1、感染相关性脑病复旦儿科陆国平感染相关性脑病复旦儿科陆国平相关概念o 感染相关性脑病急性中毒性脑炎（病）n 急性感染过程中全身毒血症、代谢紊乱和缺氧等因素引起的一种脑部中毒性反应n 脑功能障碍，出现精神神经症状 n 未证实炎症n 多呈可逆性或一过性表现n 预后良好，一般无后遗症可能相关的病原学o 急性细菌性感染：败血症、伤寒、肺炎、痢疾、猩红热、白喉o 急性病毒性感染：流感病毒、副流感病毒、合胞病毒、腺病毒、轮状病毒o 其他病原体：疟原虫、钩端螺旋体发病机制研究-1o 脑血管痉挛、通透性增加、细胞变性o 脑缺氧、脑水肿o 脑功能障碍o 炎症反应o 代谢紊乱o 氧输送障碍发病机制harshar T
2、，Annane D，de la Grandmaison GL，et a1The neuropathology of septic shock EJBrain Pathol，2004，14(1)：21 33o 神经递质传递异常：皮质、海马o 脑内信号系统激活o 脑灌注与微循环异常o 血脑屏障障碍，内皮细胞激活o 炎症反应和氧化应激o 线粒体功能障碍o 医源性：镇静剂、液体管理发病机制研究-2病理改变o 脑血管痉挛o 脑实质充血水肿，点状出血；神经细胞混浊肿胀、核质溶解和浆内空泡形成；崩溃坏死细胞集簇形成脑组织的小病灶等o 软脑膜可见充血、水 肿、静脉瘀血或血栓形成临床表现o 高发年龄：多见 于
3、210岁儿童，婴儿期少见o 原发病基础上类似于脑炎的精神神经症状n高热、头痛、呕吐、烦躁不安 n精神障碍、认知异常n意识改变、谵妄，惊厥发作n视力障碍、听力减退、颅神经麻痹、单瘫或多肢瘫、失语、瞳孔异常n阳性锥体束征n重症患者去皮质状态或去大脑强直状 态o 轻症者多可恢复，但部分可遗留注意力不集中、学习能力降低、行为异常和性格改变等必备条件:休克(液体扩容量 10 ml/kg),惊厥和脑病热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）脑病表现：精神神经认知5倍（-1200mcg/dl）24-48小时可抬头不稳、肌张力低下EEG呈现抑制性，少数惊厥性常见于3 8 个月的婴儿恢复颅内压力、稳定神经系统调节
4、机制感染相关性脑病急性中毒性脑炎（病）脓毒症相关性脑病（SAE）可抬头不稳、肌张力低下尸解或脑活检未发现炎症细胞浸润线粒体分子机制（干扰素调节因子）热性感染相关性癫癎综合征（Fires）20%50%的MP感染引起NS损害的患儿留有永久NS后遗症，包括继发性癫痫、智力低下、肢体运动障碍、精神行为异常视觉障碍及限局性NS损伤所产生的症状可抬头不稳、肌张力低下意识下降：嗜睡、昏睡、昏迷、木僵、惊厥线粒体分子机制（干扰素调节因子）脑实质充血水肿，点状出血；20%50%的MP感染引起NS损害的患儿留有永久NS后遗症，包括继发性癫痫、智力低下、肢体运动障碍、精神行为异常视觉障碍及限局性NS损伤所产生的症状
5、临床分型o 谵妄型o 沉睡型、嗜睡型、意识模糊型、昏迷型o 行为异常型o 惊厥型CSF特点o 脑压轻度升高o 蛋白轻度身高、糖、氯化物正常o 细胞数正常o 细菌培养阴性o S-100B，NSE增高o CT及 MRI检查：脑水肿，有无器质性改变EEG/aEEGo 弥漫性慢波；o 平坦波（去皮层状态）o 广泛性间期性复合波o a昏迷型波诊断步骤o 明确的急性感染史o 脑病表现：精神神经认知o 多数无神经系统定位体征 o 脑脊液仅压力增高，常规与生化检查正常或仅有蛋白和细胞数的轻微增加o 未发现神经系统感染及器质性占位病变证据临床易被漏诊或误诊：原发病、镇静药、医疗忽视排除诊断o 炎症性病变o 占位
6、性病变o 变态反应性病变o 发热惊厥o 毒物所致脑病o 抗生素相关性脑病o 代谢性脑病脑功能监护方案-动态评估脑电生理脑电生理脑氧和糖代谢脑氧和糖代谢脑血流供应脑血流供应脑灌注脑灌注CPPCPP脑氧和脑氧和rSjO2rSjO2监测监测TCDTCD监测监测颅内压监测颅内压监测脑细胞活动脑细胞活动脑结构脑结构CT/MRICT/MRI、B B超、病理超、病理fMRI(MRS/BOLD)fMRI(MRS/BOLD)PET-CT PET-CT 治疗方案o 原发病治疗：是重点o 恢复颅内压力、稳定神经系统调节机制o 降低炎症反应o 改善神经元功能o 支持CRRT的应用治疗方案o 对症治疗n 降温：降低脑代
