1、conceptionnmolecular disease：由于基因突变导：由于基因突变导致蛋白质分子结构或数量异常，从而引致蛋白质分子结构或数量异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称分子病。碍的一类疾病称分子病。ninborn error metabolism：先天性代：先天性代谢差错病。谢差错病。1Sortsnhemoglobinopathy；nabnormal plasma protein；nabnormal enzyme;nimmunodeficiency;nreceptor disease;nmembrane protein di
2、sease。2第一节 Hemoglobinopathy3Hemoglobinopathy血红蛋白病n指由于指由于hemoglobin(Hb)hemoglobin(Hb)合成异常而引起的疾合成异常而引起的疾病。分为：病。分为：n1.1.Abnormal Abnormal hemoglobin:hemoglobin:珠蛋白基因异常珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链而导致珠蛋白肽链结构与功能结构与功能异常。异常。n2.thalassemia2.thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫：又称珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率降低。合
3、成速率降低。n种类多，携带者多（种类多，携带者多（1 1亿）亿）4一、血红蛋白珠蛋白血红蛋白5 (1)类珠蛋白基因簇：1 1 2 2 1 1胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期n位于位于16p13.3316p13.1116p13.3316p13.11，n1 1和和2 2编码编码2 2条条珠蛋白链，珠蛋白链，基因编码基因编码珠珠蛋白链蛋白链(仅胚胎期仅胚胎期)，为假基因为假基因(pseudogene)(pseudogene)，不编码蛋白。不编码蛋白。:psi,23;:zeta,6;:epsilon,5;:sigma,:psi,23;:zeta,6;:epsilon,5;:sigma,18;18
4、;6 (2)类珠蛋白基因簇：G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期n位于位于11p15.511p15.5n只有只有1 1个个珠蛋白基因珠蛋白基因()()。除除1 1外，外，分别编码分别编码珠蛋白链、珠蛋白链、珠蛋白链，珠蛋白链，珠珠蛋白链和蛋白链和珠蛋白链。珠蛋白链。7 (3)类与珠蛋白基因簇：1 1 2 2 1 1胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期 G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期8人体发育过程中血红蛋白的演变n胚胎期 出生 出生后9二.血红蛋白变异10（一）血红蛋白变异体11 (1)单个碱基置换：n6 6的的GAGGAGDNAD
5、NA突变为突变为GTGGTGDNADNA，使，使GAGGAGmRNAmRNA(谷谷)变成变成GUGGUGmRNAmRNA(缬缬)，形成，形成HbS(HbS(镰状细胞贫镰状细胞贫血病血病)；n145145由由UAU(UAU(酪酪)UAA()UAA(终止密码终止密码)无义突无义突变形成变形成Hb Mckees-RockHb Mckees-Rock病。病。12 (2)终止密码突变：n如如142142由由UAA(UAA(终止密码终止密码)CAA()CAA(谷氨酰胺谷氨酰胺)突突变形成变形成Hb Constant SpringHb Constant Spring病。病。13 (3)移码突变：n如如139
6、139的的AAAAAA或或AAGAAG缺失一个缺失一个A A或或G,G,便使便使147147上出现新的终止密码上出现新的终止密码(UAG)(UAG)，造成，造成链增加了链增加了5 5个氨基酸，可形成个氨基酸，可形成Hb WayneHb Wayne病。病。14 (4)整码突变：n如如116116插入插入3 3个与个与117117119119相同的密码相同的密码子子(苯丙苯丙-苏苏-脯脯)，肽链上出现重复顺序，肽链上出现重复顺序，可形成可形成Hb GradyHb Grady病；病；n91919595缺失缺失5 5个密码子，将导致个密码子，将导致Hb Gum Hb Gum HiuHiu病。病。15
7、(5)融合基因(fusion gene)：n如如Hb LeporeHb Lepore和和Hb anti-LeporeHb anti-Lepore病。病。n2 2条条链错误联会交换形成融合基因链错误联会交换形成融合基因n一条链缺失一条链缺失和和基因而被基因而被融合基因替融合基因替代代(Hb Lepore)(Hb Lepore)；n另一条链在另一条链在和和基因之间多出基因之间多出融合基融合基因因(Hb anti-Lepore)(Hb anti-Lepore)。16 (5)融合基因(fusion gene)：17（二）异常血红蛋白病181.Sickle Cell anemia，HbS19 (1)Hb
