1、血栓疾病的流行病学数据血栓疾病的流行病学数据世界人口死亡原因分析世界人口死亡原因分析()5.1%6.3%9.0%12.5%14.2%24.5%血栓性疾病 感染 癌症 意外事故 肺部疾病 艾滋病2国内资料报道：在40岁以上的人群中心肌梗死的年发生率为39.7/100 00064.0/100 000；脑卒中的年发生率为109.7/100 000，这证明血栓性疾病在中国属于常见病。血栓疾病的流行病学数据血栓疾病的流行病学数据血栓性疾病中，静脉血栓占70左右，动脉血栓占30左右。根据尸解资料显示，静脉血栓占40%60%,但只有11%15%被临床诊断。动脉血栓更易被忽视（、血小板功能等检测缺乏）。3血栓
2、栓塞性疾病血栓栓塞性疾病介入科介入科血管外科血管外科呼吸科呼吸科普通外科普通外科老年科老年科肿瘤科肿瘤科骨科骨科内分泌内分泌神经科神经科肾病科肾病科儿科儿科妇产科妇产科血栓血栓动脉及静脉动脉及静脉外科和内科外科和内科心脏科心脏科神经外科神经外科血液科血液科创伤外科创伤外科心胸外科心胸外科泌尿外科泌尿外科4纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白凝块内源途径XV抗凝血酶抗凝血酶外源途径组织因子蛋白 C 系统 凝固抑制凝固抑制5 抗凝血酶（，）由肝脏、血管内 皮细胞、巨核细胞合成，是依赖肝素的丝氨酸蛋白酶 抑制剂，是人体内主要的血浆抗凝物质，尤其对凝血 酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的70%80%。及丝氨酸蛋白酶
3、作用的活性位点，位于393-394处，蛋白酶攻击该键使其裂解并引起变构，从而形成及酶1：1复合物，这种共价结合是不可逆 的，肝素作用于的赖氨酸残基从而大大增强的抗 凝酶活性(2000倍以上)。抗凝血酶抗凝血酶()()6肝素和抗凝血酶的抑酶作用肝素和抗凝血酶的抑酶作用 7抗凝血酶抗凝血酶()()检测检测抗凝血酶活性测定抗凝血酶活性测定(发色底物法发色底物法)原理：原理：在待测血浆中加入过量的凝血酶，凝血酶及血浆中的形成在待测血浆中加入过量的凝血酶，凝血酶及血浆中的形成1:11:1的复合物，剩余的凝血酶作用于显色肽，裂解出的复合物，剩余的凝血酶作用于显色肽，裂解出显色基团，显色程度及剩余凝血酶的量
4、呈正相关，而及血浆呈负相关。显色基团，显色程度及剩余凝血酶的量呈正相关，而及血浆呈负相关。参考值：参考值：108.5 108.55.3%5.3%8含量测定含量测定(法法)原理：原理：将抗抗体包被在固相板，标本中的及固相的抗抗体相结合，再加入酶标记的抗抗体，形成抗体将抗抗体包被在固相板，标本中的及固相的抗抗体相结合，再加入酶标记的抗抗体，形成抗体-抗原抗原-酶酶标记抗体的复合物，加入显色剂后，根据显色的深浅来判断标本中的含量。标记抗体的复合物，加入显色剂后，根据显色的深浅来判断标本中的含量。参考值：参考值：290 29030.230.29抗凝血酶检测的临床意义抗凝血酶检测的临床意义 缺乏是发生静
5、脉血栓及肺栓塞的常见原因之一，但及动脉血栓形成关系不大。一.遗传性缺乏：遗传性缺乏是一种常染色体显性遗传性疾病，患病率约1/5000,发病多在19-25岁，患者常在手术、创伤、感染、妊娠或产后发生静脉血栓，并可在多出反复发生血栓。此病可分为两型：1.交叉反应物()阴性型(），即抗原及活性均下降；2.(）型，即抗原正常，活性下降（结构异常）。共同表现是对肝素的亲和力降低，从而对凝血酶的灭活能力明显减弱。10二二.获得性缺乏：获得性缺乏：1.1.合成降低，主要见于肝硬化、重症肝炎、肝合成降低，主要见于肝硬化、重症肝炎、肝 癌晚期等。癌晚期等。2.2.丢失增加，见于肾病综合征。丢失增加，见于肾病综合
