1、20102010年年9 9月北京月北京.肾小球的老年改变随年龄增加，硬化性肾小球数随年龄增加，硬化性肾小球数(肾皮质外带肾皮质外带)逐渐增多逐渐增多 正常成人正常成人30岁后岁后 25%出现肾小球系膜硬化，系膜区面出现肾小球系膜硬化，系膜区面积增宽积增宽 肾小球毛细血管基底膜局灶或弥肾小球毛细血管基底膜局灶或弥漫的分层、增厚等漫的分层、增厚等 40岁以后，肾小球滤过率岁以后，肾小球滤过率(GFR)每每10年减少年减少810ml/min.管腔扩张管腔扩张空泡样变性空泡样变性肾小管萎缩肾小管萎缩肾间质体积增加间肾间质体积增加间质纤维化质纤维化炎细胞浸润炎细胞浸润40岁后，功能性肾小管组织按1%/年
2、速度递减，近曲肾小管体积明显缩小肾小管间质的老年改变.洋葱皮样改变洋葱皮样改变粥样硬化改变粥样硬化改变内膜增殖性改变内膜增殖性改变肾血管的老年改变 肾小球出入球小动脉的透明样变性肾小球出入球小动脉的透明样变性 肾直小、弓型、小叶间动脉硬化肾直小、弓型、小叶间动脉硬化 （“洋葱皮样改变洋葱皮样改变”）叶间动脉可以出现内膜增殖性硬化叶间动脉可以出现内膜增殖性硬化 肾动脉可以出现粥样硬化改变肾动脉可以出现粥样硬化改变.中国肾脏病学，中国肾脏病学，20082008肾功能评价方法价廉、安全及简便性价廉、安全及简便性准确性准确性血清血清肌酐肌酐血清血清肌酐肌酐倒数倒数计算计算的肌的肌酐清酐清除率除率肌酐肌
3、酐清除清除率率同位同位素肾素肾图图菊粉菊粉清除清除率率+.各年龄段血清肌酐基线值各年龄段血清肌酐基线值mg/dl(mol/L)年龄(岁)男性 女性2024 1.3(115)1.0(88)2529 1.2(106)1.0(88)3039 1.2(106)0.9(80)4054 1.1(97)0.9(80)5565 1.1(97)0.8(71)65 1.0(88)0.8(71).老年人肾功能的估算估算 GFR(ml/min)估算 GFR血清肌酐血清肌酐 (mmol/L)年龄（岁）Acta Med Scand 1974;196:517-20.Cockcroft-Gault：CrCl=(140-年龄)
4、(体重)(0.85女性)/72Scr(mg/dl)标准简化标准简化 MDRD：eGFR=186Scr(mg/dl)-1.154 年龄-0.203(0.742 女性)改良改良Chinese MDRD：eGFR=186Scr(mg/dl)-1.154年龄-0.203(0.742女性)中国人1.233CKD-EPI:eGFR=a(Scr/b)c(0.993)年龄 a:Black F=166,M=163;White/other F=144,M=141 b:F=0.7,M=0.9 c:F Scr0.7mg/dl=-0.329,Scr0.7mg/dl=-1.209;M Scr0.9mg/dl=-0.411
5、,Scr0.9mg/dl=-1.209肾功能估算的公式计算方法.Am J Geriatr Pharmacother,2008,6:153年龄对肾功能估算的影响.血液：血液：胱蛋白酶抑制剂胱蛋白酶抑制剂C(胱抑素胱抑素,Cystatin C)中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin,NGAL)尿液尿液:NGAL、IL-18、KIM-1.评价评价GFR理想的血清学介质？理想的血清学介质？分子量小 携带正电荷 自由通透肾小球基底膜 被近曲小管重吸收且被完全代谢 无肾小管的分泌 在组织中产生的
6、速率恒定 排出只受GFR的影响 不受性别、年龄、饮食、炎症、感染、血脂、肝脏疾病等其他因素干扰与血肌酐相比，与血肌酐相比，Cystatin C可更敏感、有效地反映肾功可更敏感、有效地反映肾功能的改变，为临床早期诊治能的改变，为临床早期诊治提供条件。提供条件。有研究提示血清中有研究提示血清中Cystatin C的水平作为预测老年心血管的水平作为预测老年心血管疾病患者发生心血管事件和疾病患者发生心血管事件和死亡危险的指标比血清肌酐死亡危险的指标比血清肌酐值更为敏感。值更为敏感。N Engl J Med,2005;352:2049-60.Kidney Int,2006;70:199203.生物指标生
