1、主要内容主要内容 早期诊断早期治疗早期诊断早期治疗 生物制剂和经典方案的应用生物制剂和经典方案的应用 小剂量激素的利弊小剂量激素的利弊 预后评价和药物反应的监测与判断预后评价和药物反应的监测与判断类风湿关节炎专业资料10/10/20221类风湿关节炎专业资料10/10/20222生物制剂的应用生物制剂的应用 最有希望的最有希望的,但真正的治疗还没到来但真正的治疗还没到来 起效快起效快 效力大效力大 易反复易反复 特别贵特别贵 需联合需联合 副作用副作用 也不少也不少 适用于早期诱导适用于早期诱导,重症重症,难治病人难治病人类风湿关节炎专业资料10/10/20223生物制剂的应用生物制剂的应用
2、美国美国(iRAMT)trial,iRAMT)trial,the Infliximab the Infliximab Rheumatoid Arthritis Methotrexate Tapering Rheumatoid Arthritis Methotrexate Tapering trialtrial 生物制剂的应用可减少生物制剂的应用可减少 MTX MTX 的用量的用量平均达平均达 57%.57%.Curr Med Res Opin.Curr Med Res Opin.2005 Aug 2005 Aug 法国法国,对生物制剂反映不好可增加对生物制剂反映不好可增加 MTX MTX 的用
3、量的用量Ann Rheum Dis.Ann Rheum Dis.2005 Sep 2005 Sep类风湿关节炎专业资料10/10/20224infliximab plus infliximab plus methotrexatemethotrexate 澳大利亚澳大利亚ATTRACT Study GroupATTRACT Study Group.Rheum.Rheum.2005 Apr 2005 Apr IMPACTIMPACT研究研究the infliximab the infliximab multinational psoriatic arthritis multinational ps
4、oriatic arthritis controlled trial controlled trial Arthritis Rheum.Arthritis Rheum.2005 Apr 2005 Apr类风湿关节炎专业资料10/10/20225荷兰荷兰the BeSt study the BeSt study Arthritis Rheum.2005 NovArthritis Rheum.2005 Nov 508508例例:单药序贯疗法单药序贯疗法(group 1),group 1),上台阶联合方案上台阶联合方案(group group 2),2),联合治疗并递减激素疗法联合治疗并递减激素疗法
5、(group 3),group 3),与与infliximabinfliximab的的联合疗法联合疗法(group 4).group 4).group 3 or group 4group 3 or group 4比比group 1 and 2group 1 and 2功能改善早且明显功能改善早且明显,三个月三个月groups 1 and 2 D-HAQ1.0,groups 3 and 4 0.6(P 0.001).groups 1 and 2 D-HAQ1.0,groups 3 and 4 0.6(P 0.001).一年一年 groups 1 and 2 D-HAQ 0.7 in groups
6、 3 and 4 0.5(P=groups 1 and 2 D-HAQ 0.7 in groups 3 and 4 0.5(P=0.009).0.009).total Sharp/Van der Heijde radiographic joint score total Sharp/Van der Heijde radiographic joint score were 2.0,2.5,1.0,and 0.5 in groups 1-4,respectively(P were 2.0,2.5,1.0,and 0.5 in groups 1-4,respectively(P 0.001).0.0
7、01).There were no significant differences in the number of There were no significant differences in the number of adverse events and withdrawals between the groups.adverse events and withdrawals between the groups.类风湿关节炎专业资料10/10/20226联合治疗联合治疗 FIN-RACo trial(FIN-RACo trial(芬兰芬兰Rheumatoid Arthritis R
8、heumatoid Arthritis Combination Therapy trial).159Combination Therapy trial).159例例,5,5年年,早早期控制疾病活动是改善远期关节功能的关键期控制疾病活动是改善远期关节功能的关键 Arthritis Rheum2005(1)Arthritis Rheum2005(1)荷兰荷兰TEMPO study 682TEMPO study 682例例 应用应用methotrexate,etanercept,methotrexate,etanercept,或二者的联合或二者的联合 有有预后不良指标者早期应用生物制剂延缓骨侵蚀预后
9、不良指标者早期应用生物制剂延缓骨侵蚀,即即使停药仍能保持疗效使停药仍能保持疗效 Arthritis Rheum2005(1)Arthritis Rheum2005(1)类风湿关节炎专业资料10/10/20227联合治疗联合治疗 加拿大加拿大the METGO studythe METGO study 对对 MTXMTX反映欠佳反映欠佳,加用肌注金制剂加用肌注金制剂 Arthritis Rheum.Arthritis Rheum.2005 May 2005 May 类风湿关节炎专业资料10/10/20228联合治疗联合治疗 CSA+MTXCSA+MTX最好最好,无统计学差异无统计学差异 Ital
