1、糖尿病肾病的诊断与治疗（优选）糖尿病肾病的诊断与治疗糖尿病肾病包括糖尿病肾病包括:一一.感染性病变感染性病变 1.1.肾盂肾炎肾盂肾炎 2.2.肾乳头坏死肾乳头坏死二、血管性病变二、血管性病变1.1.大血管病变大血管病变 （1 1）肾动脉硬化）肾动脉硬化 （2 2）肾小动脉硬化）肾小动脉硬化2.2.微血管病变（肾小球硬化）微血管病变（肾小球硬化）（1 1）结节性硬化）结节性硬化 （2 2）渗出性硬化）渗出性硬化 （3 3）弥漫性硬化）弥漫性硬化糖尿病肾病患病率和发病率糖尿病肾病患病率和发病率T1DM T2DM微量白蛋白尿患病率微量白蛋白尿患病率蛋白尿发病率蛋白尿发病率蛋白尿患病率蛋白尿患病率累
2、计蛋白尿发病率累计蛋白尿发病率 诊断后病程（年）诊断后病程（年）3 3 5 5 10 10 15 15 20 20 25 2510-25%10-25%0.5-3%/0.5-3%/年年15-20%15-20%-3.0%3.0%5.2%5.2%8.6%8.6%28.0%28.0%46.0%46.0%15-25%15-25%1-2%/1-2%/年年10-25%10-25%3.0%3.0%-6.0%6.0%10.0%10.0%28.0%28.0%56.0%56.0%0 020204040606080801001005 51010151520202525糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（蛋白
3、尿患病率（%）Type 2Type 1Ritz E,et al.NEJM 1999,341:1127糖尿病病程与蛋白尿患病率糖尿病病程与蛋白尿患病率0 020204040606080801001001 12 23 34 45 5Type 2Type 1蛋白尿病程（年）蛋白尿病程（年）肾衰患病率（肾衰患病率（%）Ritz E,et al.NEJM 1999,341:1127蛋白尿病程与肾衰患病率蛋白尿病程与肾衰患病率慢性肾衰的主要病因慢性肾衰的主要病因 70年代年代1.慢性肾炎慢性肾炎2.慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎3.糖尿病肾病糖尿病肾病4.其它其它 90年代年代1.糖尿病肾病糖尿病肾病(US
4、A 40%)2.高血压肾病高血压肾病(USA 33%)3.慢性肾炎慢性肾炎(USA 约约10%)4.慢性间质性肾慢性间质性肾炎炎5.缺血性肾病缺血性肾病6.其它如囊性肾其它如囊性肾病病(肾小球基底膜增生,系膜扩展)肾血流量(RPF)升高开始透析病人的主要诊断ACEI:Serum Cr 3mg/dl,血钾5.T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究严格控制血糖（HbA1c 30%3gAm J Kid Dis 1992;20(6):535.肾血流量(RPF)升高T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究UKPDS 7.ACEI和ARB联合治疗?ACEI:Serum Cr 3mg/dl,血钾200ug/200ug
5、/分钟（分钟（300mg/24h300mg/24h）微量白蛋白尿预测肾病微量白蛋白尿预测肾病尿白蛋白排出量尿白蛋白排出量n发生肾病率发生肾病率123430 ug/分分 30-140 ug/分分28 ug/分分70 ug/分分15 ug/分分55815864729142725370122型糖尿病中，尿白蛋白量为死亡的危险因子型糖尿病中，尿白蛋白量为死亡的危险因子Schmitz A,Vaeth M.Diab Med 1988;5:126-134.0.00.51.0510诊断后年数存活率存活率尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度(g/mL)1516-4041-200GFR-loss ml/min/year pe
6、r 1,73 mPeterson,Ann Intern Med(1995)123:754-10-8-6-4-20蛋白尿3g蛋白尿升高肾功能恶化蛋白尿升高肾功能恶化Miettinen H et al.Stroke 1996;27:2033-2039.10.90.80.70.60.500 10 20 30 40 50 60 70 8090StrokeCHD eventsp 0.001Incidence(%)Survival curves for CV mortalityMonthsABCOverall:p 0.001010203040A:U-Prot 300 mg/LU-Prot=尿蛋白浓度.3.