6、征。3.3.消耗增加，见于血栓前期和血栓性疾病，如消耗增加，见于血栓前期和血栓性疾病，如 心脑血管疾病、外科手术后、深静脉心脑血管疾病、外科手术后、深静脉 血栓形成、肺梗死、妊高症等。血栓形成、肺梗死、妊高症等。三水平增高：三水平增高：在血友病、口服抗凝药物、使用黄体酮类药物时，水平增高。在血友病、口服抗凝药物、使用黄体酮类药物时，水平增高。11二聚体的产生二聚体的产生纤维 蛋白原的构造-chainDEDFp BFp BFp AFp A-chain12由纤维蛋白原生成的纤维蛋白单体由纤维蛋白原生成的纤维蛋白单体-chainDEDFp BFp BFp AFp A-chain-chainDED-c
7、hainFp BFp BFp AFp AFibrin monomerFibrinopeptides13由纤维蛋白单体生成的稳定型纤维蛋白由纤维蛋白单体生成的稳定型纤维蛋白DDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEXIIIaCaDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDE稳定型纤维蛋白14DDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEDDEEDEDDD/EDEDDEDDY/YDDEDDEDEDDYY/DXD纤维蛋白（）(源于纤维蛋白)DDDD纤维蛋白的分解纤维蛋白的分解EE交联纤维蛋白降解
8、混合物是混合物中的最小片段15(源于纤维蛋白原)纤维蛋白原-chain-chainFpBFpBDDEFpAFpADDE碎片XfragmentDD碎片D fragmentDE碎片Y fragmentEE碎片E fragmentDD碎片D fragment纤维蛋白原的分解纤维蛋白原的分解16现有现有 检测存在的问题检测存在的问题 手工乳胶凝集法手工乳胶凝集法 半定量半定量 试剂用量大试剂用量大(多次稀释步骤多次稀释步骤)成本高成本高 灵敏度不足和不精确度高灵敏度不足和不精确度高 实验实验 定量定量 精密度、敏感度、特异性高精密度、敏感度、特异性高 试剂用量少试剂用量少 实验步骤耗时，不适合作实验步
9、骤耗时，不适合作“一线一线”诊断实验使用诊断实验使用17D D二聚体标准二聚体标准中国国家标准中国国家标准(讨论稿）讨论稿）4.2 4.2 阴性预测值阴性预测值 结合临床诊断的验前概率进行二聚体检测，其阴性预测值应不低于结合临床诊断的验前概率进行二聚体检测，其阴性预测值应不低于95%95%。4.3 4.3 测试范围测试范围 涵盖制造商提供的用于排除诊断的临界值的涵盖制造商提供的用于排除诊断的临界值的1/21/2到到4 4倍的临床标本测定值。倍的临床标本测定值。4.4 4.4 线性线性 二聚体试剂在测试范围内，线性相关系数应大于二聚体试剂在测试范围内，线性相关系数应大于0.980.98。4.5
