1、特殊病理情况下抗菌药物的使用妊娠期生理改变对抗菌药药动学的影响妊娠期生理改变药动学影响妊娠期雌激素水平升高,胃排空减慢,出现消化不良、恶心呕吐、肠蠕动减慢减可导致口服药物吸收减少减慢。孕妇的血容量自妊娠68周开始增加,至妊娠3234周达高峰并维持至分娩,血浆容量增加约40%,使药物吸收分布容积随之增加。血浆药物浓度相对降低，需要增加给药剂量。妊娠期孕妇的肝脏负担加重,雌激素水平升高,容易导致胆汁肝脏淤积,肝脏清除药物的速度减慢。应避免应用有肝毒性的抗菌药。妊娠期肾血流量增加35%,肾小球滤过率增加50%,并在整个孕期维持较高水平,肾脏清除率明显增加。导致主要经肾脏清除的抗菌药如青霉素类、头孢菌
2、素类及氨基糖苷类药物排泄加快,药物1/2缩短,血药峰浓度降低。妊娠后期胎盘变薄,同时血容量增加导致血浆蛋白相对减少。游离药物增加,穿透胎盘的药物也增加,药物经胎盘屏障至胎儿体内的数量随之增加，对胎儿的影响增加。美国食品药品管理局（FDA）按照药物在妊娠期选用时的危险性分为 A、B、C、D 及 X 类：FDA分类研究情况使用情况A 类在人体进行过病例对照研究,证明对胎儿无危害妊娠期患者可正常使用B 类动物实验对胎儿无危害,但尚无人体研究,或动物实验有不良作用,但在人类尚缺乏很好的对照研究有明确指征时须慎用C 类尚无很好的动物实验及人体研究,或已发现对动物有不良作用,但在人体尚无资料说明问题确有应
3、用指征时，充分权衡利弊决定是否选用D 类对胎儿有危险,但对于孕妇因其利大于弊,又必需使用避免应用，但在确有应用指征并且且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用。X 类已证明对胎儿的危险弊大于利,可致畸或产生严重的不良作用禁用妊娠期常用药FDA危险性分类（参考）药物药物分级该类药物很少，抗微生物药物更无此类品种A类头孢菌素类,青霉素类,磺胺类,制霉菌素,两性霉素,克霉唑,红霉素,罗红霉素，氨曲南,阿奇霉素,乙胺丁，-内酰胺类，美罗培南，厄他培南，克林霉素，磷霉素，两性霉素 c，特比萘芬，甲硝唑，呋喃妥因，利福布丁及乙胺丁醇B类氯霉素,利奈唑胺,美罗培南,喹诺酮类,咪康唑,克拉霉素,酮康唑,氟康唑
4、,伊曲康唑,泰利霉素,利福平,异烟肼,氨基糖苷类，庆大霉素,甲氧苄啶,万古霉素,亚胺培南，西司他丁，酮康唑，氟胞嘧啶，磺胺药，甲氧苄啶，乙胺嘧啶，吡嗪酰胺C类四环素类,链霉素,阿米卡星D类利巴韦林，奎宁，乙硫异烟胺X类妊娠期禁用的抗菌药物(D类）氨基糖甙类:有耳、肾毒性,肾清除能力差,婴儿出现听力障碍主要与用药量有关,该类药物妊娠全过程避免应用。如链霉素、卡那霉素等。四环素类:该类药物是典型的致胎儿畸形药物。孕早期使用可致胎儿四肢发育不良和短肢畸形;孕中期可致牙蕾发育不良,先天性白内障;孕后期可引起孕妇肝功能衰竭,故整个孕期应禁用四环素类抗生素。如四环素、土霉素等。红霉素酯化物:该类抗菌素可导
5、致孕妇肝内胆汁瘀积症和肝实质损害,引起转氨酶升高、肝肿大及阻塞性黄疸等;其发生率高达40%,该类药物妊娠全过程避免应用。如依托红霉素(无味红霉素)、琥乙红霉素等。抗菌中(成)药:穿心莲可对抗孕酮,可导致流产,孕早期禁用。如穿心莲片、穿王消炎片等。六神丸是清热消肿药,其有效成分为蟾酥,有洋地黄样的毒性作用。还有麝香成分,可引起子宫收缩,引起流产或早产,故孕妇禁用。抗结核药：异烟肼能够通过胎盘进人胎儿体内,具有较强的神经毒性以及肝毒性,乙胺丁醇通过动物实验发现具有明显的致畸作用。妊娠期慎用（C类）氯霉素类:该类抗生素可通过胎盘在胎儿体内蓄积,因胎儿肝脏中缺乏葡萄糖醛酸转移酶,故对此类药物的解毒功能
