic mutations(Blesa and Przedborski 2014;Hirsch et al.2013;Terzioglu and Gal
6、ter 2008;Valadas et al.2015).l Interestingly,基因组学的关联研究已经表明，一些家族性基因组学的关联研究已经表明，一些家族性PD的的关联基因也可能是散发型关联基因也可能是散发型PD的危险因素的危险因素(Lesage and Brice 2009).l 这些研究这些研究+家族性与散发性家族性与散发性PD的很强相似性，说明的很强相似性，说明PD受损受损的途径可能是相似的或重叠的。几十年来，的途径可能是相似的或重叠的。几十年来，PD的病理研究的病理研究重点在黑质重点在黑质-纹状体纹状体DA能通路的神经退变能通路的神经退变运动症状运动症状.l However,
7、PD是一种异质性疾病，影响多种神经递质系统和多是一种异质性疾病，影响多种神经递质系统和多种脑环路种脑环路患者的运动和非运动症状；事实上，过去的十患者的运动和非运动症状；事实上，过去的十年已明确年已明确5-HT，NA，Glu，-GABA，和，和Choline能系统已能系统已参与其中参与其中.(Barone 2010;Bastide et al.2015;Huot et al.2013).Perez XA.Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease.Neurops
8、ychol Rev.2015.4l 目前的治疗方案，重点采用目前的治疗方案，重点采用DA替代疗法增加替代疗法增加DA传输和平衡传输和平衡-治疗治疗DA能神经元变性引起的运动障能神经元变性引起的运动障碍。碍。l 然而，这种策略会导致不同的副作用，如运动波然而，这种策略会导致不同的副作用，如运动波动、异常不自主运动或动、异常不自主运动或L-dopa诱导的运动障碍诱导的运动障碍(LIDs).l 鉴于鉴于PD患病率日益增加，而可用治疗方法有限，患病率日益增加，而可用治疗方法有限，继续研究关注于揭示帕金森病的分子缺陷，以开继续研究关注于揭示帕金森病的分子缺陷，以开发新的靶向治疗。发新的靶向治疗。Pere
9、z XA.Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease.Neuropsychol Rev.2015.5Sources:1E.R.Dorsey et al.,“Projected Number of People with Parkinsons Disease in the Most Populous Nations,2005 Through 2030,”Neurology,2007;2J.Talan,“Parkinsons is on the Rise,”New
10、sday,2007.Parkinsons costs society$27 billion per year in medical bills and lost wages;worldwide,projected cases of Parkinsons will more than double by 20301The answer,according to the studys author,will come from more research and new treatments that protect against Parkinsons,or slow its course.2
11、NewsdayProjected Increase in Prevalence of Parkinsons Disease“Population(in millions)YearNeed for New Treatments:Parkinsons Disease6（二）（二）PDs Pathophysiology PD发病可能与多种因素有关发病可能与多种因素有关,多种发病机制参与多种发病机制参与黑质DA能神经元死亡遗传因素环境因素临床症状生理老化自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸细胞凋亡7（二）（二）PDs Pathophysiology Various factors in the eti
12、ology of this disease are listed in Table 7.1.Those relevant to neuroprotection will be discussed in the following sections.Table 7.1 Factors in the etiology of PDOxidative stress(氧化应激氧化应激)Environmental toxins(环境毒素环境毒素)Infection（感染）（感染）Autoimmune mechanisms(自身免疫因素自身免疫因素)Genetic factors（遗传因素）（遗传因素）Mi
13、tochondrial dysfunction（线粒体功能障碍）（线粒体功能障碍）Disturbance of intracellular calcium homeostasis(钙失衡钙失衡)Excitotoxicity（兴奋性毒素）（兴奋性毒素）Asynchronous neuronal activity(异步神经元活动异步神经元活动)Aging(老化老化)Apoptosis（凋亡）（凋亡）Role of dopamine transporters(多巴胺转运体作用多巴胺转运体作用)Role of neurotrophic factors(神经营养因子作用神经营养因子作用)Misfoldi
