1、化学治疗药物概论化学治疗药物概论2定义定义：对病原微生物（细菌、病毒、寄生虫）及：对病原微生物（细菌、病毒、寄生虫）及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗。（恶性肿瘤所致疾病的药物治疗。（Ehrlich 1913提提出出）分类：分类：抗微生物药抗微生物药(antimicrobial drug)抗寄生虫药抗寄生虫药(antiparasitic drug)抗癌药抗癌药(anticancer drug)化学治疗药物概论化学治疗药物概论3定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。病原微生物感染性疾病的药物。抗菌药抗菌药(antibacte
2、rial drugs)抗真菌药抗真菌药(antifungal drugs)抗病毒药抗病毒药(antiviral drugs)化学治疗药物概论化学治疗药物概论4 抗菌药物抗菌药物病原体病原体抗病原体作用抗病原体作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力防治作用防治作用&不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体致致 病病化学治疗药物概论化学治疗药物概论5History.Pasteur and Jouberts were among the first to recognizethe potential of microbial products as therapeutic agents.In1877,t
3、hey published their observations that common microorganismscould inhibit growth of anthrax bacilli in Urine.化学治疗药物概论化学治疗药物概论61935年年:染料百浪多息染料百浪多息磺胺类药磺胺类药(德国德国)面世面世多马克多马克1939年的诺贝尔奖年的诺贝尔奖青霉素青霉素1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理素及其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣医学奖的殊荣化学治疗药物概论化学
4、治疗药物概论7肺结核肺结核绝症绝症1952年年瓦克斯曼发现链霉素瓦克斯曼发现链霉素诺贝尔奖诺贝尔奖氯霉素（氯霉素（1947年）、新霉素（年）、新霉素（1949年）、土霉素年）、土霉素（1950年）、红霉素（年）、红霉素（1952年）、四环素（年）、四环素（1953年）、头孢菌素（年）、头孢菌素（1959年）、奎诺酮类（年）、奎诺酮类（1980年）年）抗菌素迅速崛起，对人体的安全性不断提高抗菌素迅速崛起，对人体的安全性不断提高药物药物发展的神话发展的神话化学治疗药物概论化学治疗药物概论8人类自大人类自大美国医事总署美国医事总署1979年发表一项重要声明说：我们对传染病的研究总算年发表一项重要声明
5、说：我们对传染病的研究总算可以告一段落了。现在最重要的事就是好好地研究癌症可以告一段落了。现在最重要的事就是好好地研究癌症和心血管疾病。和心血管疾病。耐药细菌耐药细菌新的面目新的面目时代时代杂志杂志1994年年9月封面故事月封面故事细菌复仇记细菌复仇记（venge of the Killer Microbes）：）：具有抗药性的细菌和变种病毒即将抹煞人类在人菌大战具有抗药性的细菌和变种病毒即将抹煞人类在人菌大战中的一度胜利。人类曾经以为能够有效地控制甚至彻底中的一度胜利。人类曾经以为能够有效地控制甚至彻底毁灭地球上的所有微生物，但医学界指出，由于自身的毁灭地球上的所有微生物，但医学界指出，由于
6、自身的失误，在对抗微生物的战争中，我们已经渐落下风失误，在对抗微生物的战争中，我们已经渐落下风化学治疗药物概论化学治疗药物概论9第一节：常第一节：常 用用 术术 语语化学治疗药物概论化学治疗药物概论10F抗菌素（抗菌素（antibacterial agentsantibacterial agents）：）：F抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）：）：某些微生物某些微生物(细菌、真菌、放线菌等细菌、真菌、放线菌等)在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。Fantibiotics are subs
7、tances produced by various species ofmicroorganisms(bacteria,fungi,actinomycetes)that suppressthe growth of other microorganisms.化学治疗药物概论化学治疗药物概论11化学治疗药物概论化学治疗药物概论12定义：抗菌药物的抗菌作用范围定义：抗菌药物的抗菌作用范围,是临床选药的基础是临床选药的基础窄谱抗菌药：窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作 用，抗菌范围窄用，抗菌范围窄广谱抗菌药：广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，对多种不
8、同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广抗菌范围广 化学治疗药物概论化学治疗药物概论13抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力体外抑制病原菌生长的最低药物浓度体外抑制病原菌生长的最低药物浓度 体外杀灭或使菌数减少体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓的最低药物浓度度 化学治疗药物概论化学治疗药物概论14评价化疗药物有效性与安全性的指标。评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或或LD5/ED95 化疗指数化疗指数(3-5)，治疗效果，治疗效果，毒性，毒性，临床，临床应用价值应用价值 化学治疗药物概论化学治疗药物概论15定义：撤药后仍然存在的抗微生物效应定义：撤药后
9、仍然存在的抗微生物效应 是指抗菌药物体内浓度虽已低于最小抑菌浓度(MIC)，但仍在一定时间里发挥持续抑菌作用时间依赖型药物：时间依赖型药物：决定疗效的参数是血药浓度高于MIC的时间即T/MIC，要求达到给药间隙时间的40-50%。如内酰胺类抗生素浓度依赖型药物：浓度依赖型药物：主要参数是峰值浓度（Cmax）/MIC和药时曲线下面积（AUC）/MIC（AUIC）。如氨基糖苷类；喹诺酮类具有抗生素后效应化学治疗药物概论化学治疗药物概论 首次接触效应（首次接触效应（First expose effect）抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种