8、S临床表现：n阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死，阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死，产生痛性危象产生痛性危象(腹痛、关节痛等腹痛、关节痛等)，可导，可导致肝、肾、神经等不同器官的病变。同致肝、肾、神经等不同器官的病变。同时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，可导致进行性溶血性贫血。患者多在成可导致进行性溶血性贫血。患者多在成年前死亡。年前死亡。20 (2)HbS发病机理：n6 6亲水亲水谷氨酸谷氨酸为疏水的为疏水的缬氨酸缬氨酸替代，使替代，使溶解度低高溶解度低高的血红蛋白变成的血红蛋白变成溶解度低溶解度低的的HbSHbS，其外部出现一疏水区，在脱氧下形，其外部出
9、现一疏水区，在脱氧下形成棒状，导致红细胞镰变成棒状，导致红细胞镰变(扭曲成镰刀状扭曲成镰刀状)而不能通过微循环；使血液粘滞性增加。而不能通过微循环；使血液粘滞性增加。21 (3)HbS的基因型与表现型：n纯合子纯合子HbS/HbSHbS/HbS，无正常的，无正常的HbAHbA，病情严重，病情严重，为为HbSHbS症；症；n杂合子杂合子HbS/HbAHbS/HbA，一般无症状，高海拔，一般无症状，高海拔(3000m)(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子优势具有杂合子优势(heterozygote advantage)(heterozygote
10、advantage)，高度抗疟。高度抗疟。222、Hb C病（AR）233、Hb M病n遗传性高铁血红蛋白血症（遗传性高铁血红蛋白血症（ADAD）：）：n继发性红细胞增多继发性红细胞增多n紫绀紫绀244、Hb Bristoln不稳定血红蛋白病病（不稳定血红蛋白病病（ADAD）：）：nHeinzHeinz小体溶血性贫血小体溶血性贫血25三、珠蛋白生成障碍性贫血n又称地中海贫血又称地中海贫血(thalassemia)(thalassemia)n由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成造成链和非链和非
11、链合成不均衡，引起溶链合成不均衡，引起溶血性贫血。血性贫血。n分分地贫和地贫和地贫地贫26（一）地贫常见疾病（AD）27 1.基因突变类型nA A单倍型：单倍型：2 2个个基因正常基因正常n0 0单倍型：单倍型：2 2个个基因异常基因异常n+单倍型：单倍型：1 1个个基因异常基因异常n如如T T28 2.地贫的基因型：n纯合子：由两个同种单倍型构成纯合子：由两个同种单倍型构成n0 0地贫纯合子为地贫纯合子为0 00 0()n +地贫纯合子为地贫纯合子为+()。n杂合子：由正常单倍型杂合子：由正常单倍型A A与异常单倍型构成与异常单倍型构成n0 0地贫杂合子为地贫杂合子为A A 0 0()，n+
12、地贫杂合子为地贫杂合子为A A +()。n 双重杂合子：由两种异常单倍型构成，双重杂合子：由两种异常单倍型构成，n0 0与与+地贫的双重杂合子为地贫的双重杂合子为0 0/+(/)29 3.地贫常见疾病（AD）nBartsBarts胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征:/，无，无链链,为为4 4，胎儿缺氧水肿死。，胎儿缺氧水肿死。nHb HHb H病病 ：/，链极少，多余链极少，多余链累链累积形成积形成4 4，中度，中度 重度贫血。重度贫血。n轻型轻型(标准型标准型)地贫地贫：-，链少，链少，间或轻度贫血。间或轻度贫血。n静止型静止型地贫地贫 :，基本正常，无贫，基本正常，无贫血症状血症状30（二）地贫
13、常见疾病(AR)n基因突变类型：基因突变类型：nA A单倍型：正常的单倍型：正常的基因；基因；n0 0单倍型，单倍型，链合成完全被抑制链合成完全被抑制n+单倍型；单倍型；链合成部分被抑制链合成部分被抑制n其他单倍型：其他单倍型：n、和和等融合基因而出现等融合基因而出现+、0 0等单倍型。等单倍型。31（二）地贫常见疾病(AR)32（二）地贫常见疾病(AR)n1 1、重型、重型地贫（地贫（地贫）：地贫）：n链合成被完全或大部分抑制，链合成被完全或大部分抑制，、链合链合成多，成多，链无或很少链无或很少2 22 2和和2 22 2链多过链多过剩剩链包含体链包含体,地中海贫血面容，溶血性贫地中海贫血面
14、容，溶血性贫血血.n2 2、轻型、轻型地贫（地贫（地贫）：地贫）：n为为A A杂合子，杂合子，链合成被部分抑制，链合成被部分抑制，链链较少，轻度不明显贫血。较少，轻度不明显贫血。33第二节 血浆蛋白病n血友病血友病A A、B B、C C34一、Hemophilia：n是一组由凝血因子遗传性缺陷是一组由凝血因子遗传性缺陷(凝血因子缺乏凝血因子缺乏)所致凝血过程障碍的疾病，所致凝血过程障碍的疾病，n凝血因子共凝血因子共1212种。种。n血友病分血友病分A A型型(甲型甲型)、B B型型(乙型乙型)和和C C型型(丙型丙型)，另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性