14、ng proteins(蛋白错误折叠蛋白错误折叠)Jain PharmaBiotechK.K.Jain,Neuroprotection in Parkinsons Disease.The Handbook of Neuroprotection,Springer,LLC 2011,8A diagram depicting possible pathogenic events in PD.A hypothetical series of molecular events likely contributing to PD pathogenesis is diagrammed.Potential s
15、ites of action by the neuroprotective agents used in this study are indicated.BMC Neuroscience 2009,10:109 doi:10.1186/1471-2202-10-109l Pathophysiology of Parkinsons Disease9l 帕金森病的治疗干预可分为四大类：帕金森病的治疗干预可分为四大类：1.对症治疗对症治疗-减少或掩饰症状和体征减少或掩饰症状和体征2.神经保护疗法神经保护疗法-延缓或阻止潜在的病理过程延缓或阻止潜在的病理过程3.神经修复治疗策略神经修复治疗策略-恢复
16、正常组织功能的预防恢复正常组织功能的预防4.预防干预预防干预-确定和消除确定和消除PD的病因和危险因素的病因和危险因素l 目前用于目前用于PD的疗法大多属于对症治疗类，而其的疗法大多属于对症治疗类，而其他三类涉与较少，目前没有有效的根治方法。他三类涉与较少，目前没有有效的根治方法。精准靶向精准靶向的对症治疗和的对症治疗和神经保护神经保护或或修复治疗修复治疗是是未来研究工作的重点。未来研究工作的重点。（三）（三）PD的的 处理处理10（三）（三）PD的的 处理处理2014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗总体原则1.综合治疗综合治疗 药物治疗药物治疗 心理治疗心理治疗 康复治疗康复治疗 手术治疗
17、手术治疗2.影响因素影响因素 认知功能认知功能 严重程度严重程度 工作或失业危险工作或失业危险 经济承受能力经济承受能力3.治疗目标治疗目标 有效改善症状有效改善症状 提高工作能力提高工作能力 改善生活质量改善生活质量4.用药原则用药原则 坚持剂量滴定坚持剂量滴定(小剂量达小剂量达满意疗效满意疗效)近期和远期疗效并重近期和远期疗效并重 兼顾疗效和潜在不良反应兼顾疗效和潜在不良反应 避免突然撤药避免突然撤药 坚持个体化原则坚持个体化原则中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第三版）中国帕金森病治疗指南（第三版）.中华神经科
18、杂志中华神经科杂志.2014.47(6):428-433.112014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗原则中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗原则PD非药物治疗非药物治疗药物治疗药物治疗教育教育支持支持锻炼锻炼营养营养认知损害认知损害无无有有药物不能控制可药物不能控制可选择手术选择手术MAOI、安坦、安坦金刚烷胺金刚烷胺多巴胺受体激动多巴胺受体激动剂或左旋多巴剂或左旋多巴左旋多巴左旋多巴+COMT左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴+COMTDA-R激动剂激动剂+左旋多巴左旋多巴运动波动运动波动早期早期中晚期中晚期122014中国帕金森病治疗指南（第三版）选药原则中国帕金森病治疗指南（第三版）选药
19、原则年老患者或有认知障碍年老患者或有认知障碍复方左旋多巴复方左旋多巴复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT抑制剂抑制剂无认知障碍无认知障碍DR激动剂激动剂安坦安坦(用于震颤用于震颤为主的患者为主的患者)金刚烷胺金刚烷胺DR激动剂激动剂/司来吉兰司来吉兰+复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT抑制剂抑制剂手手 术术 及其他治及其他治 疗疗MAOI-B复方左旋多巴复方左旋多巴确诊帕金森病确诊帕金森病13多巴胺神经元死亡多巴胺神经元死亡 多巴胺递质的减少多巴胺递质的减少 多巴胺受体刺激的减少多巴胺受体刺激的减少神经保护等神经保护等外源性补充外源性补充内源性增多内源性增多外源性受体激动剂外源性受体激动剂（三）
20、（三）PD的的 处理处理-药物治疗策略药物治疗策略14DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴左旋多巴VMT司来吉兰司来吉兰SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂DA的
