1、简单的基因检测和复杂的精准医疗解读一、美国的精准医学计划一、美国的精准医学计划1.30，2015 Precision Medicine Initiative2简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读3简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读精准医学精准医学是一种新的、综合评估了个体的基因、环境和生活方式差异后，所采取的疾病预防和治疗方法。个体化治疗个体化治疗，则是主要依据患者的基因特征来制定针对性的治疗方案。精准医学计划精准医学计划将获得推动精准医学概念进入临床实践所需的科学证据。4简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的
2、精准医疗解读现在启动精准医学计划，是因为现在启动精准医学计划，是因为：1、人类基因组计划完成了，癌症基因组计划正在进行中2、生物医学分析技术有了长足进步3、利用大数据的各种工具不断涌现5简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读 以人类基因组计划人类基因组计划 和 癌症基因组图谱癌症基因组图谱为基础，基因组学信息，已帮助人们更好地了解癌症的发生，并用于癌症的治疗。格列卫、易瑞沙等一系列靶向药物的应用，有效提高了白血病、肺癌等患者的生存率。6简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读美国精准医学计划短期目标：美国精准医学计划短期目标：基于已知癌
3、症基因组信息，尽快扩展可阻断和治疗的肿瘤疾病谱。1、创新靶向药物的临床研究，促进成人和儿童肿瘤的治疗。2、研究抗肿瘤联合治疗方案3、获得克服药物抵抗的新知识7简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读美国精准医学计划的长期目标：美国精准医学计划的长期目标：工作内容：A、建立一个超过百万人群的研究队列，采集基因信息、生物样本、生活方 式信息，建立电子健康档案。B、建立新研究模式，强化参与者积极性、数据分享的应答性与隐私保护。由此，达到四方面目的：由此，达到四方面目的：A、促进药物基因组学的发展：正确的患者、正确的药物、准确的剂量。B、确定疾病预防和治疗的新的靶点。C、测
4、试移动医疗装置是否可促进健康的行为方式。D、奠定精准医学在其他疾病领域的科学基础。8简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读二、精准医学在国外的发展特点二、精准医学在国外的发展特点9简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读1 1、学界、学界 近10年来，大量基础和临床研究，集中寻找与药效相关的基因位点。NIH资助的机构，已公布66个普通化学药的个体化治疗指南，要求：要求：根据患者基因型进行药物剂量调整根据患者基因型进行药物剂量调整。10简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读http:/www.fda.gov/
5、Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm2 2、法规、法规 快速将证据充分的研究结果纳入药品说明书。FDA已在166个非靶向药品说明书中，纳入患者基因信息。均为一线用药，估计涉及患者总人数已接近或超过40%欧盟和日本，快速跟进。11简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读3 3、保险、保险 医疗保险机构为药物相关基因检测付费。如蓝十字和蓝盾联盟为抗幽门螺杆菌治疗的基因检测付费。12简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读4 4、临床实践、临床实践医
6、疗机构和医生响应程度不一绝大多数医生依然未被培训教学医院实施得好，未及基层医院教学医院实施得好，未及基层医院但涉及治疗风险的，则绝对被执行，如：但涉及治疗风险的，则绝对被执行，如：目前所有美国医生，在不检测风险基因目前所有美国医生，在不检测风险基因TPMTTPMT之前，没人敢之前，没人敢给患者用硫唑嘌呤和巯嘌呤。给患者用硫唑嘌呤和巯嘌呤。13简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读14简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读TPMT基因突变，会导致基因突变，会导致酶活性重度或全部缺失酶活性重度或全部缺失，标准剂量巯嘌呤治疗，会出现严重骨髓
7、毒，标准剂量巯嘌呤治疗，会出现严重骨髓毒性性例：儿童急性淋巴细胞白血病Acute lymphoblastic leukemia使用巯嘌呤使用巯嘌呤6-MP治疗，疗效与代谢酶治疗，疗效与代谢酶TPMT基因多态性相关。基因多态性相关。TPMT：巯嘌呤甲基转移酶15简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读Figure Legend Figure S1 Idealized depictions of TPMT activity in erythrocytes from a normal,healthy,non-transfused population.TPMT activ
8、ity displays a trimodal frequency distribution(top)that corresponds to monogenic inheritance.Activity is generally directly related to TPMT protein levels,and inversely related to concentrations of active TGN(thioguanine nucleotide)metabolites.正常酶活性杂合突变酶活性纯合突变酶活性正常药物浓度药物开始蓄积毒副作用出现药物严重蓄积严重毒副作用16简单的基因