7、物指标 检测对象检测对象 检测时间检测时间(H)临床应用临床应用血清胱抑素血清胱抑素 肾小球损伤肾小球损伤 12-14 尿胱抑素尿胱抑素 近端肾小管损伤近端肾小管损伤 NA 尿尿IL-18 近端肾小管损伤近端肾小管损伤 4-6 尿尿KIM-1 近端肾小管损伤近端肾小管损伤 12-24 血清血清NGAL 近端肾小管损伤近端肾小管损伤 2-4 尿尿NGAL 近端肾小管损伤近端肾小管损伤 2-4 Curr Opin Crit Care,2007,13:638644.美国糖尿病协会建议使用美国糖尿病协会建议使用CG公式评估糖尿病患者的肾公式评估糖尿病患者的肾功能，认为其可靠和费用低廉，但是功能，认为其
8、可靠和费用低廉，但是CG公式可能高估公式可能高估CKD患者患者GFR 英国英国CKD防治指南中推荐使用防治指南中推荐使用MDRD公式，认为其对公式，认为其对CKD患者患者GFR的估算比的估算比Ccr或或CG公式更准确，尤其是公式更准确，尤其是改良后的改良后的CKD-EPI公式在评估肾功能以及估算药物剂公式在评估肾功能以及估算药物剂量方面优于量方面优于CG公式公式 最近的一项研究发现对于伴有营养不良和炎症状况的最近的一项研究发现对于伴有营养不良和炎症状况的老年患者，采用体表面积校正的老年患者，采用体表面积校正的CG公式评估公式评估GFR比比采用采用MDRD或是基于或是基于Cystatin C的公
9、式更为精确有效的公式更为精确有效.以上所有公式的推导过程中，均未涵盖大样本的以上所有公式的推导过程中，均未涵盖大样本的老年人资料，对老年人，尤其是中国老年人肾功老年人资料，对老年人，尤其是中国老年人肾功能的评估可能存在较大的偏差能的评估可能存在较大的偏差 在临床实践中，单凭某一种在临床实践中，单凭某一种Ccr或或GFR的测定方的测定方法是难以正确评估老年肾脏功能改变的法是难以正确评估老年肾脏功能改变的 在目前尚无更精确的评估方法出现之前，我们建在目前尚无更精确的评估方法出现之前，我们建议在临床上可以采用以上议在临床上可以采用以上23种方法对患者的肾功种方法对患者的肾功能进行综合评估能进行综合评
10、估.老年人药物年龄对许多药物的效应、代谢、剂量和毒副作用均年龄对许多药物的效应、代谢、剂量和毒副作用均有非常明显的影响有非常明显的影响 老年人的老年人的GFR明显降低，药物清除能力减退，引明显降低，药物清除能力减退，引起药物的蓄积起药物的蓄积 老年人肝脏对药物进行分解代谢的酶活性降低老年人肝脏对药物进行分解代谢的酶活性降低 老年人血浆蛋白结合药物的能力下降，血液中游老年人血浆蛋白结合药物的能力下降，血液中游离药物相应增加离药物相应增加 老年人体内脂肪所占比例相对增加，亲脂性药物老年人体内脂肪所占比例相对增加，亲脂性药物容易在脂肪内蓄积容易在脂肪内蓄积 老年人往往多种疾病同时存在，常需要用多种药
11、老年人往往多种疾病同时存在，常需要用多种药物同时治疗，药物不良反应的发生率明显增加物同时治疗，药物不良反应的发生率明显增加最重要的是肾脏清除率的降低对老年患者药物使用的安全性和治疗剂量具有明显的影响。大多数药物清除率的降低与肾功能的减退基本相当，许多药物都需要根据患者的肾功能状况调整剂量。.肾功能不全药物的减量原则 药物维持量减为正常量给药间隔时间延长轻度受损2/3-1/21.5-2倍中度受损1/2-1/52-5倍重度受损1/5-1/105-10倍.减量法：减量法：药物维持量药物维持量=正常剂量正常剂量/患者患者Scr(mg/dl)延长间隔时间法延长间隔时间法 给药间隔时间给药间隔时间=正常人