21、合成的合成代谢途径代谢途径&PD治疗药物的作用机制治疗药物的作用机制传统多巴胺治疗的生化病理传统多巴胺治疗的生化病理15Table 7.2 Strategies for the treatment of PD增强多巴胺能的传输增强多巴胺能的传输多巴受体激动剂多巴受体激动剂Bromocriptine（溴隐亭）（溴隐亭）Pergolide（培高利特）（培高利特）(2007从美国市场从美国市场撤回由于致命的心脏瓣膜损害撤回由于致命的心脏瓣膜损害)Lisuride（麦角乙脲）（麦角乙脲）Apomorphine（阿扑吗啡）（阿扑吗啡）Pramipexole（普拉克索）（普拉克索）Ropinirole（罗
22、匹尼罗）（罗匹尼罗）Cabergoline（卡麦角林）（卡麦角林）增加多巴胺合成增加多巴胺合成刺激酪氨酸羟化酶刺激酪氨酸羟化酶使用使用DA的前体，例如，左旋多巴的前体，例如，左旋多巴增加多巴胺释放增加多巴胺释放 Methylphenidate哌醋甲酯哌醋甲酯 Dextroamphetamine右旋苯丙胺右旋苯丙胺 Pemoline匹莫林匹莫林 Amantadine金刚烷胺金刚烷胺 Nicotine尼古丁尼古丁 Electroconvulsive therapy电刺激治疗电刺激治疗阻止多巴胺再摄取阻止多巴胺再摄取 Tricyclics三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 Bupropion安非他酮安非他
23、酮 Mazindol 马吲哚马吲哚 Benztropine苯甲托品苯甲托品抑制抑制DA降解作用降解作用 COMT抑制剂抑制剂 单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂）抑制剂非多巴胺能神经传递的处理非多巴胺能神经传递的处理 5-羟色胺：麦角乙脲羟色胺：麦角乙脲 乙酰胆碱：抗胆碱能药物乙酰胆碱：抗胆碱能药物 -氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）:普罗加普罗加比比神经外科管理神经外科管理 丘脑腹外侧核丘脑腹外侧核苍白球切开术苍白球切开术 深部脑刺激深部脑刺激 脑细胞脑细胞/组织移植组织移植神经保护策略神经保护策略 抗氧化剂和自由基清除剂抗氧化剂和自由基清除剂 MAO抑制剂抑制剂 谷氨酸受体拮抗剂谷氨
24、酸受体拮抗剂 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 运动和环境强化运动和环境强化痴呆的治疗痴呆的治疗 卡巴拉汀卡巴拉汀神经修复策略神经修复策略 神经生长因子：神经生长因子：GDNF 细胞移植细胞移植 基因疗法基因疗法 Jain PharmaBiotech16传统管理多巴胺治疗的局限性传统管理多巴胺治疗的局限性l L-Dopa仍是仍是PD治疗的主要药物，已有关注它可能加速神经退行性治疗的主要药物，已有关注它可能加速神经退行性变。变。l 传统临床资料表明传统临床资料表明L-Dopa或有减缓或有减缓PD的进展或有长期的症状改善。的进展或有长期的症状改善。相反，相反，神经影像学数据表明神经影像学数据表明L
25、-Dopa加速黑质纹状体加速黑质纹状体DA神经末端损神经末端损失或影响失或影响DA转运体转运体。潜在的。潜在的L-Dopa对对PD的长期影响仍不确定。的长期影响仍不确定。l 最近的研究表明，目前可用最近的研究表明，目前可用DA类药物对晚期类药物对晚期PD患者导致非生理的患者导致非生理的纹状体神经元间歇性刺激表达纹状体神经元间歇性刺激表达DA受体受体信号转导激活中间型的信号转导激活中间型的GABA能神经元能神经元相邻的相邻的NMDA亚型亚型Glu受体长时程增强受体长时程增强运动波运动波动和剂峰现象动和剂峰现象l 保持适当的脑保持适当的脑DA浓度，通过分子技术刺激纹状体酪氨酸羟化酶浓度，通过分子技
26、术刺激纹状体酪氨酸羟化酶-DA合成限速酶，可以减轻症状与目前药物性致残效应合成限速酶，可以减轻症状与目前药物性致残效应（Jain 2010A）。l 这些方法的临床研究，也可以作为初始相对简单的证据评价这些方法的临床研究，也可以作为初始相对简单的证据评价PD基因基因治疗的安全性和有效性。在治疗的安全性和有效性。在PD药物输注的所有方法中，也许最有效药物输注的所有方法中，也许最有效的是基因治疗。的是基因治疗。17PDPD症状治疗存在的问题症状治疗存在的问题l 主要治疗手段：多巴胺替代药物，主要治疗手段：多巴胺替代药物，DBSl 存在的问题存在的问题疾病进展，症状加重，药物剂量增加，疗疾病进展，症状
27、加重，药物剂量增加，疗效逐渐减退，近期与远期副作用和并发症增效逐渐减退，近期与远期副作用和并发症增加加非多巴胺能症状和非运动症状无效，如冻非多巴胺能症状和非运动症状无效，如冻僵步态，认知损害，睡眠障碍，精神症状等僵步态，认知损害，睡眠障碍，精神症状等18Fahn.Ann NY Acad Sci.2003;991:1-14.0381520YearsOnsetDiagnosis TherapyPreclinical PhaseHoneymoonPeriodMotor ComplicationPeriodResistantSymptomsCognitive Decline-2 to-619（四）（四