10、4.5 精密度精密度 4.5.1 4.5.1 重复性重复性 用正常质控血浆同日内重复测试所得结果的变异系数（）不超过用正常质控血浆同日内重复测试所得结果的变异系数（）不超过1515，用高值异常质控血浆同日内重复测，用高值异常质控血浆同日内重复测试所得结果的变异系数（）不超过试所得结果的变异系数（）不超过1010。18高度敏感性和-(几乎)无假阴性 适用于24小时作常规分析 可用于急诊标本分析 自动化检测 操作步骤简易 快速的报告时间 定量检测,有标准、质控物免疫比浊法定量能满足需求免疫比浊法定量能满足需求19二聚体的临床应用价值二聚体的临床应用价值主要主要排除排除 深静脉栓塞深静脉栓塞排除排除
11、 肺栓塞肺栓塞诊断监测诊断监测 弥漫性血管内凝血弥漫性血管内凝血各种术后各种术后 腹部、髋和膝部手术腹部、髋和膝部手术其次其次监测监测抗凝、纤溶治疗抗凝、纤溶治疗预后预后恶性肿瘤的转移恶性肿瘤的转移20的危险因素的危险因素(预测可能性因素预测可能性因素)高度危险因素（预测可能性高）多发性骨折（4076%）髋部骨折（5075%）严重创伤（3550%）腹部大手术（1530%）脊髓损伤（50100%）脑卒中（3060%）高龄80岁（88%）21的危险因素的危险因素(预测可能性因素预测可能性因素)中度危险因素（预测可能性中度）下肢骨折（3.750%）充血性心衰（812%）恶性肿瘤（542%）冠脉搭桥术
12、（39%）急性心梗（535%）口服避孕药（312%）家族出血史（513%）自身免疫病（）22的危险因素的危险因素(预测可能性因素预测可能性因素)低度危险因素（预测可能性低度）制动5天经济舱综合征吸烟血黏度增高妊娠/产后疝修补术肾病综合征真性红细胞增多23非侵害性非侵害性125I Fibrinogen Leg Scanning 125I 多普勒超声波检查法多普勒超声波检查法SOUND 阻抗容积描记术阻抗容积描记术静脉静脉 造影术造影术X-Ray侵害性侵害性（深静脉栓塞）的临床诊断24Albumin99mTC灌注扫描灌注扫描空气流通扫描空气流通扫描127Xe /8lmKrNormal LungPu
13、lmonary Emboli侵害性肺血管造影非侵害性非侵害性肺部闪烁扫描法肺部闪烁扫描法(肺栓塞)的临床诊断25作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案 二聚体定量分析有两个主要方案共同诊断静脉血栓栓塞:第一方案:作为独立诊断实验第二方案:及临床预评估结合应用26怀疑静脉血栓栓塞的门诊病人检测0.5进一步检查临床辅助检查不需要治疗不需要治疗无血栓症血栓症治疗治疗第一方案第一方案:作为独立诊断实验作为独立诊断实验27第二方案第二方案:及临床预评估结合使用及临床预评估结合使用怀疑静脉血栓栓塞的门诊病人临床预评估高度可疑检测0.5进一步检查临床辅助检查不需治疗不需治疗无血栓症血栓
14、症治疗治疗28检测可疑的评价检测可疑的评价 高度敏感性(82100%)，但特异性不高(3252%)，故不能单凭水平升高来诊断 正常或低于截断范围(法 500)，患的可能性极小 价值就在于其有高度阴性预测值()，可安全排除的存在29检测可疑的评价检测可疑的评价 检测及 临床评分结合应用更具合理性；排除中度/低度可能性(危险性)的 更有价值，而对高度可能性(危险性)的 意义较小30检测可疑的评价检测可疑的评价 作者(年份)例数 (%)特异性(%)G(2003)106 100 52.5 C(2003)140 100 35 M(2002)234 99 52 L(2002)1106 99.6 52 N(