12、用药间隔时间正常人用药间隔时间(h)患者患者Scr(mg/dl)减量减量+延长间隔时间法：延长间隔时间法：延长间隔时间法在一天中保持药物有效浓度时间往往较减量法为短，可影响危重病人的治疗，为确保血药浓度在高峰浓度与1/2高峰浓度的范围之间，最好：每每1.5个药物半衰期（患者个药物半衰期（患者Scr31.5）给药）给药1次次 每次给予正常量的每次给予正常量的1/2肾功能不全时药物用量的计算.Ann Acad Med Singapore,2009,38:1095 ACEI类降压药物：卡托普利、依那普利、雷米普利等类降压药物：卡托普利、依那普利、雷米普利等肾功能损害时需要调节剂量或避免使用的部分药物
13、降尿酸药物：别嘌呤醇、秋水仙碱、苯溴马隆等降尿酸药物：别嘌呤醇、秋水仙碱、苯溴马隆等降血脂药物：贝特类调脂药物等降血脂药物：贝特类调脂药物等降糖药物：阿卡波糖、胰岛素、二甲双胍、磺脲类降糖药物：阿卡波糖、胰岛素、二甲双胍、磺脲类利尿剂：噻嗪类利尿剂、袢利尿剂等利尿剂：噻嗪类利尿剂、袢利尿剂等各类抗生素各类抗生素.首选首选ARB/ACEI最佳降压剂量最佳降压剂量利尿剂利尿剂CCB 阻滞剂阻滞剂增加增加ARB/ACEI剂量剂量至最大耐受剂量至最大耐受剂量联合联合ACEI/ARB+血压血压达标达标蛋白尿蛋白尿达标达标Kidney Int 2005;99Suppl,S52-56 Kidney Int,
14、2003;64:1947-1955.降压药物 ACEI在轻度肾功能降低的患者中应用是安全的在轻度肾功能降低的患者中应用是安全的 先从低剂量开始，小心根据病情增加剂量先从低剂量开始，小心根据病情增加剂量 最好选用经肝、肾双通道排泄的药物最好选用经肝、肾双通道排泄的药物 监测肾功能和血钾浓度的变化监测肾功能和血钾浓度的变化（NKF的临床指南推荐对GFR60ml/min，血钾4.5mmol/L的所有患者，在服用ACEI类药物4-12周之间均需严密监测肾功能和血钾浓度的变化，如用药后Scr升高超过基础状态的50%或绝对值超过2.5mg/dl，应停药）大多数大多数ARB通常主要是在肝内代谢和清除的，通常
15、主要是在肝内代谢和清除的，在肾功能减退时不需要调整剂量在肾功能减退时不需要调整剂量.RASi在肾功能不全患者中的应用出现出现GFR下降后的处理及监测下降后的处理及监测K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative）2002.肝肾双通道排泄的ACEI随着肾功能的下降，福辛普利肝脏排泄的调节情况随着肾功能的下降，福辛普利肝脏排泄的调节情况肾脏清除肾脏清除 肝脏清除肝脏清除 正常患者正常患者肾脏受损肾脏受损轻度轻度中度中度重度重度100%50 0 50 100%药物通过肝脏和肾脏的清除率药物通过肝脏和肾脏的清除率Hui KK et al.Clin P
16、harmacol Ther 1991;49:457-67Singhvi SM et al.Br J Clin Pharmacol 1988;25:9-15 5149 633779218515.噻嗪类噻嗪类袢利尿剂袢利尿剂.包括氢氯噻嗪、美托拉宗、吲达帕胺等，主要作用包括氢氯噻嗪、美托拉宗、吲达帕胺等，主要作用于远曲小管前段于远曲小管前段 限制稀释功能、不影响浓缩功能，增加尿限制稀释功能、不影响浓缩功能，增加尿K排泄、排泄、收缩肾血管收缩肾血管 在肾功能中度受损（在肾功能中度受损（Ccr3040 ml/min1.73m2时）时）丧失利尿功能丧失利尿功能（GFR下降限制了到达远端肾小管下降限制了到
17、达远端肾小管的被滤过负荷；远端肾小管中的重吸收与升支厚壁的被滤过负荷；远端肾小管中的重吸收与升支厚壁段的重吸收相比作用轻微段的重吸收相比作用轻微）有加强抗高血压作用，优先应用于高血压性心衰合有加强抗高血压作用，优先应用于高血压性心衰合并轻度液体潴留者并轻度液体潴留者噻嗪类利尿剂.包括呋噻米、托拉噻米、布美他尼等，抑制肾小管亨包括呋噻米、托拉噻米、布美他尼等，抑制肾小管亨氏袢升段对氏袢升段对Na的主动重吸收，可使滤钠排泄增加的主动重吸收，可使滤钠排泄增加20%50%（为噻嗪类药物的（为噻嗪类药物的68倍），限制稀释功能、倍），限制稀释功能、损伤浓缩功能，增加尿损伤浓缩功能，增加尿K排泄；排泄；扩