28、）PDs病理机制病理机制神经保护策略神经保护策略 Fig.7.1 Neuroprotective strategies against death of dopamine-containing neurons in PD20PDPD神经保护和疾病修饰治疗神经保护和疾病修饰治疗l 神经保护（神经保护（neuroprotection）减轻病理生理损害，延缓病情进展减轻病理生理损害，延缓病情进展多种药物与基因治疗临床前实验有效，临床应用无肯定多种药物与基因治疗临床前实验有效，临床应用无肯定疗效或无法确定是否有效疗效或无法确定是否有效缺乏神经保护疗效的生物学标志，无法区分判断神经保缺乏神经保护疗效的生
29、物学标志，无法区分判断神经保护效应与症状治疗效应护效应与症状治疗效应l 疾病修饰（疾病修饰（disease modification）延缓中远期临床症状恶化速度延缓中远期临床症状恶化速度临床试验常通过比较早期与延迟用药的临床症状差异判临床试验常通过比较早期与延迟用药的临床症状差异判断有无效果断有无效果可能是神经保护、症状治疗、功能替代等多种机制作用可能是神经保护、症状治疗、功能替代等多种机制作用的结果，不一定是神经保护效应的结果，不一定是神经保护效应21二二.PD的神经保护治疗的神经保护治疗1.PD目前使用神经保护剂的疗效目前使用神经保护剂的疗效2.PD神经保护疗法的非药物策略神经保护疗法的非
30、药物策略3.PD神经保护疗法的发展神经保护疗法的发展22（一）（一）PD目前使用神经保护剂目前使用神经保护剂疗效疗效 Definitionsl A neuroprotectant is generally defined as an agent that prevents neuronal death by inhibiting one or more of the pathophysiological steps in the processes that follow injury to the nervous system or ischemia due to occlusion of
31、an artery or hypoxia due to any cause.l This definition has now been extended to include protection against neurodegeneration and neurotoxins.The extended definition includes interventions that slow or halt the progression of neuronal degeneration.l Neuroprotection may also be used for prevention of
32、 progression of a disease if it can be identified at a presymptomatic stage.The term neuroprotective,although an adjective,will be used as a noun in preference to neuroprotectant.23l 对对PD分子病理生理学的认识提供了可能性停止或逆转病程的神经保分子病理生理学的认识提供了可能性停止或逆转病程的神经保护疗法。护疗法。PD的神经变性过程中可能涉与，包括氧化应激，线粒体功的神经变性过程中可能涉与，包括氧化应激，线粒体功能
33、障碍和兴奋性毒性能障碍和兴奋性毒性细胞死亡，开始于症状前期。细胞死亡，开始于症状前期。l PD神经保护治疗的另一个理由，是神经保护治疗的另一个理由，是L-dopa和其代谢产物可能引起脂和其代谢产物可能引起脂质过氧化、膜破裂、损伤线粒体呼吸链。质过氧化、膜破裂、损伤线粒体呼吸链。l 在在PD的几种神经保护策略，虽然没有真正的神经保护药。的几种神经保护策略，虽然没有真正的神经保护药。“疾病修疾病修饰饰”药物药物(DMDs)不一定是采用临床评估神经保护疗法的症状改善，不一定是采用临床评估神经保护疗法的症状改善，更相关的是停止或减缓日常生活中恶化；减缓衰退速度、改变疾病进更相关的是停止或减缓日常生活中
34、恶化；减缓衰退速度、改变疾病进展率，避免达到特定的临床状态，即改善病人长期预后。展率，避免达到特定的临床状态，即改善病人长期预后。l 抗抗PD药物中，具有抗氧化作用，如药物中，具有抗氧化作用，如DA受体激动剂，作为神经保护剂受体激动剂，作为神经保护剂在临床上使用，其他的临床试验中。在临床上使用，其他的临床试验中。l DA能药物可能中断的能药物可能中断的DA缺乏恶性循环，它导致丘脑底核脱抑制和缺乏恶性循环，它导致丘脑底核脱抑制和Glu兴奋毒性，是兴奋毒性，是DAR激动剂和选择性激动剂和选择性NMDA受体拮抗剂作用机制，受体拮抗剂作用机制，外科干预也可以抑制丘脑核神经元放电（外科干预也可以抑制丘脑
35、核神经元放电（STN）。）。（一）（一）PD目前使用神经保护剂目前使用神经保护剂疗效疗效 24TABLE 1.Failed clinical trials of disease-modifying therapies for PD from 2013 to 2015 Kalia LV,Kalia SK,Lang AE.Disease-modifying strategies for Parkinsons disease.Mov Disord.2015.30(11):1442-50.StudyDrugMechanism of ActionTrial DesignSubjectsFollow-up