7、3.肾病综合征肾病综合征约占约占10%10%，尿蛋白，尿蛋白3g/24h3g/24h，血清蛋白，血清蛋白降低，浮肿，预后差，二年生存率降低，浮肿，预后差，二年生存率50%50%左右。左右。4.4.高血压高血压是晚期表现，但在早期就出现升高趋是晚期表现，但在早期就出现升高趋势，高血压可加速肾病的发展。势，高血压可加速肾病的发展。5.5.肾功能衰竭肾功能衰竭 出现蛋白尿后出现蛋白尿后GFRGFR呈进行性下降，每月呈进行性下降，每月下降下降1ml/月月/分钟。分钟。年轻患者多死于尿毒症，老年患者多年轻患者多死于尿毒症，老年患者多死于冠心病。死于冠心病。开始透析病人的主要诊断End-Stage Ren
8、al Disease肾血流量(RPF)升高UKPDS 7.Nephron destroied早期为微量白蛋白尿 （microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20200ug/分钟（30300mg/24h）肾血流量(RPF)升高GFR下降 RPF下降主要依据蛋白尿，除外其它原因泌尿系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。Adapted from Breyer JA et al.Relative risk糖尿病肾病4.除了妊娠外，有微量或大量蛋白尿者，可用ACEI 或 ARB（A）New or worsening nephropathyFBS 7.（1）肾动脉硬化 （2）肾小动脉
9、硬化糖尿病肾病临床分期（根据UAE）胰岛素强化组与常规组T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究N Engl J Med 2003;348:38393.Glomerular hyperfiltration 6.6.其它表现其它表现糖尿病视网膜病变（糖尿病视网膜病变（95%95%以上）以上）神经病变（外周神经和植物神经）神经病变（外周神经和植物神经）心血管病变心血管病变坏疽坏疽Adapted from Breyer JA et al.Am J Kid Dis 1992;20(6):535.时间时间(年年)052030糖尿病开始糖尿病开始 蛋白尿开始蛋白尿开始终末期肾病终末期肾病结构改变结构改变(肾小球
10、基底膜增生肾小球基底膜增生,系膜扩展系膜扩展)高血压高血压糖尿病肾病的自然进程糖尿病肾病的自然进程明显肾病明显肾病(Scr升高升高,GFR降低降低)初期肾病初期肾病(高滤过高滤过,微量白蛋白尿微量白蛋白尿,血压升高血压升高)临床前的肾病临床前的肾病肾脏疾病的进展肾脏疾病的进展Remuzzi et al,J Clin Invest 2006 CKD人群具有很大的异质性人群具有很大的异质性 诊诊 断断主要依据蛋白尿，除外其它原因泌尿系主要依据蛋白尿，除外其它原因泌尿系感染，感染，DKADKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。硬化。肾穿刺活检，必要时。肾穿刺活检，必要
11、时。T1DMT1DM，T2DM T2DM 有区别。有区别。分期分期时间时间特点特点I增生高滤期增生高滤期诊断糖尿病诊断糖尿病2年以内年以内 GFR升高升高 血、尿化验正常血、尿化验正常 肾血流量肾血流量(RPF)升高升高II无症状期无症状期2年年 早期的形态学的损伤早期的形态学的损伤(基底膜基底膜增厚，系膜区扩张增厚，系膜区扩张)III早期肾病期早期肾病期10-20年年 开始出现微量白蛋白尿开始出现微量白蛋白尿 GFR正常正常 高血压高血压(50%)较显著的肾小球病变较显著的肾小球病变IV临床肾病期临床肾病期15-20年年 显性肾病显性肾病 持续蛋白尿持续蛋白尿 GFR下降下降 RPF下降下降
12、 高血压高血压(60%)V终末肾衰期终末肾衰期20-40年年 GFR10ml/分分 高血压高血压(90%)糖尿病肾病的分期糖尿病肾病的分期(Mogensen)尿常规尿常规蛋白（蛋白（+）临床肾病临床肾病重复重复1次次MAU检测检测蛋白（蛋白（-）开始治疗开始治疗2次次/3-6月内月内MAU重复重复1次次(-)(+)1/year(+)(-)(-)(-)(+)(+)T2DM的的DN筛查筛查开始治疗开始治疗糖尿病肾病临床分期糖尿病肾病临床分期（根据（根据UAE）非定时性非定时性UAE定时收集尿标本定时收集尿标本 未调整未调整(ug/ml)校正（与校正（与Cr）(mg/g)过夜过夜(ug/分）分）24