6、受到影响;孕后期用药,新生儿出生后呕吐、厌食、腹胀,最终可导致循环衰竭,称为“灰婴综合征”,故孕早、中期慎用,孕晚期禁用。喹诺酮类:该类药的毒性低,无致畸致突变作用,但可引起年幼动物的关节病变,影响软骨发育;对神经精神方面也有影响,故妊娠期避免应用。如氟哌酸、环丙沙星等磺胺药:该类药物可通过胎盘进入胎体,与胎儿血中胆红素竞争血浆蛋白的结合部位,使血浆游离型胆红素增高,血浆游离型胆红素为脂溶性胆红素,可渗入血脑屏障,致胎儿脑损伤或出生后新生儿核黄疸,故妊娠期避免应用。如磺胺嘧啶、复方新诺明等。抗菌中草药:大青叶有直接兴奋子宫平滑肌的作用,故量大可导致早产,孕妇应慎用;板蓝根和大青叶属同株植物,也
7、应慎用。妊娠期可选用的抗菌药（B类）青霉素类：无致畸胎作用，对母体肝肾功能影响小，该类药物妊娠全过程可予应用。如注射用青霉素钠、口服阿莫西林胶囊等。头孢菌素类(第三代):该类抗生素对母体及胎儿的影响也比较小。比青霉素类更为优越的是其抗菌谱广,对酸及各种细菌产生的-内酰胺酶稳定,过敏反应发生率低,对肾脏已基本无毒性,妊娠全过程可予应用。如头孢哌酮钠、头孢他啶钠等。大环内酯类(除酯化物):血药浓度不高,但组织分布与细胞内移行性良好,毒性低,变态反应少,是孕期可安全使用的抗生素,妊娠全过程可予应用。特别对青霉素过敏合并呼吸道感染的孕妇可首选此类药物。如阿奇霉素等。抗厌氧菌及抗滴虫药:该类药物经动物实
8、验证明,对细菌有致突变作用,故对人类亦有危险。妊娠头3个月内要避免应用,以防引起胎儿畸形,如甲硝唑、替硝唑。妊娠期合理使用抗菌药的基本原则：1.正确选择对胎儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物，能用一种药物就避免联合用药。2.能用疗效肯定的老药就避免用尚未确定对胎儿有不良影响的新药,小剂量就避免大剂量。3.尽可能选择局部用药,减少全身性的系统用药。4.根据胎儿所属发育时期考虑用药,如孕3个月以内是胎儿器官发育重要时期,用药需特别慎重,能推迟治疗的,尽量推迟到这个时期后。5.孕期患者接受万古霉素、氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶(C类),氨基糖甙类(D类)治疗时必须进行血药浓度监测,以减少药物副作用。
9、6.应该根据抗感染治疗的目的(孕妇感染、胎儿感染或共同感染)、抗菌药对妊娠期的安全性根据的分类和临床回顾性研究结果，药物的抗菌谱和抗菌活性以及妊娠期生理状态的改变对药动学的影响,结合抗菌药穿透胎盘的能力和程度,选择合适的抗菌药。哺乳期需禁用的抗菌药氯霉素：乳汁中浓度高且毒性较大,易导致灰婴综合征和骨髓抑制,故哺乳期妇女应禁用氯霉素。磺胺类：均能经乳汁分泌,可婴儿使游离胆红素升高,游离胆红素能通过血-脑脊液屏障进入中枢而致核黄疸,对具有先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的婴幼儿,可导致溶血性贫血。四环素类：乳汁中浓度较高,口服易吸收,由于该类药物可影响婴儿牙齿发育,引起牙齿黄染和牙釉质发育不全,抑
10、制骨骼生长发育,不宜使用。林可霉素类：乳汁中的浓度大致与血药浓度相等,有报道哺乳期用克林霉素致婴儿肉眼血便,因此哺乳期母亲禁用。氟喹诺酮类：如环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星等可经乳汁分泌,因动物实验对幼年动物可致软骨损害,引起骨骼发育不良及其他关节病变,加之对中枢神经系统有影响,因此哺乳妇女禁用。哺乳期需慎用的抗菌药大环内酯类：大环内酯类药物为弱碱性,易向母乳中转运，罗红霉素在多种动物的研究中未发现有致畸作用和胎儿毒性哺乳期可按需选用,但是各种红霉素的酯化物哺乳期应慎用,易引起肝脏毒性。氨基糖苷类：氨基糖苷类在乳汁中的浓度较低,对婴儿影响轻微,但其有肾毒性,而且链霉素、庆大霉素，卡那霉素和丁胺卡