10、yItaly早期类风湿早期类风湿105105例例(CSA+MTX n CSA+MTX n=34,CSA+HCQ n=35)or CSA=34,CSA+HCQ n=35)or CSA alone(n=36)lalone(n=36)l联合治疗联合治疗,Rheumatol Int.25(1)Rheumatol Int.25(1)类风湿关节炎专业资料10/10/20229MTXMTX疗效的影响因素疗效的影响因素 lower RBC MTX PG levels(median 40 lower RBC MTX PG levels(median 40 nmol/l)and a lower pharmacog
11、enetic nmol/l)and a lower pharmacogenetic index(median 2)were associated with a index(median 2)were associated with a higher number of joint counts,higher higher number of joint counts,higher disease activity,and higher mHAQ disease activity,and higher mHAQ(p0.09).(p0.09).higher RBC folate PG levels
12、(median higher RBC folate PG levels(median 1062 nmol/l)were associated with a 1062 nmol/l)were associated with a higher number of tender and swollen higher number of tender and swollen joints joints after adjustment for RBC MTX PG levels and the after adjustment for RBC MTX PG levels and the pharmac
13、ogenetic indexpharmacogenetic index(p0.05).(p0.05).类风湿关节炎专业资料10/10/202210叶酸减低叶酸减低 MTX MTX的作用的作用 叶酸减低叶酸减低 MTXMTX的的ACR 20%,50%,ACR 20%,50%,or 70%or 70%作用达作用达9-21%9-21%Arthritis Rheum.Arthritis Rheum.2005 Oct 2005 Oct 类风湿关节炎专业资料10/10/202211来氟米特的共识来氟米特的共识 从从疗效疗效,安全安全,和经济的角度出发和经济的角度出发,是一线是一线 DMARDDMARD治疗
14、是办得较好选择治疗是办得较好选择 难治复发患者应首选和难治复发患者应首选和methotrexate methotrexate 联合联合,再考再考虑虑 biological agents.biological agents.副作用的监测副作用的监测,和病人保持联系并避免不必要得停和病人保持联系并避免不必要得停药药 至少和至少和 sulphasalazine and methotrexatesulphasalazine and methotrexate一样有效一样有效,和耐受和耐受 三种药物的总体撤药率相当三种药物的总体撤药率相当 不采用负荷剂量的方法减少了象恶心等副反应不采用负荷剂量的方法减少了
15、象恶心等副反应,但也但也延长了起效时间延长了起效时间,副作用大多数都可以通过减少剂量副作用大多数都可以通过减少剂量计对症的方法解决计对症的方法解决 Rheumatology(Oxford).Rheumatology(Oxford).2005 Mar 2005 Mar类风湿关节炎专业资料10/10/202212来氟米特的共识来氟米特的共识 When a DMARD fails,should patients switch When a DMARD fails,should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to to su
16、lfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide continuing leflunomide monitoring of A77 1726,the active monitoring of A77 1726,the active metabolite of leflunomide:serum metabolite of leflunomide:serum concentrations predict responseconcentrations predict response类风湿关节炎专业资料10/10/202213营养
17、疗法营养疗法 补充鱼油补充鱼油,橄榄油橄榄油,谷氨酰胺谷氨酰胺,精氨酸精氨酸巴西巴西 Nutrition2005(2)Nutrition2005(2)类风湿关节炎专业资料10/10/202214免疫吸附疗法免疫吸附疗法 去除炎症细胞去除炎症细胞,炎症因子炎症因子西班牙西班牙Rheumatology(Oxford).Rheumatology(Oxford).2005 Sep2005 Sep类风湿关节炎专业资料10/10/202215锻锻 炼炼 强烈负重的锻炼加重关节侵蚀强烈负重的锻炼加重关节侵蚀荷兰荷兰Arthritis Rheum.Arthritis Rheum.2005 Jun 2005 J