13、h（mg/24h）正常正常 MAU（早期）（早期）大量白蛋白尿大量白蛋白尿 （临床临床）200300200300 糖尿病肾病糖尿病肾病:预防预防 治疗治疗发病机制发病机制治疗治疗人类的疗效人类的疗效高血糖高血糖高血压高血压肾小球高滤过肾小球高滤过脂质脂质/胆固醇胆固醇AGEs氧化应激氧化应激蛋白激酶蛋白激酶CTGF 醛糖还原酶醛糖还原酶/山梨醇山梨醇GH/IGF-1严格控制血糖严格控制血糖降压药降压药ACEI,ARB低蛋白饮食低蛋白饮食降脂药降脂药氨基胍氨基胍抗氧化剂（如抗氧化剂（如VitE）PKC抑制剂抑制剂TGF 抗体？抗体？PKC抑制剂抑制剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂（如（如Tol
14、restat）无明确治疗无明确治疗已证明已证明已证明已证明已证明已证明重要的辅助治疗重要的辅助治疗正在试验正在试验正在试验正在试验尚不清楚尚不清楚尚不清楚尚不清楚有疑问有疑问不清楚不清楚糖尿病肾病的预防与治疗糖尿病肾病的预防与治疗糖尿病肾病的降血糖治疗糖尿病肾病的降血糖治疗(A)Kumamoto Study研究对象非肥胖研究对象非肥胖T2DMT2DM，110110例例 102 102完成完成6 6年研究年研究 设计类似于设计类似于DCCTDCCT 胰岛素强化组与常规组胰岛素强化组与常规组结果结果强化组强化组常规组常规组HbA1c(%)FBS(mg/dl)视网膜病变视网膜病变激光治疗激光治疗肾病
15、肾病7.17.1126126 69%69%40%40%70%70%9.49.4221221T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究ConventionalAdapted from Breyer JA et al.11%(5 to 17)肾脏体积增大约30%设计类似于DCCT哌唑嗪 1-5mg 3/日慢性间质性肾炎3.60%(at 9 year)MicrovascularCr不上升表示效果不好NEJM 1999,341:1127T1DM，T2DM 有区别。DN早期肾小球基底膜改变UKPDS:控制血压的结果严格控制血糖（HbA1c 40mg/日日）临床蛋白尿临床蛋白尿（300mg/日）日）糖尿病神经病变
16、糖尿病神经病变70.3%56%60 54%64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DMT1DM微血管和神经并发症的发微血管和神经并发症的发生和进展。生和进展。UKPDS控制血糖研究控制血糖研究:强化控制血糖组强化控制血糖组FBS 110mg/dl常规组饮食控制，如果有症状或常规组饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dL，加降糖药物加降糖药物 结果结果 强化组强化组 常规组常规组 HbA1c 7.0%7.9%FBS 7.3 9.0 mmol/LUKPDSUKPDS结果结果:控制血糖控制血糖 强化治疗组强化治疗组总的糖尿病相关终点总的糖尿病相关终点心肌梗塞心肌
17、梗塞微血管病变终点微血管病变终点白内障摘除白内障摘除视网膜病变进展视网膜病变进展微量白蛋白尿微量白蛋白尿 12%12%16%16%25%25%24%24%21%21%33%33%UKPDSUKPDS强化组与常规组比较强化组与常规组比较微血管病变微血管病变激光治疗激光治疗微量白蛋白尿微量白蛋白尿血清肌酐增加血清肌酐增加1 1倍倍 25%29%24%（at 9 year）33%(at 12 year)30%(at 15 year)60%(at 9 year)74%(at 12 year)UKPDS以上资料清楚地表明以上资料清楚地表明良好的控制血糖能有效地预防良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发