9、检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读根据基因检测选择正确剂量根据基因检测选择正确剂量美国每年查出美国每年查出2400小儿急淋小儿急淋TPMT基因多态性基因多态性TPMT活性三态分布活性三态分布-治疗第一周治疗第一周-出现明显毒性出现明显毒性17简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读传统的循证医学治疗无法防范毒副作用的产生循证医学+基因突变信息有效防范毒副作用的产生循证医学精准医学18简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读急性淋巴细胞性白血病是最常急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病见的小儿白血病基因检测确定患
10、者基因型有助基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的于制定较为精确的适合个体的治疗方案治疗方案治愈率在治愈率在1960年代仅为年代仅为4%,而现在可达而现在可达80%基因导向的药物治疗基因导向的药物治疗显著提高了小儿白血病的治愈率显著提高了小儿白血病的治愈率Source:New England Journal of Medicine,2006,200l;Personalized Medicine Coalition,2006.个体化治疗提高治愈率个体化治疗提高治愈率遗传检测确定小儿白血病患者的遗传检测确定小儿白血病患者的 DNA 突变突变,令医生能精确选择适合个令医生能精确选择适合
11、个体的治疗方案体的治疗方案治愈率治愈率(%)19简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读给药剂量不超过标准剂量的5%，或避免使用此药20简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读v医生开有遗传风险的药物处方，医生开有遗传风险的药物处方，HIS系统就有警示。系统就有警示。v提示医生，此药（巯嘌呤）的毒副作用，与患者提示医生，此药（巯嘌呤）的毒副作用，与患者TPMT基因型有关。基因型有关。v若医生不知道患者若医生不知道患者TPMT基因型，则基因型，则Cancel entry，不能开出药品。，不能开出药品。v若医生知道患者若医生知道患者TPMT基
12、因型，则应根据基因型调整剂量。基因型，则应根据基因型调整剂量。v若医生不知道患者若医生不知道患者TPMT基因型，但又坚持用此药，则基因型，但又坚持用此药，则Modify，先去检测患者基因。，先去检测患者基因。21简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读v基因检测的结果：基因检测的结果：患者为患者为TPMT杂合突变型杂合突变型22简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读v 根据患者基因型（根据患者基因型（TPMT杂合突变型），药师给出剂量修正意见：剂量减半杂合突变型），药师给出剂量修正意见：剂量减半v 从而提前、有效预防毒副作用的发生。从而
13、提前、有效预防毒副作用的发生。23简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读三、精准医学是人类的共同目标三、精准医学是人类的共同目标24简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读全世界医学工作者的共同目标与责任：全世界医学工作者的共同目标与责任：让疾病治疗更精准、更安全、更有效、更经济。让疾病治疗更精准、更安全、更有效、更经济。25简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读疗效好疗效好疗效不好或无疗效疗效不好或无疗效毒副反应毒副反应药物反应的个体差异药物反应的个体差异无法用传统的循证医学证据来解释无法用传统的循证医学
14、证据来解释相同药物治疗的一组人群相同药物治疗的一组人群基因基因?环境环境?药物不良反应药物不良反应常规标准治疗方案的药物效应26简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读常见临床药物治疗有效率常见临床药物治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等哮喘、糖尿病、抑郁症等 60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 T)CC卡维地洛，普罗帕酮，美托洛尔7CYP2D6*2-2(4180 GC)GC8，9 CYP2D6*10(100 CT)TT(1661GC):GC10CYP2D6*14(1758 GA)GG个体化治疗方案个体化治疗方案：1.基因检测其代谢酶CYP2
15、D6基因突变，酶活性下降。2.将美托洛尔剂量减少75%-。3.普罗帕酮为CYP2D6的抑制剂，干扰其他药物的代谢，应停用。换为“索他洛尔，丙吡胺，奎尼丁，胺碘酮”之一。4.华法林一直调整不达标，根据基因检测结果，该患者属于敏感基因型，维持剂量仅为正常的50%（1-2mg）。5.CYP 2C19弱代谢型，氯吡格雷应酌情增量，或换用其他药物。病例病例1 某患者，86岁，因心包积液入院，反复治疗3个月，无改善，伴发中枢症状，危重。行精准治疗相关基因检测，检测结果提示，改患者中枢症状为美托洛尔代谢酶基因突变，药物蓄积所致的不良反应。根据基因特征，调整了用药方案。调整后，该患者中枢症状一周消失。二周后，