18、un 递增阻力训练递增阻力训练progressive progressive resistance training(PRT)resistance training(PRT)是有是有效和安全的效和安全的,可增加肌肉力量可增加肌肉力量 英国英国J Rheumatol.J Rheumatol.2005 Jun 2005 Jun类风湿关节炎专业资料10/10/202216心理治疗心理治疗 应激可增加炎症因子水平应激可增加炎症因子水平,使疾病复发使疾病复发 情绪调节可通过神经内分泌系统调节情绪调节可通过神经内分泌系统调节甾体激素甾体激素,interleukin 6interleukin 6等的水平等的
19、水平 rheumatology(oxford)2005(7)rheumatology(oxford)2005(7)类风湿关节炎专业资料10/10/202217其它疗法其它疗法 胶体胶体p-32 p-32 治疗治疗 针对针对B B细胞的治疗细胞的治疗 小剂量放疗小剂量放疗 关节置换及合适的外科治疗关节置换及合适的外科治疗,把握时机把握时机:在何种情况下应把病人介绍到骨科在何种情况下应把病人介绍到骨科?类风湿关节炎专业资料10/10/202218Steroids for Rheumatoid Arthritis:Steroids for Rheumatoid Arthritis:The Honey
20、moonThe Honeymoon Revisited Revisited 2005(10).The Journal of Rheumatology2005(10).The Journal of Rheumatology 综合分析综合分析 20%40%20%40%新发病人新发病人 75%75%患者在整个病程中曾用过患者在整个病程中曾用过 德国德国1006810068例中的例中的60%60%应用激素应用激素,特别是在特别是在疾病初期疾病初期Arthritis Rheum.2005 Oct Arthritis Rheum.2005 Oct 类风湿关节炎专业资料10/10/202219 法国法国,合
21、用合用7.57.5毫克毫克total Sharp scoretotal Sharp score 比未合用组比未合用组 (1.8(1.8 IQR 0.5-6.0 versus 3.5 IQR 0.5-10;P IQR 0.5-6.0 versus 3.5 IQR 0.5-10;P=0.019).=0.019).更少更少新出现的侵蚀新出现的侵蚀(median 0.5 IQR median 0.5 IQR 0-2 versus 1.25 IQR 0-3.25;P=0.007).0-2 versus 1.25 IQR 0-3.25;P=0.007).25.9%versus 39.3%25.9%vers
22、us 39.3%放射学进展放射学进展(P=0.033).P=0.033).两年缓解率两年缓解率 55.5%55.5%versus 32.8%(P=0.0005).versus 32.8%(P=0.0005).瑞典瑞典,合用合用1010毫克减少关节侵蚀毫克减少关节侵蚀,提高缓解率提高缓解率 250 250例例 德国德国,合用合用5 5毫克毫克,192,192例例Steroids for Rheumatoid ArthritisSteroids for Rheumatoid Arthritis Arthritis Rheum.2005 Nov类风湿关节炎专业资料10/10/202220糖皮质激素的
23、应用糖皮质激素的应用 一把双刃剑一把双刃剑 一口白兰地一口白兰地 一瓶白兰地一瓶白兰地 良好的效果使减量和停用变得困难良好的效果使减量和停用变得困难 类风湿关节炎专业资料10/10/202221burst-then-taper burst-then-taper DMARD DMARD短期联合大剂量激素取得较好短期联合大剂量激素取得较好的结果可能与不同剂量对炎症的影响不的结果可能与不同剂量对炎症的影响不同进而影响激素的疗效同进而影响激素的疗效 类风湿关节炎专业资料10/10/202222局部应用激素局部应用激素 比利时比利时RCT,RCT,多关节腔注射好于和全身应多关节腔注射好于和全身应用激素用
24、激素 Rheumatol.2005 Sep Rheumatol.2005 Sep 荷兰荷兰(90)Y(90)Y滑膜切除不优于关节腔应用滑膜切除不优于关节腔应用激素激素 Arthritis Rheum.2005 Nov Arthritis Rheum.2005 Nov类风湿关节炎专业资料10/10/202223反反 对对 逐步减少激素用量以避免可见的副逐步减少激素用量以避免可见的副作用但即使低于作用但即使低于5 mg 5 mg 强的松仍可强的松仍可能出现严重的后果能出现严重的后果类风湿关节炎专业资料10/10/202224激素的抗炎作用激素的抗炎作用2005年10月类风湿关节炎专业资料10/10
25、/202225心血管事件心血管事件 英国英国,直到出现致死性事件才认识心血管事直到出现致死性事件才认识心血管事件的危险件的危险 470 470 例例(48%)(48%)平均随访平均随访11.4 11.4 年死亡年死亡.Ann Rheum DisAnn Rheum Dis.2005 Nov2005 Nov 加拿大加拿大 应用应用 DMARDs DMARDs 减少减少 RARA患者患者 CHFCHF的发生率的发生率 Rheumatology(oxford)2005(5)Rheumatology(oxford)2005(5)类风湿关节炎专业资料10/10/202226GC GC 如何影响如何影响 C
26、VD CVD beneficial or harmfulbeneficial or harmful RARA较正常人群心血管事件和死亡率明显较正常人群心血管事件和死亡率明显增加增加 普通认识普通认识:GC:GC激素对心血管系统有损害激素对心血管系统有损害作用作用.实际上实际上 GC GC可能会减少可能会减少 RA RA 发生发生 CVD CVD 的危险的危险类风湿关节炎专业资料10/10/202227GC GC 如何影响如何影响 CVD CVD beneficial or harmfulbeneficial or harmful 炎症在炎症在RA RA 心血管危险性中起最关键的心血管危险性中起