18、张肾皮质血管扩张肾皮质血管 作用可持续到肾功能严重受损作用可持续到肾功能严重受损（CKD45期）期）适合治疗并发适合治疗并发GFR或容量负荷（如或容量负荷（如AHF或或CHF）的）的患者患者 袢利尿剂比噻嗪类的作用持续时间短，故控制血压效袢利尿剂比噻嗪类的作用持续时间短，故控制血压效果较差果较差袢利尿剂.缺血缺血腺苷释放腺苷释放腺苷腺苷尿囊素尿囊素鸟嘌呤鸟嘌呤次黄苷次黄苷腺嘌呤腺嘌呤黄嘌呤黄嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤尿酸尿酸血流改善血流改善嘌呤代谢嘌呤代谢尿囊酸尿囊酸肾脏清除肾脏清除鸟嘌呤脱氨酶磷酸酶磷酸酶负反馈负反馈腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶人人其他种属其他种属尿酸氧化酶尿囊素酶尿素尿素
19、乙醛酸乙醛酸尿酸代谢途径腺嘌呤脱氨酶Benziodarone氯沙坦氯沙坦别嘌呤醇别嘌呤醇+肠道肠道苯溴马隆苯溴马隆降尿酸药物.别嘌呤醇 别嘌呤醇可降低血中尿酸浓度，预防尿酸结石甚至可别嘌呤醇可降低血中尿酸浓度，预防尿酸结石甚至可以溶解肾内的尿酸结晶或结石，但别嘌呤醇在体内代以溶解肾内的尿酸结晶或结石，但别嘌呤醇在体内代谢后，谢后，80%左右的代谢产物经过肾脏排泄，因此在肾左右的代谢产物经过肾脏排泄，因此在肾功能不全时，其半衰期明显延长功能不全时，其半衰期明显延长 少数患者可发生严重的别嘌呤醇超敏综合征，表现为少数患者可发生严重的别嘌呤醇超敏综合征，表现为皮肤反应、发热、嗜酸性粒细胞增多以及多器
20、官受累，皮肤反应、发热、嗜酸性粒细胞增多以及多器官受累，死亡率高达死亡率高达25%，尤其是肾功能不全或同时使用噻嗪，尤其是肾功能不全或同时使用噻嗪类利尿药、类利尿药、ACEI类药物治疗的患者更容易发生类药物治疗的患者更容易发生 Ccr(ml/min)别嘌呤醇剂量调整别嘌呤醇剂量调整 1030 200mg/d 510 100mg/d 5 100mg/2d.苯 溴 马 隆苯 溴 马 隆 的 代 谢 产 物 从 胆 汁 排 出，因 此 在的 代 谢 产 物 从 胆 汁 排 出，因 此 在Scr5.0mg/dl的患者中也可以使用，但是注意要同的患者中也可以使用，但是注意要同时碱化尿液时碱化尿液 丙磺舒
21、丙磺舒在肾功能不全的患者中应慎用，丙磺舒可在肾功能不全的患者中应慎用，丙磺舒可以增强磺酰脲类降糖药的作用，应避免与这类药以增强磺酰脲类降糖药的作用，应避免与这类药物同时服用物同时服用 秋水仙碱秋水仙碱口服后在肝内代谢，约有口服后在肝内代谢，约有10%20%以原以原形从尿中排除，对于肝、肾功能受损者及老年患形从尿中排除，对于肝、肾功能受损者及老年患者应减量使用。如果者应减量使用。如果Ccr10ml/min，应禁用，应禁用其他与降尿酸相关的药物.降糖药物 葡萄糖苷酶抑制剂-阿卡波糖：口服后的12吸收入血，其余均从肠道排泄 肾功不全时首选胰岛素，其次为格列喹酮或瑞格列奈，再次为葡萄糖苷酶抑制剂，并应
22、酌情减量.降糖药物 二甲双胍在肾功能减退时可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒，当Ccr在5090ml/min时，应用正常剂量的50%，Ccr在1049ml/min时，用正常剂量的25%，当Ccr10ml/min时应避免使用 肾功能较差时使用磺脲类药物可能会产生蓄积，容易出现低血糖症；但格列喹酮可在轻、中度肾功能不全患者中可使用 瑞格列奈在轻度肾功能不全的患者中可以应用，但需要注意的是合用二甲双胍和ACEI类药物可以增强瑞格列奈的降糖作用 肾功能减退时胰岛素治疗量宜小且选用短效，并及时监测血糖，调整剂量，防止低血糖发生.降脂药物 他汀类药物主要经肝代谢，即使在肾功能有明显损伤他汀类药