11、那霉素还可造成婴儿第八对脑神经损害,导致前庭功能损害,引起眩晕、耳鸣,甚至耳聋,需慎用。异烟肼：异烟肼及其代谢物乙酰异烟肼均能经乳汁分泌。乳汁中异烟肼浓度足以引起中枢神经系统的毒性,导致婴幼儿脑病、癫痫发作或精神迟钝。乙酰异烟肼有肝毒性,出生后的婴儿肝肾功能差,药物消除慢,易引起肝中毒。因此,哺乳期需长期用异烟肼时应停止哺乳。抗厌氧菌感染药物：甲硝唑、替硝唑和奥硝唑等自婴儿消化道吸收完全,可致消化道不良反应,乳汁中的苦味使婴儿拒乳,该药应用时可暂停哺乳。哺乳期使用较安全的抗菌药青霉素类：青霉素对人体细胞毒性很低,有效抗菌浓度对人体几乎无影响，哺乳期应用该类药物可继续哺乳,但苯唑西林、阿莫西林和
12、氨苄西林有可能影响婴儿的肠道正常菌群,应注意使用。头孢菌素类：试验研究发现,头孢唑林、头孢西丁和头孢曲松乳药浓度为母体血药浓度的10%以下;哺乳期妇女一次口服头孢克洛500后,在母乳中可测出少量的头孢克洛;头孢吡肟、头孢哌酮钠和头孢哌酮钠-舒巴坦钠虽然只有少量排入母乳,但哺乳期使用仍应特别小心;泰能可在乳汁中测出,其浓度不及母体血药浓度的1%。头孢拉定极性低,极少通过血乳屏障,对婴儿安全，但头孢菌素可能影响婴儿的肠道正常菌群,哺乳期应注意。氨曲南可经乳汁分泌,浓度不及母体血药浓度的1%,但资料提示哺乳期妇女使用此药时应暂停哺乳;哺乳期合理使用抗菌药的基本原则：1.可用可不用的抗菌药不用，乳母用
13、药时间可选在哺乳刚结束后,并尽可能将哺乳时间相隔4以上。2.对成人及婴儿产生严重不良反应的药物如氯霉素、四环素等如确有绝对指征应用,则需停止哺乳。3.尽量选择对婴儿毒性轻微的药物,如青霉素类和头孢菌素类（三代）。药物自胃肠道不易吸收者,经乳汁不易进入婴儿体内,如氨基糖苷类药物,但是要注意其对肾脏和听力的毒性。4.尽量选用1/2短、乳汁中分泌少的抗菌药,单剂量、短疗程使用。小儿患者抗菌药物的应用n 小儿患者在应用抗菌药物时应注意以下几点：n 1氨基糖苷类抗生素：该类药物有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程
14、中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药。n 2万古霉素和去甲万古霉素：该类药也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过 程中应严密观察不良反应，并应进行血药浓度监测，个体化给药。n 3四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。n 4喹诺酮类抗菌药：由于对骨骼发育可能产生的不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人。氨基糖苷类抗生素n 患儿男，3岁，体重22kg，于2006年7月因腹泻两天来我院就诊。人院时查体：，呼吸：20次min，一般 状态尚可，便常规：白细胞3个4个，诊断为急性腹泻，遵医嘱：口服庆大霉素缓释片(
15、瑞贝克，批号0408123，江 西制药责任公司)，2次d，40mg一次。用药3次(一天半)患儿腹泻治愈，并发现患儿对声音反应迟钝，去医院做 听性脑干反应(诱发电位)，左耳：85分贝，右耳：95分贝。3个月后发现患儿失聪，去医院就诊，询问药史。患儿曾经口服过庆大霉素缓释片，因此诊断为由庆大霉索引起的药物性耳聋。万古霉素n患者，男，4岁，体重18kg，身高107cm，体表面积。因“左髂骨急性骨髓炎伴发热”入院。检验指标显示有严重感染指征，白细胞（WBC）24.05109L-1，中性粒细胞比例（NEUT%）86.9%，C-反应蛋白（CRP）120mgL-1，红细胞沉降率（ESR）40mmh-1。于7
