1、联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终慢性乙肝联合治疗的发展历程慢性乙肝联合治疗的发展历程1999200520072011LAM上市，开创抗病毒治疗的新纪元Keeffe教授发表Road map提出了优化联合的思想当下，越来越多的专家开始关注初始联合抗病毒治疗的人群大量增加，开始关注耐药后联合治疗。2010中国CHB防治指南：根据HBV DNA检测结果给予优化治疗。1.中华医学会肝病学分会,感染病学分会.实用肝脏病杂志,2006,9(1):8-18；2.Lok AS,McMahon BJ Hepatology.2007 Feb;45(2):507-39.；3.Keeffe EB,et al.Clin Ga
2、stroenterol Hepatol,2007,5(8):890-897.；4.Lok ASF,McMahon BJ.Hepatology,2009,50(3):661-662.；5.EASL.J Hepatol,2009,50(2):227242.；6.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13.7.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.联合治疗将成为未来联合治疗将成为未来CHB治疗的趋势治疗的趋势2联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终OAV联合治疗的意义联合治疗的意义 提高长期治疗的疗
3、效治疗耐药治疗耐药 预防或延缓核苷(酸)类似物耐药变异 一旦出现耐药，尽早联合治疗可减少和治疗耐药提高疗效，更多提高疗效，更多CHB患者实现满意的治疗目标患者实现满意的治疗目标联合治疗联合治疗预防耐药预防耐药核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.提高疗效提高疗效3联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终准种的存在导致准种的存在导致OAV单药产生耐药不可避免单药产生耐药不可避免抗病毒治疗抗病毒治疗SSSSSSSSSRRRRRRR 适者生存:抗病毒治疗选择出具有生存优势的病毒株在抗HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株4联合治疗贯穿慢乙
4、肝治疗的始终单药或单药序贯治疗可导致多重耐药的发生单药或单药序贯治疗可导致多重耐药的发生Yim HJ,et al.Hepatology.2006;44:703-712.NA单药序贯治疗可导致多重耐药HBV的增加。多重耐药变异是否位于相同病毒基因组，对于随后的挽救至关重要。5联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终预存耐药预存耐药 HBVHBV耐药株在进行抗病毒治疗前即已存在耐药株在进行抗病毒治疗前即已存在6联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终1 1、2008 2008 年第年第4343届届EASL EASL 会议摘要会议摘要 2、2008年年AASLDAASLD研究摘要研究摘要7联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终3、N
5、UC-NAIVE预存耐药最新研究：预存耐药最新研究：HBV逆转录酶基因序列特征逆转录酶基因序列特征研究单位：上海瑞金医院研究单位：上海瑞金医院 通讯作者：张欣欣教授通讯作者：张欣欣教授8联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终预存耐药病毒株预存耐药病毒株确实存在于慢乙肝患者当中！确实存在于慢乙肝患者当中！研究启示研究启示预存耐药对抗病毒治疗的影响如何？预存耐药对抗病毒治疗的影响如何？9联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终HBV存在存在“预存耐药预存耐药”现象现象通过通过 单药治疗扩大耐药株群不可避免单药治疗扩大耐药株群不可避免111例患者未接受任何抗病毒治疗的患者 N=111治疗前血清样本检测HBVDNA基因序列
6、5例（4.5%）检测到耐药株2例 LAM-R L180L/M;L180M+M204I3例 ETV-R S202S/ILAM/LDT治疗时间中位数24个月(18-60个月)治疗后血清样本检测HBVDNA基因序列11例（10%）检测到耐药株7例 S202S/I3例 T184T/I 1例M250M/I ETV-RETV-R+LAM-RR.Jardi,etal AASLD 200610联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终临床上单药治疗临床上单药治疗在疗效和耐药管理上不够理想在疗效和耐药管理上不够理想病毒学应答未达到理想状态即使最强效的抗病毒药物也不能完全实现HBV DNA转阴对于HBeAg 阴性病人缺乏满意的
7、持续病毒学抑制血清学应答率低HBeAg血清转换率低，持续转换率更低HBsAg血清转阴率低，转换率低单药治疗容易引起耐药11联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终联合治疗成为抗联合治疗成为抗HBV感染的趋势感染的趋势12联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终联合治疗是贯穿慢乙肝治疗的始终联合治疗是贯穿慢乙肝治疗的始终耐药后联合优化联合初始联合13联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终耐药后联合治疗已成为共识耐药后联合治疗已成为共识作者出处结论Adriano MClinical Therapeutics2008与ADV单药治疗相比，LAM+ADV治疗LAM病毒学或临床耐药HBeAg阴性的CHB患者疗效更好，尤其是低病毒载量、高