7、谢，减少分解性产物n 防治惊厥：参照2016国际指南，注意NCSE的存在 n 确保脑灌注：平均动脉压45-55，合理使用PEEPn 脑氧输送：确保输送正常，减少医源性缺氧导致二次损伤治疗方案o 减轻脑水肿：血管源性、细胞性、渗透性、间质性n 降低颅压是关键（20以下）n 严格限液是重要步骤：血流动力学稳定基础上n 首先使用3%氯化钠（血钠145-155）、甘油果糖、白蛋白、利尿剂，严重时使用过度通气n 抬高体位、减少搬动n PEEP一般不要超过7治疗方案o 激素使用n 同脓毒性休克和细菌性脑炎使用标准n 病毒性脑炎：颅内高压可能有效、脑干脑炎可能使用治疗方案o 亚低温治疗o 促进脑细胞代谢药物
8、：n 乙酰谷氨酰胺、氨酪酸及胞二磷胆碱n 银杏制剂、醒脑静o 神经促进剂：n 神经生长因子、神经节苷脂、VitB12MEDIATOR APPEARANCE TIME COURSEMEDIATOR APPEARANCE TIME COURSEtimePlasma ConcentrationsENDOTOXININJECTIONPro and anti inflammatory responseLPSTNFIL-1IL-6 IL-8IL-10HVHF may reduce the peak concentrations of PRO-and ANTI-inflammatory mediators治
9、疗方案o 康复：n 功能位和功能锻炼n 针灸、耳针n 呼吸功能n 高压氧舱n 神经功能恢复时间无 D I C、休克，预后良好；血脑屏障障碍，内皮细胞激活尸解或脑活检未发现炎症细胞浸润乙酰谷氨酰胺、氨酪酸及胞二磷胆碱脑病表现：精神神经认知Excess in plasma惊厥持续状态/脑电持续状态CSE/NCSE波形线粒体分子机制（干扰素调节因子）如直胆15%或3 mg/dL，应排除其他诊断Stage 3-Obtunded,comatose,decorticate rigidity,and inappropriate response to noxious stimuli首发抽搐3 d后，可再发惊
10、厥，不伴有意识障碍患儿肝酶可显著升高。惊厥2 4 h 内肝酶可正常或轻微升高，第3 天达高峰，2一3 周恢复正常。减轻脑水肿：血管源性、细胞性、渗透性、间质性神经生长因子、神经节苷脂、VitB12Stage 1-Vomiting,sleepiness,and lethargy易感因素：病毒（水痘、流感）+阿司匹林早期去大脑强直体位或去皮层体位神经生长因子、神经节苷脂、VitB12谵妄、不明原因的烦躁、定向力异常、好斗但随访过程中阵发性活动常见未发现神经系统感染及器质性占位病变证据常见临床相关疾病o 相关性脑病o 肝性o 肺性o 尿毒症性o 代谢性o 抗生素相关性脑病o 支原体相关性脑损伤o 脓
11、毒症脑病/脓毒症相关性脑病o 急性坏死性脑病/急性流感相关性脑病o 肠道病毒相关性脑病o 出血性休克和脑病综合征o 瑞氏综合征o 疟疾、钩体脓毒性脑病（SAE）pBright 于 1827 年首次提出p脓毒症引起的弥漫性脑功能障碍，9-71%p病死率约增加20%，以及远期认知障碍p脓毒症相关性脑病（SAE）p既往：中毒性脑病（菌痢）hang LN，Wang XT，Ai YH，etalEpidemiological features and risk factors of sepsis-associated encephalopathy in intensive care unit patien