16、月10日入院当天行脓肿切开引流、髂骨开窗术。手术过程顺利，术中取分泌物送培养，术后安返病房。经验选择头孢曲松1g，qd，ivgtt抗感染，溶媒为100mL 0.9%氯化钠注射液。术后一般状况好，体温基本正常。7月15日复查血常规炎症指标有下降趋势，但仍明显高于正常值，WBC 21.28109L-1，NEUT%86.9%。7月16日分泌物培养结果为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），对万古霉素、利福平、复方新诺明等敏感，停止头孢曲松改为静脉输注万古霉素（礼来苏州制药有限公司，生产批号：C074088）320mg，q12h，ivgtt抗感染，溶媒为250mL 0.9%氯化钠注射液，输注时间大于1
17、h。之后患儿一般状况好，无特殊不适主诉。7月24日复查血常规及炎症指标基本正常，WBC 9.0710L-1，NEUT%51.6%，CRP 4.3mgL-1，ESR 17mmh-1。7月25日下午起突发高热，最高曾达39.2，热型不稳定，使用布洛芬混悬液体温可降至37.2。查体生命体征平稳，髋部状况良好，伤口无红肿，两腮及两膝现红色斑疹，急查血常规及相关炎症指标回报基本正常，WBC 7.21109L-1，红细胞（RBC）4.061012L-1，血红蛋白（HGB）106gL-1，血小板（PLT）553109L-1，NEUT%63.8%，血小板压积（PCT）0.10ngmL-1。结合髋部B超显示无病
18、灶恶化表现。基本排除骨髓炎全身播散的可能。考虑可能为万古霉素药物热，于7月26日下午停药。停药后斑疹消退，未再出现发热。抗炎治疗方案改为口服复方磺胺甲唑片，1片，q12h。此后患者体温一直维持正常，无其他不适，于8月5日出院。喹诺酮类药物n 观察氟沙星治疗小儿急性菌痢的疗效及喹诺酮药物在儿童中应用的毒副反应。n 毒副反应及随访结果 154 例中出现不良反应 5 例，其中消化道反应 2 例，表现为恶心、呕吐，但程度较轻，能 坚持治疗。2 例皮肤出现皮疹，停药后消失。1 例前囟稍隆 起。无神经系统不良反应。肝功能、肾功能、血常规、尿常 规均正常。无关节红肿、疼痛、积液。随访6 个月 5 年，均未发
19、现身高低于正常范围，50 例摄膝、髋、腕关节正侧位 X 片均未发现异常。现状n 小儿腹泻病是儿科的常见病、多发病，由多病原、多因素引起，是造成小儿 营养不良、生长发育障碍及死亡的主要原因之一，在儿科病例中所占比例较高。调查显示：n 1.抗菌药物应用率偏高。（某医院180 例小儿急性腹泻患者中，有135例使用了抗菌药物，使用率高达75%，远高于存在抗菌药物应用指征的比例（23.33%），表明该院存在抗菌药物滥用的现象）n 2.抗菌药物选择不合理（在病原未明前仅根据临床症状和体征经验性的选用抗菌药物）n 3.联合用药不合理（无联合用药指征却联合用药）n 4.抗菌药物给药方式与用法用量不合理（许多病
20、例在应用头孢唑啉、头孢尼西、氨曲南等时间依赖性抗菌药物时，采用每天1次静脉滴注的方法，治疗期间无法维 持有效的血药浓度水平，易致病原菌耐药，应采用日剂量多次给药。）结论：n 临床上，抗菌药物应用存在选药随意性大、用法用量不适宜、应用结构不合理等情况。n 经验性用药有效但未必是最经济合理的治疗方案，在有数据支撑的基础上进行适当干预，可进一步推动抗菌药物的合理使用。新生儿生理特点：新生儿处于生长发育期间，一些器官和组织尚未发育成熟，新陈代谢旺盛，血液循环需要的时间短，吸收、排泄都比较快，抵抗力弱，容易生病，对药物的反应敏感性强，用药不当，容易产生不良反应。新生儿生理特点对药物影响1.新生儿期肝肾均