10、明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。耐药性（耐药性（Resistance）病原体对化疗药物的耐受性。多药耐药（multiple drug resistance,MDR）:3种以上 泛耐药（pan drug resistance,PDR）:所有敏感药 超级细菌：PDR和部分MDR16化学治疗药物概论化学治疗药物概论17第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制化学治疗药物概论化学治疗药物概论18 细菌细胞壁的主要成分细菌细胞壁的主要成分:糖类、蛋白质、类脂质糖类、蛋白质、类脂质 G G+：壁质（：壁质（黏肽、多糖肽黏肽、多糖肽）50%
11、-60%50%-60%耐胞内耐胞内20-3020-30个大气压的渗透压个大气压的渗透压 G G-：黏肽层较薄，胞浆渗透压低：黏肽层较薄，胞浆渗透压低 外膜外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和PorinPorin蛋白蛋白 化学治疗药物概论化学治疗药物概论19细胞膜细胞膜细细胞胞壁壁外膜外膜磷脂磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白脂蛋白脂蛋白黏肽黏肽化学治疗药物概论化学治疗药物概论21GA A 作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物G 磷霉素、环丝氨酸磷霉素、环丝氨酸GB B 作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物作用于细胞膜黏肽合成阶
12、段的药物G 万古霉素、杆菌肽万古霉素、杆菌肽GC C 作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物G -内酰胺类内酰胺类化学治疗药物概论化学治疗药物概论22抗真菌的多烯类抗生素抗真菌的多烯类抗生素细胞膜上固醇类物质细胞膜上固醇类物质抗抗G G-菌多肽类抗生素菌多肽类抗生素吡咯类抗菌药吡咯类抗菌药细胞膜内磷脂细胞膜内磷脂抑制固醇类合成抑制固醇类合成细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加细菌体内重要成分外漏细菌体内重要成分外漏细菌死亡细菌死亡化学治疗药物概论化学治疗药物概论231.1.抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成影响细菌叶酸代谢影响细菌叶酸代谢抑制核酸合成抑制核酸合成 喹诺酮类喹诺酮
13、类：抑制：抑制DNADNA螺旋酶螺旋酶 利福霉素类利福霉素类：抑制：抑制RNA RNA 聚合酶聚合酶 氟胞嘧啶氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶抑制腺苷酸合成酶化学治疗药物概论化学治疗药物概论242.2.抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成氨基苷类氨基苷类：与：与30S30S亚基结合，影响蛋白质合成全过亚基结合，影响蛋白质合成全过程程四环素类四环素类：与：与30S30S亚基结合，阻碍肽链形成亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素氯霉素、林可霉素和红霉素：与：与50S50S亚基结合，阻亚基结合，阻止肽链形成和延长止肽链形成和延长化学治疗药物概论化学治疗药物概论25化学治疗药物概论化学治疗药物
14、概论26第三节第三节 细菌耐药性发生机制细菌耐药性发生机制化学治疗药物概论化学治疗药物概论27产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶-内酰胺类酶内酰胺类酶水解酶水解酶氨基苷类抗生素钝化酶氨基苷类抗生素钝化酶合成酶合成酶其他灭活抗菌药物的酶其他灭活抗菌药物的酶化学治疗药物概论化学治疗药物概论28抗菌药作用靶位改变抗菌药作用靶位改变通过：靶酶与抗生素结合的亲和力下降；靶酶的通过：靶酶与抗生素结合的亲和力下降；靶酶的生成减少；或产生新的靶酶。生成减少；或产生新的靶酶。-内酰胺类耐药：内酰胺类耐药：靶酶靶酶PBPsPBPs改变改变链霉素：链霉素：菌体核糖体菌体核糖体30S30S亚基的靶位结构改变亚基
15、的靶位结构改变 林可霉素、红霉素林可霉素、红霉素：核糖体：核糖体23S23S亚基亚基RNARNA上腺嘌上腺嘌 呤甲基化呤甲基化 化学治疗药物概论化学治疗药物概论29 细胞外膜通透性降低细胞外膜通透性降低 细菌细胞壁、膜通透屏障作用细菌细胞壁、膜通透屏障作用（1 1）G G-菌菌 外膜：铜绿假单胞菌外膜：铜绿假单胞菌天然耐药天然耐药 通道蛋白丢失：通道蛋白丢失：-内酰胺类内酰胺类 （2 2）G G+菌：菌：细胞壁坚厚细胞壁坚厚化学治疗药物概论化学治疗药物概论30细菌对抗菌药物的泵出作用细菌对抗菌药物的泵出作用 特点：特点：（1 1）主动泵出：需能量）主动泵出：需能量 （2 2）非特异性）非特异性
16、 （3 3）产生多重耐药性）产生多重耐药性 （4 4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋白组成白组成 （5 5）主要对）主要对-内酰胺类，大环内酯类，四环内酰胺类，大环内酯类，四环素类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药素类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药化学治疗药物概论化学治疗药物概论31化学治疗药物概论化学治疗药物概论 耐甲氧西林金黄色/表皮葡萄球菌（MRSA/MRSE）青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）万古霉素耐药肠球菌（VRE/VREF）超广谱-内酰胺酶(ESBLs)介导革兰阴性杆菌 I 型酶(AmpC)介导的肠杆菌 对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌 喹诺酮耐药大肠埃希菌（QREC）32化学治疗药物概论化学治疗药物概论33New Delhi metallo-beta-lactamase 1，型新德里金属型新德里金属-内酰胺酶内酰胺酶化学治疗药物概论化学治疗药物概论34化学治疗药物概论化学治疗药物概论