8、ALT水平和低纤维化分数的患者Chen FQ Virology Journal 2009与ADV单药治疗相比，LAM+ADV治疗LAM耐药的HBeAg阴性CHB患者，抑制HBV复制和预防耐药的疗效更好，Hiromi YatsujiJournal of Hepatology 2008对于LAM耐药的患者，联合ADV可以更好地抑制乙肝病毒的复制PIETRO LAMPERTICOGASTROENTEROLOGY 2007LAM耐药的患者，联合ADV观察3年的疗效，可以明显降低耐药的发生Adriano M,et al.Clinical Therapeutics 2008;30(2)Wang LC,et
9、 al.Journal of Viral Hepatitis 2010;17:178-184Journal of Hepatology 48(2008)923931GASTROENTEROLOGY 2007;133:1445145114联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终优化联合治疗已经写进中国指南优化联合治疗已经写进中国指南 Keeffe最早提出Roadmap（路线图）概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。2009拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要 在拉米夫定长期临床实践中，通过选择合适的患者和根据患者早期病毒学应答情况适当调整治疗方案，可提高其疗
10、效，减少耐药的发生。慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版首次纳入优化治疗策略 治疗中密切监测、及时联合治疗 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗 尽量避免单药序贯治疗2010版中国慢性乙型肝炎防治指南讨论稿.拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要。肝脏 2009;14:167-169Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatology 2007;5:890-897.15联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终初始联合治疗越来越被关注初始联合治疗越来越被关注英国英国CHB初治患者用初始联合或初治患者用初始联合或ETV，疗效相当，但联合组无相关变异疗效相当，但联合组无相关变异
11、中国中国CHB 初治患者初始联合或初治患者初始联合或ETV，初始联合组疗效优于初始联合组疗效优于ETV，无相关变异，无相关变异中国代偿性肝硬化患者，用双贺初始联合中国代偿性肝硬化患者，用双贺初始联合较较ETV单药治疗的完全应答率更高单药治疗的完全应答率更高中国失代偿肝硬化患者用双贺初始联合，较中国失代偿肝硬化患者用双贺初始联合，较LAM单药治疗耐药率更低，单药治疗耐药率更低，HBV DNA阴转率更高阴转率更高初始联合的初始联合的文献越来越多文献越来越多Hepatology,October,2010,Volume 52,Number 4(Suppl),abstract 384Hepatology
12、,October,2010,Volume 52,Number 4(Suppl),abstract 445Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417Yida yang et,al,APASL 2010 Abstract PP-14716联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终英国英国CHB初治患者用初始联合或初治患者用初始联合或ETV，疗效相当，初始联合组无相关变异疗效相当，初始联合组无相关变异uCHB 初治患者治疗中位时间 26 个月（范围 6-60个月)分两组:LAM+ADV(n=192)ETV(0.5 mg,n=142）u两组完全应答率(12 IU/ML)见下图，无统计
13、学差异uETV组1例发生rtM204I变异，初始联合组无变异Hepatology,October,2010,Volume 52,Number 4(Suppl),abstract 38417联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终中国中国CHB 初治患者用初始联合或初治患者用初始联合或ETV，初始联合组疗效优于初始联合组疗效优于ETV，无相关变异，无相关变异Hepatology,October,2010,Volume 52,Number 4(Suppl),abstract 445P0.05P0.05P0.05初始联合组(HBV DNA300)ETV组(HBV DNA300)初始联合组(HBeAg血清转换)E
14、TV组(HBeAg血清转换)18联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终19联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终Santantonio et al,2002积极主动积极主动PCRhybridizationALTHBV DNA突破突破病毒学病毒学612月月耐药联合模式耐药联合模式优化联合模式优化联合模式选择性选择性初始联合模式初始联合模式被动处理被动处理联合治疗联合治疗更早联合更早联合 更多受益更多受益20联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终目标人群治疗难度不同，决定了联合时间目标人群治疗难度不同，决定了联合时间慢乙肝患者慢乙肝患者初始联合应答不佳肝硬化经治患者普通慢乙肝优化联合高病毒载量20102010版版 核苷（酸）类
15、药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议21联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终总总 结结1.慢乙肝由于预存耐药的存在，单药治疗必然会导致多重慢乙肝由于预存耐药的存在，单药治疗必然会导致多重耐药使得慢乙肝的长期治疗目标无法实现，从而使联合耐药使得慢乙肝的长期治疗目标无法实现，从而使联合治疗备受关注和期待。治疗备受关注和期待。2.联合治疗的时机从临床耐药到病毒学耐药，从病毒学耐联合治疗的时机从临床耐药到病毒学耐药，从病毒学耐药到药到24周应答不佳，有逐步提前的趋势，早联合早获周应答不佳，有逐步提前的趋势，早联合早获益益3.目标人群治疗难度不同，决定了联合治疗的时机。目