21、未发育成熟（1）新生儿肝内酶分泌不足或缺乏，使其解毒功能不完善，如葡萄糖醛酸转移酶分泌量小，活力低，与药物结合能力差，使游离药物增多，导致蓄积中毒。如氯霉素主要经肝代谢，高浓度的药物会损坏心肌组织，引起循环衰竭，进而导致“灰婴综合征”。（2）新生儿肾脏功能不成熟，肾小球滤过率低，清除功能差，所以经肾脏排泄的药物如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等半衰期会明显延长，易在血液中蓄积而导致中毒。（3）因此新生儿感染时应避免应用毒性大的抗菌药物，确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，据此调整给药方案，个体化给药，以确保治疗安全有效。不能进行血药浓度监测者，不可选用上述药物。新生儿生理特点对药物影响。
22、可影响新生儿生长发育的四环素类、喹诺酮类应禁用，可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类药和呋喃类药应避免应用。新生儿生理特点对药物影响3.新生儿血脑屏障通透性较高一般情况下，胆红素与白蛋白结合，不容易进入脑组织产生毒性作用。而服用某些能和胆红素竞争白蛋白结合位点的药物，使游离胆红素增加，易于通过血脑屏障，损伤脑组织，发生核黄疸。这类药物主要包括磺胺类药等4.新生儿皮肤吸收能力强新生儿皮肤黏膜较薄且血管丰富，对外用药吸收量大，甚至可能发生全身中毒，如硼酸软膏、可的松药膏及阿托品滴眼液等。5.新生儿的体重和组织器官日益成熟，抗菌药物在新生儿的药代动力学亦随日龄增长而变化，因此使用抗菌药物时应按日龄调
23、整给药方案。新生儿抗生素的使用原则：n 1.严格控制抗生素使用指征n 2.尽可能使用窄谱抗生素n 3.保留强广谱抗生素以后需要时应用n 4.如血培养阴性，尽早停用抗生素n 5.治疗败血症而不治疗带菌状态n 6.无确切证据，不预防性使用抗生素抗菌药物在老年人患者中应用的基本原则现状：n 人口老龄化在我国已经越发明显，老年人多病是一种很普遍的现象，用药安全在这个特殊的人群中显得十分重要。n 感染性疾病是老年人的常见病，也是导致老年人死亡的最重要病因之一。因此，抗感染药物是老年人最常用的药物。老年人由于机体各重要脏器功能减退，不仅对药物的治疗反应下降，而且药物引起的不良反应也比年轻人明显增多。如果按
24、照常规方法用药，往往达不到预期的治疗效果，还会引起药源性疾病，甚至引起比原发感染性疾病更严重的医源性损害。老年人感染的特点 n 1、感染的临床症状不典型；n 2、起病方式特别；n 3、易于出现意识障碍；n 4、容易发生多脏器功能衰竭；n 5、容易引起水、电解质紊乱。如何正确使用抗菌药物？【老年人的用药原则老年人的用药原则】1 1、严格掌握老年人抗菌药物用药指征、严格掌握老年人抗菌药物用药指征,合理选择合理选择 抗菌药物抗菌药物 2 2、掌握好最佳的、掌握好最佳的抗菌药物抗菌药物用药剂量用药剂量3 3、掌握好、掌握好抗菌药物抗菌药物用药的最佳时间用药的最佳时间 4 4、加强对老年人、加强对老年人
25、抗菌药物抗菌药物用药的指导和监测用药的指导和监测 5 5、科学的药物费用和效应关系、科学的药物费用和效应关系 注意事项：1尽量避免耐药性的产生老年人抗感染适合选用窄谱0抗菌药，尽量不用广谱抗菌药，有条件者应当参考血、尿、大便检验和细菌培养的结果来选择药物。只有药物的抗菌谱与所感染的致病菌相对应，才有利于彻底杀灭细菌。老年人使用抗菌药的时间和疗程要适当，切不可随意用用停停，给细菌产生耐药性的机会。2.尽量避免使用毒性大的抗菌药物 由于多数老年患者存在合并用药、并发症、肝肾功能的减退所引起的药动学及药效学的改变，药物的不良反应发生率比年轻人高，而抗菌药是药物不良反应的发生率较高的一类药，因此尽量避
