1、2022年10月10日星期一精神神经疾病治疗药精神神经疾病治疗药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）发展历史 早期，许多不恰当的药物治疗，如鸦片、巴比妥类、和最近使用的胰岛素诱导的昏 迷。1938年，电击休克治疗，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用 电惊厥疗法。1954年，FDA批准氯丙嗪Chlorpromazine正式上市，第一个抗精神病药。发展历史 1958年，发现氯氮平（非典型抗精神病药）、氟哌啶醇 1963年，认识到多巴胺在精神分裂症中的重要作用 1993年，FDA批准利培酮上市 199
2、6年，FDA批准奥氮平上市 1997年，FDA批准富马酸喹硫平（思瑞康）上市脑内多巴胺系统功能亢进学说（多巴胺分泌过多或脑内受体对多巴胺敏感性过高）抑制多巴胺神经系统的功能，是目前绝大多数 抗精神分裂症药物的基本作用机理。经典的抗精神病药物：中枢多巴胺D2受体拮抗剂，不良反应较突出（锥体外系副作用EPS、迟发性运 动障碍TD、中枢抑制、体位性低血压）。非经典的抗精神病药物：多巴胺-5-HT 受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统 作用更具有选择性，较少产生EPS。HOHONH2Dopamine一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antis
3、chizophrenic drugs）1.吩噻嗪类 Phenothiazines2.噻吨类 Thioxanthenes3.丁酰苯类 Butyrophenones4.二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines5.苯酰胺类 Benzamides6.二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类Dibenzodiazepines andDibenzoxazepines1、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药1)、结构及作用2)、构效关系3)、体内代谢4)、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪1)、吩噻嗪类药物的结构及作用由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药NSCH2CH2CH2R1吩
4、噻嗪类药物PhenothiazinesR29876432110N5SCH2CHN(CH3)2CH3异丙嗪 Promethazine抗过敏、晕动症、止吐药名氯丙嗪ChlorpromazineR1N(CH3)2R2Cl作用强度1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐CH2CH2CH2R1 吩噻嗪环上取代R210N98765S43212)、吩噻嗪类药物的构效关系（2）母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或
5、哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强CH2CH2CH2R1 烷基侧链的改变R210N98765S43213、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（1）药名氟哌啶醇 Haloperidol溴哌利多 Bromoperidol三氟哌多 TrifluperidolR1OHOHOHFC(CH2)3ONR1R2R2ClBrCF33、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（2）药名R1R2苯哌利多 BenperidolH替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆 PipamperoneCONH2FC(CH2)3ONR1R2NNHONNHONNHN3、丁酰苯类 Butyrophenones
6、 抗精神病药（3）OFOC(CH2)3 N螺哌酮 SpiperoneC CH2 CH2 CH2 NFOXR1R2以三个碳原子最好，红色区域是具有抗精神病作用的基本结构苯环对位有氟取代丁酰苯类药物的构效关系酮基若被硫酮基、烯基、醚基代替或被还原，则抗精神病作用减弱延长、缩短或引入支链，都会引起活性下降叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，且4位上应有取代基化学名:1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌 啶基-1-丁酮 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone)作
7、用：治疗精神分裂症、躁狂症。与吩噻嗪类相 同，但无吩噻嗪类药物的毒性反应。稳定性：在室温、避光条件下稳定。受自然光照射，颜色变深。105干燥部分降解。含氟有机化合物的鉴别反应。NClOHO*代表药物氟哌啶醇(Haloperidol)F4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（1）FCH(CH2)3NR1R2FR1R2HNNHOOHCF3Cl药名匹莫齐特Pimozide五氟利多PenfluridolNHN4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（2）OFCH(CH2)3 N F氟司必林 Fluspirilene5