16、标人群治疗难度不同，决定了联合治疗的时机。22联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终上医医国，医未病之病中医医人，医欲病之病下医医病，医已病之病23联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终肝硬化联合治疗肝硬化联合治疗浙一医院浙一医院24联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终主主 要要 内内 容容肝硬化患者的准种特性双贺联合治疗肝硬化患者的疗效双贺联合治疗肝硬化患者的安全性25联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终HBV耐药的原因耐药的原因耐药株耐药株“漂变漂变”为优势株为优势株抗病毒治疗抗病毒治疗SSSSSSSSSRRRRRRR 适者生存:抗病毒治疗选择出具有生存优势的病毒株在抗HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株26
17、联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终耐药：持续性感染以及准种现象共同作用的结果耐药：持续性感染以及准种现象共同作用的结果 Gastroenterology 2009;137:1593-160827联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终 准种是指同一病毒种群间由核酸突变造成的序列差异，一般不超过核苷酸总长度25，尚不构成病原体不同基因型或血清型，但存在基因序列差异即基因异质性的现象 准种实质是进化的一种生存优势，病毒最大限度地“制造”自己的大量变异序列，这些序列中可能包括了潜在有用的变异体，对抗病毒制剂具有抵抗能力 准种能逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）攻击和诱导免疫耐受，当环境改变后病毒可以快速作出反应，从而保
18、证其在宿主体内的生存 病毒准种的复杂性越大，药物治疗难度就可能越大抗病毒治疗耐药机制探讨抗病毒治疗耐药机制探讨病毒准种的特性病毒准种的特性28联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终不同类型患者的基线不同类型患者的基线HBVHBV准种特性研究准种特性研究LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者CAC：chronic HBV carrier 慢性乙型肝炎病毒携带者CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者LCCACCHBn=8n=6n=30年龄(岁)47.5（3661）26.83（2231）38.13（2065）性别（男/女）6/25/125/5HBeAg（+/-）6/26
19、30基因型（C/B）7/14/218/12ALT（IU/L）107.8（16453）34.5（1847）140（52319）HBV-DNA(log10 cp/ml)6.23(4.057.90)7.82(7.468.52)8.39(5.949.59)Zhang XX.Data not published.29联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终不同类型患者基线不同类型患者基线HBVHBV准种的复杂性不相同准种的复杂性不相同 肝硬化患者的准种复杂性最高肝硬化患者的准种复杂性最高核苷酸水平核苷酸水平氨基酸水平氨基酸水平核苷酸准种的复杂性氨基酸准种的复杂性LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者C
20、AC：chronic asymptomatic carrier 慢性乙型肝炎病毒携带者CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者30联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终不同类型患者基线不同类型患者基线HBVHBV准种的平均遗传距离不相同准种的平均遗传距离不相同 肝硬化患者的准种遗传距离最高肝硬化患者的准种遗传距离最高核苷酸水平核苷酸水平氨基酸水平氨基酸水平D(10-3 替换/位点)核苷酸 D(10-3 替换/位点)核苷酸 LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者CASA：chronic asymptomatic carrier 慢性无症状乙型肝炎病毒携带者CHB:ch
21、ronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者31联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终32联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终肝硬化抗病毒治疗的策略肝硬化抗病毒治疗的策略安全性好，患者耐受 21.EASL 2.APASL 33联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终被动处理被动处理积极主动34联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终代偿性肝硬化的抗病毒治疗代偿性肝硬化的抗病毒治疗 延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生35联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终36联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终37联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终慢乙肝和肝硬化患者长期服用ETV或LAM对HCC发生的影响 基线：LAM组白蛋白水平、PT和血小板较ETV组低，提示L