26、免使用毒性大的抗菌药物。注意事项：3.经肾排泄抗菌药物应减量使用 老年人肾功能呈生理学减退，按一般常用量接受主要经肾排出的抗菌药物时，会导致药物积蓄，血药浓度增高，容易有不良反应发生，如青霉素类主要经肾脏排除，多数老年人肾功能减退，如用药剂量过大可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等青霉素脑病。因此，老年人使用经肾排泄的抗菌药物时应减量使用。4.宜选用毒性低并具有杀菌作用的抗菌药物 青霉素类、头孢菌素类等-内酰胺类药物为常用药物；毒性大的抗菌药物如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等应尽量避免使用，有明确应用指征时须在严密观察下慎用，并进行血药浓度检测，调整给药剂量，使给药方案个体化。二、药物在肝脏内清
27、除与以下因素有关:药物转运至肝脏的速率,此与肝脏血流直接相关,如肝硬化门脉高压侧支循环的建立,可减少药物经肝脏的代谢及解毒作用;药物的生物转化速率,此与肝脏代谢功能和血浆中游离药物的浓度直接相关。3四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良。查体生命体征平稳，髋部状况良好，伤口无红肿，两腮及两膝现红色斑疹，急查血常规及相关炎症指标回报基本正常，WBC 7.氯霉素,利奈唑胺,美罗培南,喹诺酮类,咪康唑,克拉霉素,患儿曾经口服过庆大霉素缓释片，因此诊断为由庆大霉索引起的药物性耳聋。正确选择对胎儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物，能用一种药物就避免联合用药。妊娠期孕妇的肝脏负担加重,雌激素水
28、平升高,容易导致胆汁肝脏淤积,肝脏清除药物的速度减慢。（1）新生儿肝内酶分泌不足或缺乏，使其解毒功能不完善，如葡萄糖醛酸转移酶分泌量小，活力低，与药物结合能力差，使游离药物增多，导致蓄积中毒。老年人抗感染适合选用窄谱0抗菌药，尽量不用广谱抗菌药，有条件者应当参考血、尿、大便检验和细菌培养的结果来选择药物。应用：头孢类大多数都主要由肾脏代谢，第三代头孢菌素可按原治疗量或略减少量应用。3、根据患者的肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出的途径调整给药剂量及方法3、根据患者的肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出的途径调整给药剂量及方法注意事项：5.注意药物相互作用 老年人“一人多病”的现象极为常见
29、，常需服用多种药物，如抗高血压药、降血脂药、胃黏膜保护剂等，抗菌药与这些药物同时使用时常产生不良的相互作用。因此，当患急性感染时，应当遵循优先治疗的原则：即先暂停软化血管、降血脂、胃黏膜保护剂等药物，在医生指导下使用抗菌药物。概述：一、肝脏疾患可产生广泛的病理生理学变化,从而影响抗菌药物的消除半衰期、血药浓度及药物组织浓度,其机制主要包括肝脏清除率降低(包括胆汁排泄及代谢)、药物分布容积变化及肾清除率改变.二、药物在肝脏内清除与以下因素有关:药物转运至肝脏的速率,此与肝脏血流直接相关,如肝硬化门脉高压侧支循环的建立,可减少药物经肝脏的代谢及解毒作用;药物的生物转化速率,此与肝脏代谢功能和血浆中
30、游离药物的浓度直接相关。如严重的病毒性肝炎肝实质损害时,使具生物活性的肝细胞数量减少,从而引起肝代谢酶活性降低,影响药物的代谢与清除。三、故肝功能减退者抗菌药物的选用及给药方案的制订可参考:肝功能减退对药物体内过程的影响程度;肝病时该类药物发生毒性反应的可能性。一般可将肝功能减退时抗菌药物的应用分为以下四类情况：一类：药物主要由肝脏清除 肝功能减退时药物清除明显减少，并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类(不包括酯化物)、林可霉素、克林霉素等，均属此类。大环内酯类药物如红霉素(酯化物除外)、螺旋霉素，麦迪霉素、罗红霉素