36、 PeriodPrimary OutcomeMeasure(s)ResultsOlanow et al.,20156AAV2-Neuturin(injection into bilateral SNpc and putamen)NeurotrophicfactorMulti-center,randomized,double-blind,sham surgery-controlled,phase 2 trialAdvanced PDSubjects(n=51)15-24 monthsChange in UPDRS part 3 in practically defined“off”-stateN
37、o statisticallysignificant difference between treated and controlPSG et al.,2014(QE3)8Coenzyme Q10(1200 mg/d or 2400 mg/d)+vitamin E(1200 IU/d)Bioenergetic;AntioxidantMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trialEarly PD subjects not requiringdopaminergictherapy(n=600)16 mont
38、hs(or until requiring dopaminergictherapy if sooner)Change in total UPDRS scorePrematurely terminated due to futilityNET-PD et al.,2015(LS1)9Creatine(10 g/d)BioenergeticMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3trialEarly PD subjects receiving dopaminergicTherapy(n=1741)4years(m
39、edian)Difference in decline of clinical status defined by 5 outcome measuresPrematurely terminated due to futilitySchapira et al.,2013(PROUD)13Pramipexole(1.5 mg/day)D2/D3 dopamine receptor agonistMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,delayed-start trialEarly PD subjects not requir
40、ing dopaminergictherapy(n=535)15 monthsChange in total UPDRS scoreNo statisticallysignificant difference between early-start and delayed-start groupsNET-PD,2015(FS-ZONE)15Pioglitazone(15 mg/d or 45 mg/d)PPAR-g agonistMulti-center,randomized,double-blind,placebo-con-trolled,futility trialEarly PD sub
41、jects on rasagiline or Selegiline(n=210)44 weeksChange in total UPDRS scoreFutility25Coenzyme Q10 for Patients with Parkinsons diseasel 辅酶辅酶Q10是一种抗氧化剂，提高电子传递链中的复合物是一种抗氧化剂，提高电子传递链中的复合物I和和II活性。许多临床前和临床研究辅酶活性。许多临床前和临床研究辅酶Q10的的PD神经保护。神经保护。l 从已发表的辅酶从已发表的辅酶Q10补充治疗补充治疗PD患者患者RCTs证据。方法采用证据。方法采用PRISMA指指引系统回顾和
42、荟萃分析。计算机文献检索（引系统回顾和荟萃分析。计算机文献检索（PubMed，EBSCO，Web of science and Ovid）。比较了运动功能和生活质量。结果汇总）。比较了运动功能和生活质量。结果汇总UPDRS，UPDRS I，UPDRS II，III和和Schwab和和England评分标准平评分标准平均差（均差（SMD）从基线至终点。五个随机对照试验（）从基线至终点。五个随机对照试验（981例患者）纳入例患者）纳入本研究。整体效果不利于两组的本研究。整体效果不利于两组的UPDRS评分（评分（SMD-0.05，95%CI -0.10，0.15），），UPDRS I（SMD-0.0
43、3，95%CI-0.23，0.17），），UPDRS II（SMD-0.10，95%CI -0.35，0.15），），UPDRS III（SMD-0.05，95%CI -0.07，0.17）或）或Schwab和和England评分（评分（SMD 0.08，95%CI -0.13，0.29）。）。l 结论补充辅酶结论补充辅酶Q10不能减慢功能下降，也不能使不能减慢功能下降，也不能使PD病患症状减轻。病患症状减轻。Negida A,Menshawy A,El AG,et al.Coenzyme Q10 for Patients with Parkinsons disease:A Systemati