27、最关键的作用作用:急性期反应物升高急性期反应物升高,关节外表现和关节外表现和心血管事件及死亡危险相关心血管事件及死亡危险相关;GC;GC不能完不能完全解释全解释CVDCVD的增加的增加 GC GC 对糖对糖,脂肪和水盐代谢的影响脂肪和水盐代谢的影响,引起高引起高血压血压,肥胖肥胖,胰岛素抵抗等增加胰岛素抵抗等增加CVD.CVD.也可也可因通过消除和减轻炎症减少动脉粥样硬因通过消除和减轻炎症减少动脉粥样硬化和化和CVDCVD的发生的发生1 1 类风湿关节炎专业资料10/10/202228炎症控制减少心血管事件发生炎症控制减少心血管事件发生 已证实应用已证实应用 DMARD DMARD有效控制炎症
28、可减少心有效控制炎症可减少心血管事件的发生血管事件的发生 应用应用TNF-aTNF-a居抗剂治疗可减少心衰的发生居抗剂治疗可减少心衰的发生 类风湿再燃和炎症可激发心血管事件类风湿再燃和炎症可激发心血管事件Wallberg-Jonsson S.cardiovascular disease and overall mortality Wallberg-Jonsson S.cardiovascular disease and overall mortality in seropositive rheumatoid arthritis.A retrospective cohort in seropos
29、itive rheumatoid arthritis.A retrospective cohort study from disease onset.J Rheumatol 1999;26:2562-71.study from disease onset.J Rheumatol 1999;26:2562-71.Choi HK,Methotrexate and mortality in patients with Choi HK,Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis:a prospective study
30、.Lancet rheumatoid arthritis:a prospective study.Lancet 2002;359:1173-72002;359:1173-7 Wolfe F,Michaud K.Heart failure in rheumatoid arthritis:rates,Wolfe F,Michaud K.Heart failure in rheumatoid arthritis:rates,predictors,and the effect of anti-tumor necrosis factor therapy.predictors,and the effect
31、 of anti-tumor necrosis factor therapy.Am J Med 2004;116:305-11.Am J Med 2004;116:305-11.类风湿关节炎专业资料10/10/202229RARA患者死于患者死于AMIAMI者呈下降趋势者呈下降趋势Circulation 2004;110:1774-1779类风湿关节炎专业资料10/10/202230 GC GC使使 CVD CVD增加的证据增加的证据 病例选择有有偏倚病例选择有有偏倚:观察病历往往为一些观察病历往往为一些风湿和非风湿病患者具有较大的异质性风湿和非风湿病患者具有较大的异质性 受疾病活动性和严重程
32、度的影响受疾病活动性和严重程度的影响:活动性活动性越强和越严重更易接受激素治疗越强和越严重更易接受激素治疗,更易发更易发生生 CVD.CVD.类风湿关节炎专业资料10/10/202231胰岛素抵抗胰岛素抵抗 RARA的炎症病变本身可引起胰岛素抵抗的炎症病变本身可引起胰岛素抵抗 TNF-aTNF-a可致胰岛素抵抗可致胰岛素抵抗 GC GC 可通过减轻炎症改善胰岛素抵抗可通过减轻炎症改善胰岛素抵抗类风湿关节炎专业资料10/10/202232脂代谢脂代谢 RA RA的炎症病变本身可引起脂肪代谢异常的炎症病变本身可引起脂肪代谢异常lipoprotein(a)lipoprotein(a)水平升高水平升高
33、 GC GC 可通过减轻炎症改善脂代谢可通过减轻炎症改善脂代谢,减低减低lipoprotein(a)lipoprotein(a)水平水平Svenson KL,Lithell H,Hallgren R,Vessby B.Serum lipoprotein in active rheumatoid Svenson KL,Lithell H,Hallgren R,Vessby B.Serum lipoprotein in active rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory arthritides.Arch Intern Med 198
34、7;147:1917-arthritis and other chronic inflammatory arthritides.Arch Intern Med 1987;147:1917-20.20.Boers M,Nurmohamed MT,Doelman CJA,et al.Influence of glucocorticoids and Boers M,Nurmohamed MT,Doelman CJA,et al.Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein
35、 cholesterol in patients with disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2003;62:842-5.rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2003;62:842-5.Asanuma Y,Kawai S,Aoshima H,Kaburaki J,Mizushima Y.Serum lipoprotein(a)and Asanuma Y,Kaw