18、生和发展糖尿病肾病的发生和发展糖尿病治疗需要强化控制血糖糖尿病治疗需要强化控制血糖UKPDS三项研究强化组血糖，三项研究强化组血糖，HbA1c结果结果 HbA1c FBS MBS DCCT 7.2 7.0 8.6 UKPDS 7.0 7.3 Kumamoto 7.1 7.0 8.7P=0.013P=0.015 Macrovascular557590 6%(-6 to 16)Microvascular526605 14%(3 to 23)Combined macro+micro10091116 10%(2 to 18)Number of patients with eventIntensiveS
19、tandard(n=5,571)(n=5,569)Relative riskreduction(95%CI)FavorsIntensiveFavorsStandardHazard ratio0.51.02.0ADA,2008 New or worsening nephropathy230292 21%(7 to 34)New microalbuminuria13181434 9%(2 to 15)Total renal events14981669 11%(5 to 17)Number of patients with eventIntensiveStandard(n=5,571)(n=5,5
20、69)Relative riskreduction(95%CI)FavorsIntensiveFavorsStandardHazard ratio0.51.02.0P0.001P=0.02*P=0.006*ADA,2008糖尿病肾病的降血压治疗糖尿病肾病的降血压治疗(A)糖尿病伴高血压的治疗糖尿病伴高血压的治疗SBPDBP目标目标先作行为治疗先作行为治疗（至多（至多3 3个月）个月）行为治疗行为治疗+药物药物130130-1391408080-8990行为治疗包括：运动、降低体重，戒烟，行为治疗包括：运动、降低体重，戒烟，低盐饮食，适量饮酒低盐饮食，适量饮酒T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究伴
21、临床糖尿病肾病的早期研究 10年累积死亡率年累积死亡率有效降血压治疗有效降血压治疗 18%（n=45）既往文献报告既往文献报告 50 77%（n=472）Parving,et al一项典型的前瞻性研究一项典型的前瞻性研究9 9例有白蛋白尿例有白蛋白尿T1DMT1DM病人病人降压治疗前降压治疗前MAP,UAE,GFR(0.94ml/MAP,UAE,GFR(0.94ml/分分/月月)降压药物（倍他乐克，肼苯哒嗪，速尿或噻嗪类）降压药物（倍他乐克，肼苯哒嗪，速尿或噻嗪类）治疗前治疗前治疗后治疗后血压血压UAE（ug/分）分）GFR下降速度下降速度（ml/分分/月）月）143/9610380.9412
22、9/845040.29(0-3年年)0.10(3-6年年)（某些病人改用卡托普利）（某些病人改用卡托普利）parving1148人随机分组人随机分组严格控制（严格控制（150/85）一般控制（一般控制（180105）(758)(390)Captopril(400)Atenolol(358)25-50mg2/日日 50-100mg/日日每每3-4个月随诊一次个月随诊一次如控制达不到标准酌情加用：如控制达不到标准酌情加用：速尿速尿 20-40mg 2/日日 缓释心痛定缓释心痛定 10-40mg 2/日日 甲基多巴甲基多巴 250-500mg 2/日日 哌唑嗪哌唑嗪 1-5mg 3/日日UKPDSU
23、KPDS:控制血压的结果控制血压的结果所有微血管病变所有微血管病变 37%(p=0.0092)视网膜病变进展（视网膜病变进展（2级以上）级以上）34%（p=0.004)视力恶化视力恶化 47%（p=0.004)微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（50mg/L）29%（p=0.009)临床肾病（临床肾病（300mg/L）39%（p=0.006)严格控制血压组严格控制血压组144/82(多下降多下降10/5)一般控制血压一般控制血压 154/87 严格控制血压对微血管病变的益处严格控制血压对微血管病变的益处UKPDS延缓延缓T2DM肾病进展的建议肾病进展的建议干干 预预目目 标标血压血压RASRAS抑制抑