22、AM组肝脏储备较差H.Kobashi,et al.Hepato Res.2011,40 ,145-152日本前瞻性，非随机，开放性研究，256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治疗4.25年 129例接受ETV，127例接受LAM38联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终ETVLAMSH.Kobashi,et al.Hepato Res.2011，40 ,145-152慢乙肝和肝硬化患者：慢乙肝和肝硬化患者：服用服用LAM后后HCC发生率低发生率低LAMS:LAM未发生耐药39联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终双贺联合治疗乙肝代偿性肝硬化患者双贺联合治疗乙肝代偿性肝硬化患者 HBV DNAHB
23、V DNA阴转率更高阴转率更高H.Pan,AASLD,2008,AbstractH.Pan,AASLD,2008,AbstractN=28840联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终19%042联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终失代偿性肝硬化的抗病毒治疗失代偿性肝硬化的抗病毒治疗n抑制病毒复制n改善肝功能n延缓或减少肝移植的需求43联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗较贺普丁单药治疗效果更加明显较贺普丁单药治疗效果更加明显HBV DNA 阴转率患者比例Yang YD，APSAL 201060位失代偿肝硬化患者治疗治疗24个月个月LAM单药治疗单药
24、治疗 n=30LAM+ADV初始联合治疗初始联合治疗 n=30Child-Pugh评分下降中位数评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）44联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗明显减少耐药的发生明显减少耐药的发生23.3%43.3%00Yang YD，APSAL 201045联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终双贺初始联合治疗乙肝失代偿肝硬化患者双贺初始联合治疗乙肝失代偿肝硬化患者抑制病毒复制更强抑制病毒复制更强*联合治疗组与LAM组比，P0.05；与ADV组比，P0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=
25、34霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379*46联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终肝硬化患者抗病毒治疗肝硬化患者抗病毒治疗关注安全性关注安全性47联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终ETV在肝硬化患者中有在肝硬化患者中有乳酸酸中毒的发生危险乳酸酸中毒的发生危险在肝功能受损的患者中，采在肝功能受损的患者中，采用用ETV治疗时，可能会导致治疗时，可能会导致乳酸酸中毒乳酸酸中毒乳酸酸中毒发生在开始乳酸酸中毒发生在开始ETV治疗后治疗后4240天内天内对于病情较重的肝硬化患者对于病情较重的肝硬化患者（如（如MELD 评分评分20），），ETV治疗更易发生酸中毒治疗更易发生酸中毒乳酸酸中毒：乳酸
26、乳酸酸中毒：乳酸 40-200 mg/dl,pH 7.02-7.35 Lange CM,AASLD 2009 Abstract 217乳酸酸中毒乳酸酸中毒*无乳酸酸中毒无乳酸酸中毒肝功能受损肝功能受损MELD评分评分2018患者人数患者人数/总总患者数患者数（比例）（比例）5/16（31.25%）11/16（68.75%）与胆红素、与胆红素、INR和肌酐和肌酐相关否相关否+48联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终双贺联合治疗的不良反应少双贺联合治疗的不良反应少治疗方案患者例数肝硬化患者比例疗程评价指标结果LAM+ADV 初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率 二
27、者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗2107例100%3年严重不良事件 无LAM+ADV联合治疗4145例30%60个月中位血清肌酐与基线无差异1.Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417.2.Li HZ,etc.J Clin Hepatol，2009.12(4):265-267.3.Pan HY,et al.AASLD 2008Abstract 217.4.Lampertico.P,AASLD 2008.Abstract 906.49联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终总总 结结 1、肝硬化患者的准种复杂性和遗传距离高，决定着治疗的难度大。2、肝硬化患者双贺联合治疗降病毒强，能减少耐药的发生。3、肝硬化患者双贺联合治疗安全性好。50联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终 谢 谢51联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终分组讨论分组讨论52联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终您对肝硬化初始联合治疗的看法？台州市立医院侯巍组一组一53联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终您对肝硬化患者单药治疗早期加药的看法？温附一王邦松组二组二54联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终您对肝硬化患者单药治疗耐药后加药的看法？宁波第二人民医院毛惠国组三组三55联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终