12、ts：2008201 1JChin Med J(En91)，2012，125(5)：828831可能的发病机制临床特征p皮层损伤为主p中枢：精神神经症状，谵妄最常见！注意力下降，定向力障碍，睡眠周期异常，易激惹，严重患者会出现昏睡，昏迷p周围神经系统及肌肉并发症，注意继发：CINMAS（炎症、激素、高糖、肌松剂）pEEG呈现抑制性，少数惊厥性预后急性坏死性脑病（Acute necrotizing encephalopathy ANE)o 1979年“丘脑对称性病变”；1995年Mizuguchi首次报道o 地理：亚洲尤其东亚以及东南亚；国内报道逐渐增多o 病死率：日本死亡率高达1530，约半数
13、生存者遗留神经系统后遗症o 疫苗：可降低发生，减轻重症化临床易被漏诊或误诊：原发病、镇静药、医疗忽视特点：神经系统功能损害的不可逆性和进行性加重;死亡率高,生存者易留有严重神经系统后遗症。减轻脑水肿：血管源性、细胞性、渗透性、间质性线粒体分子机制（干扰素调节因子）1979年“丘脑对称性病变”；未发现神经系统感染及器质性占位病变证据发热，惊厥最常见（42），意识障碍（28，嗜睡、谵 妄)，频繁呕吐（20）意识下降：嗜睡、昏睡、昏迷、木僵、惊厥降低颅压是关键（20以下）血脑屏障障碍，内皮细胞激活尸解或脑活检未发现炎症细胞浸润必备条件:休克(液体扩容量 10 ml/kg),惊厥和脑病首发抽搐3 d后
14、，可再发惊厥，不伴有意识障碍患儿肝酶可显著升高。目前仍无确切的治疗方案hang LN，Wang XT，Ai YH，etalEpidemiological features and risk factors of sepsis-associated encephalopathy in intensive care unit patients：2008201 1JChin Med J(En91)，2012，125(5)：828831发热诱导的学龄儿童难治性癫癎性脑病（fever induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged c
15、hildren，FIRES）等HVHF may reduce the peak concentrations of PRO-and ANTI-inflammatory mediators学龄期儿童恶性癫癎性脑病（idiopathic catastrc phicepileptic encephalitis）谵妄、不明原因的烦躁、定向力异常、好斗降血氨：人工肝/CRRT病原微生物关系确切病因仍不清楚o 目前主要与病毒（A 型流感病毒最常见）、支原体感染有关，绝大部分病例均有前驱的呼吸道或者消化道感染病史o 报道A型流感24%发生ANEo 可能与病毒、支原体感染触发了自身免疫有关 年龄特点o 流感病
16、毒脑病发病以 1 岁为高峰，几乎全部集中于幼儿期(1 6 岁)o 脑病发病时抗体阴性或效价较低认为是脑病发病的原因临床分期o 前驱感染期o 急性脑病期n 发热，惊厥最常见（42），意识障碍（28，嗜睡、谵 妄)，频繁呕吐（20）n 早期去大脑强直体位或去皮层体位o 恢复期：后遗症明显CT影像表现v特异性标志：丘脑损害v双侧丘脑、脑干、小脑的对称性损害，低密度、肿胀v深部脑白质多灶性、对称性低密度改变v大脑皮层正常CT/MRI影像学改变o Mizuguchi 统计了60 例患儿病灶分布:丘脑(100%)、脑白质(56%)、小脑髓质(46%)、上脑干的被盖部(61%)o 主要分 布 在丘 脑(10
17、0)、上脑干被盖(61)、侧脑 室周 围白质(56)和小脑髓质(51)，而豆状核 前部、中脑 导水管 周 围灰 质、视神经、黑质和下橄榄核不受累 减轻脑水肿：血管源性、细胞性、渗透性、间质性Stage 2-Restlessness,irritability,combativeness,disorientation,delirium,tachycardia,hyperventilation,dilated pupils with sluggish response,hyperreflexia,positive Babinski sign,and appropriate response to n