15、2001)965 100 38及 M(2002)782 99.7 44.4 及 P(2001)918 100 33及 A(1999)234 99 51(19992003)4485 99100 3352.531 美国对西门子公司试剂 临床验证（510K）结果：32检测可疑的评价检测可疑的评价 假阴性原因：1.血栓体积很小/远端小血栓 2.放射线/超声检查出现假阳性 3.临床表现及标本采集时间相隔太长 4.纤溶活性降低33检测可疑的评价检测可疑的评价检测阳性患者不一定就有因为对 不具有特异性和阳性预测值();而有高度敏感性和阴性预测值()34临床伴随有升高的疾病临床伴随有升高的疾病 深静脉血栓形成
16、；肺栓塞；弥散性血管内凝血；心血管疾病：急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、动脉粥样硬化、冠状动脉硬化、高血压等；恶性肿瘤：乳腺癌、卵巢癌、急性白血病等；手术、创伤后；溶栓治疗后；脑血管疾病；严重感染、脓毒血症、坏疽等；绝经后激素替代治疗、先兆子痫、妊娠；其他：甲减、慢性肝病等。35 大部分急性后于3个月内浓度恢复正常 当怀疑复发时，若正常，可排除复发的可能性检测排除复发检测排除复发36检测排除妊娠检测排除妊娠 随着妊娠期的发展，孕妇的值随之逐渐升高，可高至基础值的3 4倍。若妊娠期发生,即可干扰排除的有效性。若结果阴性，仍有排除的价值37的诊断和监测的诊断和监测 诊断效率可达诊断效率可达80%,8
17、0%,联合达联合达95%95%，诊断效率远远高于、血小板计数、纤维蛋白原、等。，诊断效率远远高于、血小板计数、纤维蛋白原、等。是前期诊断的敏感指标并反映的严重程度。是前期诊断的敏感指标并反映的严重程度。38常用实验指标评价常用实验指标评价 异常标准 敏感性（%）特异性（%)诊断效率（%）(82)3s 91 2757(82)延长10s 914257(82)延长3s 836070(71)1.5 2210065(21)0.5 916880破碎红细胞(80)2%23735139联合实验指标分析联合实验指标分析40心血管疾病的监测心血管疾病的监测 的升高及动脉粥样硬化的发生和严重程度有关，的升高及动脉粥
18、样硬化的发生和严重程度有关，也可作为急性心肌梗死后复发的预测指标。研究发现，也可作为急性心肌梗死后复发的预测指标。研究发现，85%85%的的高危血栓形成患者的水平超出临界值，而此比例在低危患者和无血管损伤的患者中只有高危血栓形成患者的水平超出临界值，而此比例在低危患者和无血管损伤的患者中只有45.5%45.5%和和11.5%11.5%。在超。在超声检查的间歇期中，检测是一个很好的监测指标，当水平远远高于正常水平时，有助于临床医生对患者加以声检查的间歇期中，检测是一个很好的监测指标，当水平远远高于正常水平时，有助于临床医生对患者加以注意，调整治疗或可联合其他实验作进一步诊断。注意，调整治疗或可联
19、合其他实验作进一步诊断。另外，检测在急性心肌梗死后预测是否复发也有重要价值。心肌梗死后，如果患者的水平持续偏高，复发的另外，检测在急性心肌梗死后预测是否复发也有重要价值。心肌梗死后，如果患者的水平持续偏高，复发的可能性比较大。但此预测价值存在性别差异，只有在男性患者中才有意义，其原因尚未明了。可能性比较大。但此预测价值存在性别差异，只有在男性患者中才有意义，其原因尚未明了。41 肿瘤导致有明显临床意义的血栓形成主要发生在肿瘤的化疗和外科手术环节上。一般来说，恶性肿瘤患者中血栓发生率为1030%，其中胰腺癌为18%，支气管肿瘤16%，胃癌3.8%，卵巢癌8%，前列腺癌4%，大肠癌3.5%，泌尿道