44、c Review and Meta-analysis.CNS Neurol Disord Drug Targets.2015.26临床保护性治疗的选择临床保护性治疗的选择左旋多巴左旋多巴DR激动剂激动剂MAO-B抑制剂抑制剂神经保护作用神经保护作用+/-+/-+运动并发症运动并发症+毒性毒性+/-便利性便利性+目前临床上作为保护性治疗的药物主要是目前临床上作为保护性治疗的药物主要是MAO-B抑制剂，抑制剂，MAO-B抑制抑制剂类药物的神经保护作用证据更充分。剂类药物的神经保护作用证据更充分。1.Olanow CW,et al.Neurology.2009;72(Suppl 4):S1-S136
45、.2.中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组.中华神经科杂志.2009;42(5):352-55.+轻微优势轻微优势;+;+中等优势中等优势;+;+显著优势显著优势;+/-;+/-不确定不确定.左旋多巴和左旋多巴和DR激动剂是否具有神经保护作用尚不确定；激动剂是否具有神经保护作用尚不确定；MAO-B抑制剂与之比抑制剂与之比较，神经保护作用的证据更充分。较，神经保护作用的证据更充分。27MAO-B抑制剂分类*Safinamide现处于现处于期临床（期临床（FDA）FDA website(2012.2.20)28MAO-B抑制剂作用机制抑制剂作用机制l 抑制抑制MAO-B，减少多巴胺代谢成，
46、减少多巴胺代谢成 高香草酸；高香草酸；l 抑制多巴胺转运蛋白（抑制多巴胺转运蛋白（DAT）转运作用，减少）转运作用，减少DA重吸收。重吸收。1.Neuology 2004;63(Suppl 22):32-5.2.John P.M,et al.Rambam Maimonides Medical Journal.2010;1:1-10.1.抑制多巴胺代谢成高香草酸抑制多巴胺代谢成高香草酸2.代谢物抑制多巴胺转运蛋白（代谢物抑制多巴胺转运蛋白（DAT），减少），减少DA的重吸收。的重吸收。29MAO-B抑制剂神经保护机制l 抗氧化应激与保护线粒体功能抗氧化应激与保护线粒体功能(Sel,Ras)；l
47、对多巴胺能神经元的神经营养作用对多巴胺能神经元的神经营养作用(Sel,Ras)；l 保护多巴胺神经元，避免受到谷氨酸保护多巴胺神经元，避免受到谷氨酸(NMDA型型)兴奋性毒性的损伤兴奋性毒性的损伤(Sel)；l 抗细胞凋亡抗细胞凋亡(Sel,Ras)。1.Olanow CW,et al.Neuroloty.2009;72(Supple 4):S1-S136.2.Olanow CW,et al.Mov Disord.2007;22(Supple 17):S335-42.3.Kiray M,et al.Neurosci Lett.2004;354(3):S335-42.4.Kontkanen O,
48、et al.Brain Res.1999;829(1-2):190-92.5.Ebadi M,et al.Journal of Neurosci Res.2002;67:285-89.Sel=Selegiline,Ras=Rasagiline30司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段Braga C.A,et al.JMB 2011;405:254-73.5%seeds（小纤维片段）无sel200 M sel+5%seeds（小纤维片段）200 M selA30P(140M)37孵育，搅拌（孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。），予以如上四种处理，用硫磺素染色研
49、究蛋白聚集情况。t6-syn聚集的阶段分为：成核阶段（nucleation），延迟阶段（elongation phase）和稳定阶段（steady-state phase）；当核一旦形成，聚集体发展迅速，所以成核阶段是形成lewy小体的关键。Seed：处理过的成熟纤维片段，加入后消除成核阶段。Sel（200M)抑制抑制synsyn的聚的聚集集，并且推迟成核阶段至并且推迟成核阶段至5 5天天。加seed后sel的延迟作用明显消退，说明sel的作用主要在延迟成核阶段31司来吉兰改变司来吉兰改变-syn-syn聚集形态聚集形态电电镜镜结结构构9 9 d dBraga C.A,et al.JMB 20
50、11;405:254-73.Syn聚集先形成核聚集先形成核球形原纤维球形原纤维环形或链形原纤维环形或链形原纤维形成细纤形成细纤维；原纤维和细纤维处于动态平维；原纤维和细纤维处于动态平衡状态；一旦平衡被打破，会迅衡状态；一旦平衡被打破，会迅速积聚成大分子。速积聚成大分子。A30P：15h 左侧无定形物和环左侧无定形物和环形凝集（直径形凝集（直径15-20mm）-寡聚寡聚体，无纤维结构；右侧加用司来体，无纤维结构；右侧加用司来吉 兰，环 形 物 直 径 小（吉 兰，环 形 物 直 径 小（4 0-100nm），跟左侧典型的），跟左侧典型的syn聚聚集有很大的差异集有很大的差异 5d 左侧，大部分纤