8、、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（1）选择性多巴胺D2受体拮抗剂CONH(CH2)2N(C2H5)2CH3SO2CONHCH2H2NO2SNOCH3舒必利 SulpirideOCH3硫必利 TiaprideNH2ClC2H5OCH3CONHCH2CH2N(C2H5)2甲氧氯普胺5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（2）选择性多巴胺D2受体拮抗剂OCH3CONHCH2BrC2H5NOCH3CONHCH3HNClCH3N CH2奈莫必利 NemonaprideOCH3瑞莫必利 Remoxipride舒必利NNHCH3OSulpirideO S NH2O化学名：N-(1-乙基-
9、2-吡咯烷基)-甲基-2-甲氧 基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺。手性：左旋体活性强，临床用外消旋体。作用：选择性拮抗D2受体，具有抗精神病作用 和止吐作用，无镇静作用、锥体外系反应，副 作用小。O CH3*代表药物药名氯氮平 Clozapine氯噻平 Clothiapine洛沙平 Loxapine阿莫沙平 AmoxapineXNHSOOR1HClClClR2ClHHHR3CH3CH3CH3HR1R26、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类Dibenzodiazepines and DibenzoxazepinesR3NNN2X58氯氮平ClozapineNCH3Cl1H5化学名：8-氯-11-(4
10、-甲基哌嗪)-5H-二苯并b,e1,4-二氮杂卓作用：选择性抑制多巴胺神经，特异性作用于中脑 皮层的多巴胺神经元，并具有拮抗5-HT2的作用，锥体外系副作用低。属非经典抗精神病药物。副反应：粒细胞减少症，长期用药有成瘾性。8N11 10NabcNde代表药物NONCH2CH2 NCH3NOF非经典抗精神病药新进展降低毒副作用（1）利培酮 Risperidone高选择性5-HT2/D2受体平衡拮抗剂SNNNOOH奎硫平(Quetiapine，思瑞康)NHNNN非经典抗精神病药新进展降低毒副作用（2）CH3ClSCH3奥氮平(Olanzapine，再普乐)抗精神病药基本结构NNR3XNR1R2H2
11、NO2SCONHCH2NOCH3 C2H5ON CH2OCH2CH3CH3NFOC(CH2)3NR1R2SXCHCH2CH2NR1R2SN R3CH2CH2CH2NR1R2FCH(CH2)3FNR1R2三、抗抑郁药 Antidepressant drugs1.2.3.4.单胺氧化酶抑制剂 MAOMonoamine oxidase inhibitors5羟色胺重摄取抑制剂 SSRIsSerotonin-reuptake inhibitors去甲肾上腺素重摄取抑制剂SNRINorepinephrine-reuptake inhibitors2肾上腺素受体阻断剂发展历史 1950年代，单胺氧化酶抑制
12、剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药 1958年，发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年，Carlsson的研究成果，5-羟色胺 再摄取抑制剂，2000年Nobel奖（重要神 经递质DA）。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名1、单胺氧化酶抑制剂Monoamine oxidase inhibitors1N异丙烟肼 IproniazidCONHNHCH(CH3)2CONHNH2N异烟肼 Isoniazid高血压危象1、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors2 选择性MAOA可逆抑制剂托洛沙酮 Toloxatone吗氯贝胺 MoclobemideN
13、OOHOCH2CH3ClCONHCH2CH2NO2、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors1XC (CH2)4OCH3NOCH2CH2NH2OF3CCHCH2CH2NHRR CH3R HX=Cl 氯伏沙明 ClovoxamineX=CF3 氟伏沙明 Fluvoxamine氟西汀 Fluoxetine Lily,1986,百忧解去甲氟西汀 Demethyl fluoxetine唯一具有单环结构2、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors2ClNHCH3舍曲林 SertralineNClCH2CH2NH茚达品 Indal
14、pinePfizer,左洛复*OHN盐酸氟西汀 FluoxetineCF3CH3,HCl结构：（RS）N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯 氧基）丙胺盐酸盐。作用：5-羟色胺重摄取抑制剂，用于治疗抑郁症。活性代谢物N-去甲氟西汀。3、去甲肾上腺素重摄取抑制剂1（三环类抗抑郁药）药名R2丙米嗪 Imipramine地昔帕明 Desipramine氯米帕明 Clomipramine曲米帕明 TrimipramineHHClH852NR2R113 R146791011对精神(CH2)3N(CH3)2 分裂症无效(CH2)3NHCH3(CH2)3N(CH3)2CH2CH(CH3)CH2N(CH3)
15、23、去甲肾上腺素重摄取抑制剂2（三环类抗抑郁药）HNNNClCH2CH2CH2NHCH3马普替林 MaprotilineO阿莫沙平 Amoxapine3、去甲肾上腺素重摄取抑制剂3（三环类抗抑郁药）OCH(CH2)2N(CH3)2阿米替林 AmitriptylineCH(CH2)2N(CH3)2多塞平 DoxepinCH2(CH2)2NHCH3普罗替林 Protriptyline盐酸阿米替林AmitriptylineNCH3CH3化学名：N,N-二甲基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并a,d 环庚烯-5-亚基)-1-丙胺盐酸盐作用：镇静、抗胆碱、焦虑性或激动性抑郁症。优 于丙米嗪稳定性：对光敏感，易被氧化。水溶液不稳定，有 三种分解产物。金属离子能催化降解，加入0.1%乙 二胺四乙酸二钠，可增加稳定性。,HCI