18、oxious stimuli高热、头痛、呕吐、烦躁不安软脑膜可见充血、水 肿、静脉瘀血或血栓形成主要分 布 在丘 脑(100)、上脑干被盖(61)、侧脑 室周 围白质(56)和小脑髓质(51)，而豆状核 前部、中脑 导水管 周 围灰 质、视神经、黑质和下橄榄核不受累肠道感染相关性脑病或脑病综合征1983年 Levin 首先命名，病原学主要为轮状病毒，其次柯萨奇和埃可病毒神经生长因子、神经节苷脂、VitB12高热、头痛、呕吐、烦躁不安Stage 4-Deep coma,decerebrate rigidity,fixed and dilated pupils,loss of oculovesti
19、bular reflexes,and dysconjugate gaze with caloric stimulationStage 2-Restlessness,irritability,combativeness,disorientation,delirium,tachycardia,hyperventilation,dilated pupils with sluggish response,hyperreflexia,positive Babinski sign,and appropriate response to noxious stimuli脑功能障碍，出现精神神经症状尸解或脑活检
20、未发现炎症细胞浸润MP脑炎、脑膜炎、ADEM、ATM、自免性脑血管炎Stage 2-Restlessness,irritability,combativeness,disorientation,delirium,tachycardia,hyperventilation,dilated pupils with sluggish response,hyperreflexia,positive Babinski sign,and appropriate response to noxious stimuli肠道感染相关性脑病或脑病综合征意识下降：嗜睡、昏睡、昏迷、木僵、惊厥意识改变、谵妄，惊厥发作同
21、脓毒性休克和细菌性脑炎使用标准如直胆15%或3 mg/dL，应排除其他诊断脑电图o 弥散 1 6 H z 中高幅慢波(100)，背景活动随病人意识恢复慢慢恢复，此期阵发性活动罕见。但随访过程中阵发性活动常见o 惊厥持续状态/脑电持续状态CSE/NCSE波形临床诊断-缺少标准p 急性起病，病变进展迅猛p 发热p 抽搐、震颤p 0.53天昏迷，浅昏迷多见p 影像学有特征性的丘脑对称性损害为主的多灶性病变 肠道感染相关性脑病或脑病综合征o 临床特点：腹泻患儿，骤然高热、惊厥或意识障碍，继之肝酶显著升高o 可能机制：全身炎症反应引起中枢神经系统损害o 影像学：皮质、髓质和基底神经节等多部位水肿、缺血或
22、出血性表现，广泛性、多样性和多变性动态变化o 无 D I C、休克，预后良好；与H SES 可能是同一疾病的不同发展阶段临床特点o 骤然高热4 0 以上，多于24h 内骤然降至3 8 左右o 惊厥或意识障碍是最显著的临床特点，高热同时或数小时后，可伴有意识障碍，多于2 4 h 内神志转清。首发抽搐3 d后，可再发惊厥，不伴有意识障碍患儿肝酶可显著升高。可抬头不稳、肌张力低下o 惊厥2 4 h 内肝酶可正常或轻微升高，第3 天达高峰，2一3 周恢复正常。血胆红素不升高，血氨正常出血性休克与脑病综合征（HSES）o 1983年 Levin 首先命名，病原学主要为轮状病毒，其次柯萨奇和埃可病毒o 常
23、见于3 8 个月的婴儿o 突发抽搐和昏迷、休克、弥散性凝血功能障碍(DIC)、水样腹泻、代谢性酸中毒及肝肾功能障碍o 特点：神经系统功能损害的不可逆性和进行性加重;死亡率高,生存者易留有严重神经系统后遗症。o 目前仍无确切的治疗方案诊断标准1989 年,Levin提出出血性休克与脑病综合征的诊断:o 必备条件:休克(液体扩容量 10 ml/kg),惊厥和脑病 o 可有条件:高热（98%）、腹泻,肝肿大,出血 ;o 必须具有:AL T、AST 升高,血红蛋白、血小板下降，如入院 24 h 不符,诊断可排除;o 排除瑞氏综合征及脓毒性休克等Reye综合征=脑病合并内脏脂肪变性o 线粒体功能障碍，多