16、患者痊愈出院。38简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读C、2012年，建DNA常温保存技术。D、2013年1月6日，原创、最简洁的基因测序技术成型：数字荧光分子杂交测序：数字荧光分子杂交测序：仅3小时，从标本处理到判读基因序列39简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读E、从2013年1月起，开始向全国传授和交流用于中央保健的精准 医学治疗方案。F、从2013年1月起，利用中国健康促进基金会平台，无偿资助了 100余家三甲医院，采用数字荧光分子杂交测序技术，建立个体 化治疗基因检测实验室，同时协助医院采用我们制订的精准 医学药物治疗方
17、案。北京北京医院北京海军总医院北京北京同仁医院北京北京安贞医院北京解放军302医院北京解放军466医院北京首都儿科研究所北京北京地坛医院北京北京同仁医院北京北京安贞医院北京北京肿瘤医院北京北京海淀医院北京华信医院北京北京儿童医院北京解放军309医院北京解放军309医院北京解放军307医院北京北京市妇产科医院上海上海市新华医院上海上海交通大学附属儿童医院上海上海仁济医院上海上海市瑞金医院上海中国人民解放军411医院上海上海市普陀区中心医院上海上海市东方医院南区上海上海市东方医院山东山东省立医院山东山东大学齐鲁医院山东潍坊医学院附属医院山东青岛大学医学院附属医院广州南方医科大学南方医院广州广州医学
18、院第三附属医院江苏江苏省人民医院江苏南京鼓楼医院湖北武汉协和医院湖北湖北武汉同济医院40简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读G、从2014年起，组织编写中国精准医学药物治疗指南主审：巴德年院士 主编：王辰院士一、一、呼吸系统疾病分册呼吸系统疾病分册二、二、心血管系统疾病分册心血管系统疾病分册三、三、消化系统疾病分册消化系统疾病分册四、四、肾脏疾病分册肾脏疾病分册五、五、血液系统疾病分册血液系统疾病分册六、六、风湿免疫系统疾病分册风湿免疫系统疾病分册七、七、泌尿外科系统疾病分册泌尿外科系统疾病分册八、八、神经内科分册神经内科分册九、九、感染性疾病分册感染性疾病分册
19、十、十、肿瘤分册肿瘤分册十一、十一、精神疾病分册精神疾病分册十二、十二、儿科分册儿科分册十三、十三、妇产科分册妇产科分册十四、十四、个体化药物治疗分册个体化药物治疗分册十五、十五、个体化药物治疗相关检验技术操作规程个体化药物治疗相关检验技术操作规程拟先按各病种分册出版，计15分册。计划今年年中出版。41简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读H、精准医学实验室 统一的质量控制体系，已开始建立 由上海市临床检验中心负责实施。2015年5月实施第一次全国个体化精准医学基因检测室间质评。I、“十三五”呼吸病项目之“精准医学研究”，将对全国精准医学发展，起巨大推动作用 42
20、简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读13、首家“精准医学中心”成立于北京妇产医院 以诊治自闭症为主要抓手。涉及约1000万家庭，同步启动注册登记研究。14、2015年5月，启动中日牵头的“激素致股骨头坏死机理及精准医学研究”参加单位：中日医院、北京医院、空军466医院、309医院、307医院、北京儿童医院、上海仁济医院、上海市儿童医院、武汉协和医院、武大中南医院15、2015年3月，启动上海市儿童医院牵头的“万古霉素肾毒性敏感基因多中心研究”43简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读不断提高临床疑难疾病治疗的不断提高临床疑难疾病治疗
21、的安全性和有效性安全性和有效性44简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读以哮喘为例以哮喘为例1、糖皮质激素、糖皮质激素吸入性糖皮质激素是一线治疗药，但仍有15-20%的患者无效。45简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读The Pharmacogenomics Journal advance online publication 29 May 2012;doi:10.1038/tpj.2012.15rs1876828 in CRHR1（肾上腺皮质激素释放激素受体1）：GG基因型，对ICS的短期应答（治疗6周后的FEV）最弱。GA型的应
22、答较弱。AA型的应答最强。rs37973 in GLCCI1（糖皮质激素诱导转录1基因）：AA基因型对ICS治疗应答较好；其次是AG基因型；GG基因型，弱应答或无应答的风险高。These findings show that two genetic variants can be combined into a predictive test that achieves similar accuracy and superior replicability compared with single SNP predictors.46简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医
23、疗解读丙酸氟替卡松与丙酸氟替卡松与CYP3A4*22T等位基因与低哮喘控制得分相关，等位基因与低哮喘控制得分相关，T等位基因提高了哮喘控制水平等位基因提高了哮喘控制水平CT基因比基因比CC基因型，吸入丙酸氟替卡松，基因型，吸入丙酸氟替卡松，哮喘控制较好，哮喘评分平均降低哮喘控制较好，哮喘评分平均降低2.1分分47简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读2、受体激动剂与SABA和LABA作用相关的基因，研究最多的是2肾上腺受体,ARDB2 的 Arg16Gly 。48简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读SABA、LABA+ICS的疗效的