23、物主要经肝代谢，即使在肾功能有明显损伤(GFR不低于不低于30ml/min/1.73m2)的患者中使用也是安全的患者中使用也是安全的，但是当他汀类药物引起肌病时可导致横纹肌溶解、的，但是当他汀类药物引起肌病时可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死肌红蛋白尿和急性肾坏死 肌病最常发生于合并多种疾病和肌病最常发生于合并多种疾病和/或使用多种药物的患或使用多种药物的患者。老年者。老年(尤其大于尤其大于80岁，女性岁，女性)、体型瘦小、虚弱、合、体型瘦小、虚弱、合并慢性肾功能不全并慢性肾功能不全(尤其因糖尿病引起尤其因糖尿病引起)及围手术期患者及围手术期患者发生肌病的危险较高发生肌病的危险较高.不同
24、药物导致 ARF 的发生情况 （1995-2004年北京大学第一医院统计资料）年北京大学第一医院统计资料）0 05 5101015152020252530303535抗生素抗生素解热镇痛药解热镇痛药综合用药综合用药各类中药各类中药含毒物药含毒物药抗病毒药抗病毒药ACEIACEI其他其他%李晓玫等，李晓玫等，2005.临床诊断线索 抗生素应用史抗生素应用史 短期内出现的尿检异常短期内出现的尿检异常(包括嗜酸细胞尿包括嗜酸细胞尿)出现过敏症状出现过敏症状 短期内浮肿、体重增加短期内浮肿、体重增加 少尿、无尿，少尿、无尿，Scr 或或Cystatin C升高升高 尿量增多、低比重及低渗透压尿尿量增多
25、、低比重及低渗透压尿 尿酶如尿酶如NAG等水平的增高等水平的增高.抗生素肾损害的防治 使用抗生素前要充分了解患者的肾脏功能使用抗生素前要充分了解患者的肾脏功能状况，根据肾功能调整药物剂量状况，根据肾功能调整药物剂量 尽量少用或不用有肾毒性抗生素尽量少用或不用有肾毒性抗生素 使用时不能无限制地增加剂量、延长疗程使用时不能无限制地增加剂量、延长疗程 使用中及时检测尿常规、肾功能使用中及时检测尿常规、肾功能 发现肾损害及时停药发现肾损害及时停药.抗生素用量的调整 需要稍减少者：需要稍减少者：红霉素、阿莫西林、哌拉西林、环红霉素、阿莫西林、哌拉西林、环 丙沙星、甲硝唑、异烟肼等丙沙星、甲硝唑、异烟肼等
26、 需中度减少者：需中度减少者：青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、氧青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、氧氟沙星、亚胺培南、氟康唑等氟沙星、亚胺培南、氟康唑等 需明显减少者：需明显减少者：庆大霉素、阿米卡星、替米卡星、庆大霉素、阿米卡星、替米卡星、链霉素、万古霉素、氟胞嘧啶等链霉素、万古霉素、氟胞嘧啶等 不宜应用者：不宜应用者：头孢噻啶、吡嗪酰胺、多粘菌素、头孢噻啶、吡嗪酰胺、多粘菌素、米康唑等米康唑等.肾功能肾功能 药物剂量药物剂量 正常正常 正常用量正常用量 轻度减退者轻度减退者 2/31/2 中度减退中度减退 1/21/5 重度减退重度减退 1/51/10抗生素用量的调整.老老 人人 用用 藥藥 原原
27、則則.Caution 小心謹慎小心謹慎考量利弊得失考量利弊得失肝腎功能肝腎功能替代療法替代療法藥物越少越好藥物越少越好非長期需要者使用期越短越好非長期需要者使用期越短越好(KISS;keep it simple,sweetie)Compliance 服藥依順性服藥依順性若不能吞服可給予水劑或嚼碎劑型若不能吞服可給予水劑或嚼碎劑型無法取出藥品無法取出藥品記憶力及視力記憶力及視力給藥頻率次數越少越好給藥頻率次數越少越好.Adjust dosage with age由低劑量開始慢慢增加至最低有效劑由低劑量開始慢慢增加至最低有效劑量量(start low，go slow)脂溶性藥物脂溶性藥物蛋白結合率高藥物蛋白結合率高藥物.Review regimen regularly定期進行用藥評估定期進行用藥評估療效指標是否達成療效指標是否達成副作用副作用其他非處方用藥其他非處方用藥.Educate 教育教育(病人家屬或照護者病人家屬或照護者)所服用藥物之藥名、作用、常見所服用藥物之藥名、作用、常見副作用及藥效出現時間等副作用及藥效出現時間等.