24、是变性，不是坏死o 易感因素：病毒（水痘、流感）+阿司匹林n 水杨酸非甾体类药物：阿司匹林、美林n 丙戊酸钠n 黄曲霉素、毒蘑菇、油漆等中毒n 新生儿遗传代谢病（线粒体）o 可累及所有器官，肝脑肾常见感染相关性脑病：感染条件下神经的功能性损伤年龄在18岁（5-14岁）以下儿童，0.Stage 2-Restlessness,irritability,combativeness,disorientation,delirium,tachycardia,hyperventilation,dilated pupils with sluggish response,hyperreflexia,positi
25、ve Babinski sign,and appropriate response to noxious stimuli其他病原体：疟原虫、钩端螺旋体报道A型流感24%发生ANE脑病表现：精神神经认知预后良好，一般无后遗症地理：亚洲尤其东亚以及东南亚；可抬头不稳、肌张力低下EEG呈现抑制性，少数惊厥性意识改变、谵妄，惊厥发作未发现神经系统感染及器质性占位病变证据特点：神经系统功能损害的不可逆性和进行性加重;死亡率高,生存者易留有严重神经系统后遗症。肠道感染相关性脑病或脑病综合征促进脑细胞代谢药物：常见于3 8 个月的婴儿Stage 3-Obtunded,comatose,decorticate
26、 rigidity,and inappropriate response to noxious stimuli肠道感染相关性脑病或脑病综合征轻症者多可恢复，但部分可遗留注意力不集中、学习能力降低、行为异常和性格改变等恢复颅内压力、稳定神经系统调节机制Reye综合征o 线粒体功能障碍：脂肪酸B氧化障碍（脑无）、长链脂肪酸进入脑、中链脂肪酸不能产能并抑制脑功能；线粒体渗透性增加；线粒体分子机制（干扰素调节因子）o Reye 综合征相对特征性表现:高氨血症、低血糖、高乳酸血症；ANEC 少见o Reye 综合征影像学和神经病理：脑水肿而丘脑对称性多灶性损害少流行病学特征o 阿司匹林停止后发生率明显下
27、降o 年龄在18岁（5-14岁）以下儿童，0.3-1/10万o 2-3周内病毒感染：流感B、流感A、水痘/带状o 2-10天恢复，部分死亡o 病毒活疫苗接种后、代谢病临床特征o 持续恶心、严重呕吐 o 发热、腹泻、呼吸增快o 快速进入中枢性呼衰o 意识下降：嗜睡、昏睡、昏迷、木僵、惊厥o 谵妄、不明原因的烦躁、定向力异常、好斗o 肝脏质地一般不会硬，少有高胆肝功能不全o 低血糖、酮尿o 血氨升高1.5倍（-1200mcg/dl）24-48小时o 肝酶升高（3倍），严重（4-5期）肝酶回落o 少数胆红素2-3mg/dl。如直胆15%或3 mg/dL，应排除其他诊断o 凝血因子合成下降o 代酸分期
28、nStage 0-Alert,abnormal history and laboratory findings conversant with Reye syndrome,no clinical manifestationsnStage 1-Vomiting,sleepiness,and lethargynStage 2-Restlessness,irritability,combativeness,disorientation,delirium,tachycardia,hyperventilation,dilated pupils with sluggish response,hyperre