24、疗效，受2肾上腺受体基因型影响Arg/Arg基因型的患者，肺功能下降，哮喘恶化。Gly/Gly基因型患者，效果较好49简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读l严重哮喘患者，常规治疗，联用思力华，30%的患者肺功能明显改善，但过去 原因不明。lARDB2基因型对思力华药效的影响，与SABA、LABA+ICS相反。3、噻托溴铵粉吸入剂（思力华）、噻托溴铵粉吸入剂（思力华）lArg/Arg基因型的患者，使用SABA，肺功能下降，哮喘恶化。但使用思力华则应答率高达60%。lGly/Gly基因型患者，使用SABA效果较好。但使用思力华，应答率则很低，仅为25%左右。50简单
25、的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读病例2儿童难治性哮喘的精准治疗儿童难治性哮喘的精准治疗1.基因检测提示对SABA/LABA治疗应答不理想。2.对ICS治疗应答较好。52简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读病例3华法林的精准治疗：华法林的精准治疗：测靶点和代谢酶基因，后直接计算出维持剂量53简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读病例4他克莫司的精准治疗：他克莫司的精准治疗：测代谢酶基因后，直接计算维持剂量。54简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读病例5心脏支架术后的精准药
26、物治疗心脏支架术后的精准药物治疗检测氯吡格雷抵抗基因和阿司匹林抵抗基因，调整药物治疗方案，防止支架发生血栓。55简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读病例6习惯性流产的精准治疗习惯性流产的精准治疗检测习惯性流产风险基因，针对基因缺陷实施治疗，防止流产。56简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读病例7丙型肝炎的精准治疗丙型肝炎的精准治疗根据患者的丙肝治疗应答基因型，选用恰当的治疗方案，已获得尽量好的治疗效果。57简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读病例8下肢静脉血栓的精准治疗下肢静脉血栓的精准治疗查找静脉
27、血栓风险基因，根据基因缺陷，针对性地采取治疗措施，防止静脉血栓再次形成。58简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读病例9血液病的精准治疗血液病的精准治疗检测甲氨蝶呤相关基因，计算甲氨蝶呤给药剂量和治疗方案，预防严重副作用。59简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读个体化用药个体化用药意义意义精准医学的药物治疗精准医学的药物治疗更安全、更有效、更经济更安全、更有效、更经济60简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读五、中国精准医学发展探讨五、中国精准医学发展探讨61简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因
28、检测和复杂的精准医疗解读我国医疗卫生的某些现状亟待改善我国医疗卫生的某些现状亟待改善A.我国每年药物所致严重不良反应约我国每年药物所致严重不良反应约250万例，药物所致死亡约万例，药物所致死亡约20万例。万例。B.2013年，中国卫生总费用年，中国卫生总费用31868.95亿元，医保基金支出占卫生总费用的亿元，医保基金支出占卫生总费用的比重超过比重超过30%，其中医保支付药费超过，其中医保支付药费超过5000亿元。亿元。C.由于常规药品治疗的有效率不高，非肿瘤疾病约在由于常规药品治疗的有效率不高，非肿瘤疾病约在50-85%之间，肿瘤化之间，肿瘤化疗在疗在5-24之间。之间。D.预计约有预计约有
29、1000亿元药费为无效支出，与之对应的，亿元药费为无效支出，与之对应的，预计也有数百亿元的无效诊疗支出。预计也有数百亿元的无效诊疗支出。如此，财政难以负担，人民难以负担。如此，财政难以负担，人民难以负担。62简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读实施精准医学有重大意义实施精准医学有重大意义A.A.如果全面开展精准医学的临床应用，有可能基本避免别嘌醇、卡马如果全面开展精准医学的临床应用，有可能基本避免别嘌醇、卡马西平、巯嘌呤、华法林、氯吡格雷、甲氨蝶呤等药物所致的死亡等西平、巯嘌呤、华法林、氯吡格雷、甲氨蝶呤等药物所致的死亡等严重不良事件。严重不良事件。B.B.可有
30、效减少药品的无效使用。可有效减少药品的无效使用。C.C.预计可将医保的无效支付减少预计可将医保的无效支付减少50%50%以上，从而每年为国家节约至少以上，从而每年为国家节约至少500500亿元的支出。亿元的支出。63简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读1、目前美国的“精准医学计划”主要从肿瘤入手开展相关的研究，寻找肿瘤防 治新途径。2、我国拥有巨大的患者资源优势，应从非肿瘤疾病和肿瘤疾病入手，积极开 展基础研究、疾病谱基因库建设，并将它们转化为临床诊疗技术进步的 战略资源。3、建立中国标准的精准医学基础数据。4、制定中国的精准医学疾病诊疗标准、疾病预防和阻断标准5、提高医疗的均等性、可及性和先进性，降低重大疾病的发病率、病死率和 医疗费用，促进中国医疗事业的发展。发展探讨发展探讨64简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读谢谢大家！65简单的基因检测和复杂的精准医疗解读简单的基因检测和复杂的精准医疗解读