24、制纠正血脂异常纠正血脂异常血糖控制血糖控制 1.130/80 2.125/75（伴肾病）（伴肾病）尿蛋白排出率尿蛋白排出率0.3g/24hLDL-ch100mg/dl(2.6mmol/L)HbA1c7%其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒NEJM 2002；346：1145ACEI和和ARB作用于作用于RAS和和KKS系统系统肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体ACEACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素 IAng IIAT
25、1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACE-I抑抑制制抑抑制制阻阻断断ARB1.除了妊娠外，有微量或大量蛋白尿者，可用除了妊娠外，有微量或大量蛋白尿者，可用ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41和肾功能不全（血肌酐和肾功能不全（血肌酐1.5mg/dl），），AR
26、Bs可以延缓肾病进展。可以延缓肾病进展。ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41蛋白摄入量：CKD早期：0.8-1.0g/kg/d CKD晚期：0.8g/kg/d可以改善肾功能(减少尿蛋白,保护GFR)(B)限制蛋白摄入限制蛋白摄入ADA，Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-41DCCBs作起始治疗，其疗效并不好于安慰剂，作起始治疗，其疗效并不好于安慰剂，所以这类药应限于所以这类药应限于ACEI或或ARB使用后为了进使用后为了进一步降低血压者（一步降低血压者（B B）DCCBsADA，Diabetes Care,2007,
27、30(Suppl 1):S4-41ACEIACEI或或ARBARB时，时，可考虑使用非可考虑使用非DCCBs，阻滞剂，或利尿剂阻滞剂，或利尿剂来降低血压。来降低血压。非非DCCBs可以糖尿病患者的蛋白尿，包括可以糖尿病患者的蛋白尿，包括孕妇（孕妇（E E）非非DCCBs及其他降压药及其他降压药ACEIACEI:Serum Cr 3mg/dl,血钾血钾5.5mmol/L治疗中治疗中 Cr上升上升30%主要指标尿总蛋白，尿白蛋白下降主要指标尿总蛋白，尿白蛋白下降ACEI和和ARB联合治疗联合治疗?STENO2*Composite endpoint=CV death and amputation(w
28、ith either therapy),and relative risk for organ damage(with intensive therapy)Primary composite endpoint*(%)Follow-up(months)6050403020100P=0.00701224364860728496Conventional treatmentIntensive treatmentGaede P et al.N Engl J Med 2003;348:38393.808072787074716663615919134144505963IntensiveConvention
29、alNumber at riskP=0.007微血管并发症微血管并发症肾病肾病视网膜病变视网膜病变自主神经病变自主神经病变周围神经病变周围神经病变比数比比数比0.390.420.371.09强化治疗较好强化治疗较好常规治疗较好常规治疗较好8年累计发病率年累计发病率 蛋白摄入限制蛋白摄入限制 T1DM T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质临床肾病随机研究显示，限制蛋白质 摄入能延缓摄入能延缓GFRGFR下降速率、降低血压、稳定下降速率、降低血压、稳定肾功能。肾功能。目前无目前无T2DMT2DM限制蛋白摄入的研究限制蛋白摄入的研究 Zeller K,et Zeller K,et al.NEJM,1991,324:78al.NEJM,1991,324:78