31、及阿齐霉素等,此类药物主要经胆汁排泄,在胆汁中的浓度高,相当量的药物可能在肝内代谢灭活,少量随尿排泄。肝功能减退时药物的排泄较慢,但无明显的肝毒性发生,因此可谨慎应用,按原治疗量或减量。克林霉素与林可霉素在肝内代谢随胆汁及粪便排泄,肝功能减退时其消除半衰期明显延长,血药浓度升高,可引起血清转氨酶升高,但转氨酶的升高和高胆红素血症可能由药物干扰比色测定所致,并非肝毒性反应,但肝功能退时仍应谨慎使用,并需减量给药。二类：主要经肝或相当量经肝清除,肝功能减退时药物消除及代谢减少，导致毒性反应发生。此类药物包括氯霉素、氨苄西林酯化物、红霉素醋酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药及酮康哇
32、、咪康唑。肝功能减退者应避免应用。然而,对个别药物如酮康唑、咪康唑确有临床应用指征者,可在血药浓度测下谨慎应用三类：药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退时药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。严重肝病患者，尤其是肝、肾功能同时减退的患者，在使用此类药物时需减量。经肝、肾两途径排出的青霉素类、头孢菌素类，均属此种情况。四类：药物主要经肾排泄,肝功能减退时不需调整剂量,包括青霉素、头孢咪唑、头孢他啶、亚胺培南等碳青霉烯药物、氨曲南、磷霉素、万古霉素、多粘菌素及喹诺酮类药物(不包括培氟沙星),肝功能减退者选用这类药物最安全。对于氨基糖苷类药物,
33、尽管主要经肾脏排泄,但肝病患者的肾毒性发生率明显增高,因此肝功能减退者应用时仍需注意。如注射用青霉素钠、口服阿莫西林胶囊等。-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便药物排泄增多，故肾衰也可使用。抗菌药物应用率偏高。四环素类：乳汁中浓度较高,口服易吸收,由于该类药物可影响婴儿牙齿发育,引起牙齿黄染和牙釉质发育不全,抑制骨骼生长发育,不宜使用。新生儿期肝肾均未发育成熟正确选择对胎儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物，能用一种药物就避免联合用药。而第一代第二代需要减少用药剂量喹诺酮类抗生素少量经肝，大多数以原形经肾脏排出。氨基糖甙类:有耳、肾毒性,肾清除能力差,婴儿出现听力
34、障碍主要与用药量有关,该类药物妊娠全过程避免应用。不能进行血药浓度监测者，不可选用上述药物。肾毒性药物避免用于肾功能减退者。特别对青霉素过敏合并呼吸道感染的孕妇可首选此类药物。妊娠期孕妇的肝脏负担加重,雌激素水平升高,容易导致胆汁肝脏淤积,肝脏清除药物的速度减慢。停药后斑疹消退，未再出现发热。特别适合肾外感染伴肾衰及胆道系统感染妊娠期生理改变对抗菌药药动学的影响总结：肝功能减退者感染治疗方案的制订，一般根据感染部位及病原菌,选用适宜的抗菌药物,避免应用肝毒性药物。除败血症外,一般不采用两种抗菌药物联合应用。其疗程应根据临床情况而定。值得强调 的是即使临床症状好转,细菌培养转阴后,仍应适当延长疗