36、ai S,Aoshima H,Kaburaki J,Mizushima Y.Serum lipoprotein(a)and apolipoprotein(a)phenotypes in patients with rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum apolipoprotein(a)phenotypes in patients with rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1999;42:443-7.1999;42:443-7.Manicourt DH,Triki R,Fukuda K,Devogelaer JP,Na
37、gant de Deuxchaiznes C,Thonar Manicourt DH,Triki R,Fukuda K,Devogelaer JP,Nagant de Deuxchaiznes C,Thonar EJ.Levels of circulating tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 in patients EJ.Levels of circulating tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 in patients with rheumatoid arthritis.Re
38、lationship to serum levels of hyaluronan and antigenic with rheumatoid arthritis.Relationship to serum levels of hyaluronan and antigenic keratan sulfate.Arthritis Rheum 1993;36:490-9keratan sulfate.Arthritis Rheum 1993;36:490-9类风湿关节炎专业资料10/10/202233其它因子其它因子 interleukin-6 and TNF,C-interleukin-6 and
39、 TNF,C-reactive protein,adhesion reactive protein,adhesion molecules(i.e.,vascular cell molecules(i.e.,vascular cell adhesion molecule-1),and adhesion molecule-1),and matrix metalloproteinases,matrix metalloproteinases,低低NONO可发生于类风湿可发生于类风湿 激素治疗可纠正之激素治疗可纠正之类风湿关节炎专业资料10/10/202234结结 论论 消除消除 RA RA 炎症不仅有
40、利于炎症不仅有利于关节功能的恢复关节功能的恢复,而且可以而且可以延长心血管系统的寿命延长心血管系统的寿命类风湿关节炎专业资料10/10/202235骨密度的影响骨密度的影响以色列以色列,20,20例六个月的治疗没有减少骨密例六个月的治疗没有减少骨密度度,小剂量的激素甚至增加了骨密度小剂量的激素甚至增加了骨密度,均未均未采用防止骨密度的措施采用防止骨密度的措施 Clin Rheumatol.2005(2)Clin Rheumatol.2005(2)挪威挪威 Arch Intern Med.2005 Jun Arch Intern Med.2005 Jun类风湿关节炎专业资料10/10/20223
41、6具体作用具体作用 GC GC 的剂量的剂量,疗程疗程,和累积量和累积量 RA activity/severity RA activity/severity 患者心血管病史和危险事件患者心血管病史和危险事件类风湿关节炎专业资料10/10/202237错误的理念错误的理念 希望尽快减轻病人的症状而应用激素而希望尽快减轻病人的症状而应用激素而不是为了减缓病情的进展而应用不是为了减缓病情的进展而应用 除了生物治疗除了生物治疗,还没有哪一种治疗能比激还没有哪一种治疗能比激素更快地看到效果素更快地看到效果类风湿关节炎专业资料10/10/202238类风湿关节炎专业资料10/10/202239Angiot
42、ensin-converting Angiotensin-converting enzyme inhibition and enzyme inhibition and statin treatmentstatin treatment simvastatin 20 mg simvastatin 20 mg Quinapril 10 mg Quinapril 10 mg 土耳其土耳其J Rheumatol.J Rheumatol.2005 Nov 2005 Nov类风湿关节炎专业资料10/10/202240 Factors influencing drug response in RA.类风湿关节
43、炎专业资料10/10/202241干扰医生用药模式的因素干扰医生用药模式的因素(1)(1)对药物毒性的认识不足对药物毒性的认识不足 (2)(2)短期应用的经验代替了远期的疗效短期应用的经验代替了远期的疗效(3)(3)病人的愿望和具体情况病人的愿望和具体情况类风湿关节炎专业资料10/10/202242不断监测和评价的作用不断监测和评价的作用 荷兰荷兰,通过不断监测和评价调整通过不断监测和评价调整DMARDDMARD的的用法用法 Ann Rheum Dis.Ann Rheum Dis.2005 Sep 2005 Sep 初治反应好初治反应好,关节指数低关节指数低,疼痛症状轻类风湿疼痛症状轻类风湿因子阴性的预后好因子阴性的预后好类风湿关节炎专业资料10/10/202243病情评价病情评价-制定治疗方案的关键制定治疗方案的关键活动性评价:严重性评价:功能评分,X线评分,畸形关节外表现以往治疗的效果和副作用类风湿关节炎专业资料10/10/202244类风湿关节炎专业资料10/10/202245