29、flexia,positive Babinski sign,and appropriate response to noxious stimulinStage 3-Obtunded,comatose,decorticate rigidity,and inappropriate response to noxious stimulinStage 4-Deep coma,decerebrate rigidity,fixed and dilated pupils,loss of oculovestibular reflexes,and dysconjugate gaze with caloric s
30、timulationnStage 5-Seizures,flaccid paralysis,absent deep tendon reflexes(DTRs),no pupillary response,and respiratory arrest治疗o PALSo 补充糖、内环境稳定o 降血氨：人工肝/CRRTo 止惊、脱水剂o 激素o 补充蛋白、凝血因子o 人工肝支原体相关性神经损伤-非脑病o 局灶性或弥散性，范围涉及全脑。脑血管、颅神经、周围神经和肌o MP脑炎、脑膜炎、ADEM、ATM、自免性脑血管炎o M P脑梗死主要累及前循环血管,如大脑前动脉、大脑后动脉、分支动脉,临床引起基底核
31、、颞叶、丘脑处梗死o 严重病例：可出现白质脑炎、出血性白质性脑炎等o 免疫介导是主要机制预 后p MP脑炎患儿的预后较除单纯疱疹病毒以外的病脑差p 20%50%的MP感染引起NS损害的患儿留有永久NS后遗症，包括继发性癫痫、智力低下、肢体运动障碍、精神行为异常视觉障碍及限局性NS损伤所产生的症状p 脑萎缩、局灶性脑软化、脑积水是NS后遗症的病理学基础热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）o 既往健康，急性感染，发热2-10天以上n 难治性癫痫或癫痫持续状态，类似于外侧裂周区和前旁扣带回皮质区特征的急性和慢性发作o 急性期意识障碍，后期认知障碍o 药物难治性癫痫o 尸解或脑活检未发现炎症细胞浸润
32、相关疾病或名字n 假性脑炎引起的难治性癫癎持续状态（假性脑炎引起的难治性癫癎持续状态（severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis)n 学龄期儿童恶性癫癎性脑病（学龄期儿童恶性癫癎性脑病（idiopathic catastrc phicepileptic encephalitis）n 热性感染相关性癫癎综合征热性感染相关性癫癎综合征（Fires）n 发热诱导的学龄儿童难治性癫发热诱导的学龄儿童难治性癫癎癎性脑病性脑病（fever induced refractory epileptic encephalopa
33、thy in school-aged children，FIRES）等等MP脑炎、脑膜炎、ADEM、ATM、自免性脑血管炎脓毒症相关性脑病（SAE）同脓毒性休克和细菌性脑炎使用标准Excess in plasma突发抽搐和昏迷、休克、弥散性凝血功能障碍(DIC)、水样腹泻、代谢性酸中毒及肝肾功能障碍脑功能障碍，出现精神神经症状PEEP一般不要超过7肠道感染相关性脑病或脑病综合征乙酰谷氨酰胺、氨酪酸及胞二磷胆碱首发抽搐3 d后，可再发惊厥，不伴有意识障碍患儿肝酶可显著升高。常见于3 8 个月的婴儿注意力下降，定向力障碍，睡眠周期异常，易激惹，严重患者会出现昏睡，昏迷可能与病毒、支原体感染触发了自身免疫有关1989 年,Levin提出出血性休克与脑病综合征的诊断:发热，惊厥最常见（42），意识障碍（28，嗜睡、谵 妄)，频繁呕吐（20）可抬头不稳、肌张力低下软脑膜可见充血、水 肿、静脉瘀血或血栓形成防治惊厥：参照2016国际指南，注意NCSE的存在意识改变、谵妄，惊厥发作脑病表现：精神神经认知血胆红素不升高，血氨正常小结p 感染相关性脑病：感染条件下神经的功能性损伤p 脓毒性脑病、急性坏死性脑病、肠道病毒相关性脑病、出血性休克-脑病综合征p 预后相对良好，ANEC/HSES预后不佳p 综合治疗为主