20、癌3%，造血系统恶性疾病2%；肿瘤患者大多伴有凝血和纤溶的异常，血浆往往升高。同样，也有不少恶性肿瘤会导致出血，或者在血栓形成的同时伴随有出血，一般认为1040%的恶性肿瘤有明显的出血表现，血栓及出血是恶性肿瘤致死原因之一。在恶性肿瘤中的意义在恶性肿瘤中的意义42恶性肿瘤导致血栓形成的机制恶性肿瘤导致血栓形成的机制肿瘤细胞可自主分泌样物质或（癌促凝物质），通过或无需激活；肿瘤细胞自主分泌、等凝血因子，促使局部高凝而导致血栓；通过应激反应，使机体产生过多的、等急性反应相蛋白和、等多功能蛋白，引发血栓；改变体内的纤溶活性物质和纤溶抑制物的平衡，调低血液凝固调节系统的活性，促进血栓形成；治疗过程中药
21、物因素导致的止血血栓机能改变。43抗凝治疗的监测抗凝治疗的监测 抗凝治疗过程中（3 6个月），值逐渐减低。若停用抗凝剂，值水平正常则对复发有较高的阴性预测值（)，所以检测对监测抗凝治疗有指导意义44溶栓治疗的监测溶栓治疗的监测纤溶酶原纤溶酶溶栓药物溶栓药物（，等）（，等）血栓（纤维蛋白）、2 2 活化抑制45 是否会见效指标：是否会见效指标：2 30 2 30（正常值：（正常值：80-120%,80-120%,低于低于60%60%开始起效）开始起效）血栓是否溶解指标：血栓是否溶解指标：,出血监测指标：出血监测指标：（1.2-1.5)1.2-1.5)、（大于正常对照的、（大于正常对照的1.5-2
22、.51.5-2.5倍）倍）停药指标：停药指标：(凝血酶凝血酶-抗凝血酶复合物抗凝血酶复合物)或或F1+2F1+2正常；（停抗凝药）正常；（停抗凝药）恢复正常（停抗溶栓药）恢复正常（停抗溶栓药）溶栓治疗监测指标溶栓治疗监测指标46 明显升高（及治疗前比较有数倍变化）明显升高（及治疗前比较有数倍变化）出现山峰状改变说明溶栓药物达到疗效出现山峰状改变说明溶栓药物达到疗效 从峰值下降后可以逐渐停药从峰值下降后可以逐渐停药 升高后维持一个平台期，则提示用药不足升高后维持一个平台期，则提示用药不足用药起效用药不足*对检测的要求：快速、定量、宽范围对检测的要求：快速、定量、宽范围检测用于溶栓疗效监测检测用于
23、溶栓疗效监测471）（-）和（-）：见于正常人；若是定量分析则纤溶活性偏低，见于血栓性疾病早期。2）（+）和（+）：纤溶活性亢进，见于、溶栓治疗等。3）（+）和（-）：视定量分析结果而定，见于肝病，具有一定纤溶活性的健康人，原发性纤溶活性亢进等。4）（-）和（+）：假阴性，假阳性。及在检测中的关系及在检测中的关系48及二聚体的关系及二聚体的关系(抗凝血酶抗凝血酶)是人体内天然存在的重要抗凝物质，而二聚体是交联纤维蛋白的分解产物。临床将两者组合在一起检测，其目的是人体内天然存在的重要抗凝物质，而二聚体是交联纤维蛋白的分解产物。临床将两者组合在一起检测，其目的是同时筛查机体抗凝系统和纤溶系统是否有
24、异常。是同时筛查机体抗凝系统和纤溶系统是否有异常。抗凝系统和纤溶系统都是机体消除血栓形成的机制，前者是阻止血栓形成，后者是将形成的血栓溶解掉。抗凝系统和纤溶系统都是机体消除血栓形成的机制，前者是阻止血栓形成，后者是将形成的血栓溶解掉。49 当某一病理因素导致血栓形成后，会出现一方面纤溶系统加强导致二聚体升高，另一方面反馈性刺激抗凝系统加强，提高的合成，抑制凝血酶活性，减少新的纤维蛋白的产生，故检测也应升高。但临床实践表明，在许多病理情况下，二聚体升高而是降低的，其主要原因是后者在中和凝血酶等凝血因子时大量消耗所致。如果出现两者同时升高，可能是血栓形成初期，也可能是假阳性。另外，还应考虑患者临床用药情况，口服抗凝药、肝素、黄体酮类药物等，都可使活性增高。5051