35、程,以免感染复发,一般较重感染的疗程不短于3周。肝功能损害程度不同的患者,其药物动力学改变亦不相同,因此,有条件时应进行血药浓度监测,采用个体化给药,从而达到既有效又安全的目的。总结：基本原则1.尽量避免使用肾毒性的抗菌药物，确有指征时，必须调整给药方案2.根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏实验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。3、根据患者的肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出的途径调整给药剂量及方法选用情况及给药方案调整1.主要由肝胆系统排泄或者肝脏代谢，或经由肾脏和肝脏系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退，维持原治疗量或剂量略减。2、主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻微肾
36、毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用剂量需适当调整。3.肾毒性药物避免用于肾功能减退者。如有指征，需进行血药浓度监测，达到个体化给药。也可按肾功能减退程度减量给药 作用于细胞壁的抗生素n 1.青霉素类n 天然青霉素青霉素几乎全部已原型迅速经尿排泄n 半合成青霉素除了羧苄西林和阿洛西林原型的百分之九十由肾排泄外其余半合成青霉素都是在肝脏代谢通过肾脏排泄也可经胆汁排泄等途径排泄-内酰胺类1.青霉素2.头孢类3.其他内酰胺类4.-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂糖肽类抗生素作用于细胞壁的抗生素n 头孢类以头孢噻吩为代表的第一代头孢菌素对肾脏有一定的毒性，头孢噻啶肾毒害作用最显著。第二代头孢菌素如头孢梦多、头
37、孢呋辛对肾毒性比第一代低。第三代、对肾基本没有毒性。第四代、第五代对肾无毒性。第四代按特殊管理类药品使用。-内酰胺类1.青霉素2.头孢类3.其他内酰胺类4.-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂糖肽类抗生素作用于细胞壁的抗生素n 一、碳青霉烯n美罗培南、亚胺培南均为非口服制剂，且按照特殊使用管理。60%-70%原形从肾排泄。例如；氨曲南-内酰胺类1.青霉素2.头孢类3.其他内酰胺类4.-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂糖肽类抗生素（万古霉素、替考拉宁与去甲万古霉素90%经肾排出且有肾毒性，一些疾病如烧伤患者，脓毒症患者，或老年患者等主张进行血药浓度监测。）n氨基糖苷类链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿卡
38、米星、奈替米星约90%原形通过肾小球滤过排出应用数天后可损伤肾损害，损伤近曲小管上皮细胞。应避免使用，确有指征调整方案大环内酯类红霉素、阿奇霉素等大环内酯类主要经胆汁排泄经肝肠循环克林霉素主要经肝脏代谢灭活。氯霉素体内90%在肝脏代谢，代谢产物和10%原型药由肾排泄多西环素少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便药物排泄增多，故肾衰也可使用。特别适合肾外感染伴肾衰及胆道系统感染人工合成抗菌药n 喹诺酮类抗生素少量经肝，大多数以原形经肾脏排出。有泌尿系统损害，主要表现为肾功能损害。n 磺胺类在肝脏经乙酰化代谢为无活性产物，主要从肾脏以原形药，乙酰化物，葡萄糖醛酸结合排泄。有肾脏损害。n 甲氧苄啶主要经肾脏排泄n 甲硝唑分布于各组织体液。n 抗结核药异烟肼、利福平吸收后全身分布主要经肝脏乙酰化代谢，代谢产物少量经肾排泄。抗真菌药两性霉素B主要为肝脏代谢。氟康唑存在肝肾毒性。伊曲康唑主要为肝脏代谢n 四环素肾毒性肝毒性对骨牙生长影响（四环素牙）