15、假血友病病(凝血因子凝血因子中的中的vWFvWF因子缺乏因子缺乏)。35（一）Hemophilia An临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止，病情与凝血因子血不止，病情与凝血因子活性相关。活性相关。n（抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白,AHG),AHG)遗传性缺乏所致，遗传性缺乏所致，又称又称“皇室症皇室症”或或“皇家病皇家病”。AHGAHG是是的的3 3种成分种成分(AHG(AHG、AgAg和和vWF)vWF)中的凝血蛋白。中的凝血蛋白。n呈呈XRXR；基因定位；基因定位Xq28Xq28。有。有150150多种突变，多散发多种突变，多散发病例。病例。3
16、6THANK YOUSUCCESS2022-10-1137可编辑（二）Hemophilia Bn（血浆凝血活酶成分，（血浆凝血活酶成分，PTC)PTC)遗传性缺乏所致，遗传性缺乏所致，又称又称ChrismasChrismas病。病。n临床表现同甲型血友病但发病率小。临床表现同甲型血友病但发病率小。nXRXR。nPTCPTC基因基因(Xq27)(Xq27)的变异广泛的变异广泛(570(570种种)。38第三节 酶蛋白病n遗传性酶病遗传性酶病:由基因突变引起酶活性异常而导致由基因突变引起酶活性异常而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病，又称先天性代谢紊乱的机体功能障碍性疾病，又称先天性代谢缺陷代谢缺陷
17、(inborn errors of metabolism)(inborn errors of metabolism)。n酶活性异常包括酶活性的降低和增高。酶活性异常包括酶活性的降低和增高。n遗传性酶病都有自己的受累酶遗传性酶病都有自己的受累酶(遗传基础异常的遗传基础异常的酶酶)，一般就是缺陷酶。，一般就是缺陷酶。39一、氨基酸代谢缺陷：nphenylketonuria(PKU)nalbinism nAlcaptonuria40（一）Phenylketonuria(PKU)n尿液和汗液尿液和汗液(毛发、皮肤和尿毛发、皮肤和尿)有有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发
18、育不良浅，大脑发育不良411苯丙酮尿症的致病机理n肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶（肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）421致病机理 PAHPAH苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素 苯丙酮酸苯丙酮酸苯酮苯酮(苯乳酸、苯乙酸苯乳酸、苯乙酸)尿臭尿臭白化现象白化现象影响大脑发育影响大脑发育PAHPAH：苯丙氨酸羟化酶：苯丙氨酸羟化酶432.患者：n苯丙氨酸在血清中积累。结果：苯丙氨酸在血清中积累。结果：n走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮(苯乳酸和苯乳酸和苯乙酸苯乙酸)。形成尿臭。形成尿臭。n过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲肾
19、上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白化现象。出现白化现象。n苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制L-L-谷氨酸脱羧酶和谷氨酸脱羧酶和5-5-羟色胺脱羧酶活性，影响羟色胺脱羧酶活性，影响氨基丁酸和氨基丁酸和5-5-羟色胺生成，影响大脑发育。羟色胺生成，影响大脑发育。443.遗传基础n受累酶基因：受累酶基因：PAHPAH基因基因(12q24)(12q24)，近，近200200多多种突变，大多为单碱基替换。种突变，大多为单碱基替换。n遗传方式：遗传方式：ARAR，发病率约，发病率约1/165001/16500。n
20、早期饮食疗法。早期饮食疗法。45（二）Albinism461、临床表现n 全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素而皮全身皮肤、头发、眼缺乏黑色素而皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝羞明、眼球可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。可有震颤，暴露的皮肤易患皮肤癌。472、致病机理n TYRTYRn苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素n酪氨酸酶酪氨酸酶(TYR)(TYR)缺乏使途径中酪氨酸缺乏使途径中酪氨酸黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。黑色素障碍，直接阻断了黑色素的产生。483、遗传基础n 具遗传异质性。具遗传异质性。n受累酶基因：典型患者是受累酶基因：典型患者是TYRTYR基因
21、基因(1lql4-(1lql4-q21q21）阴性型；）阴性型；TYRTYR阳性型阳性型TYRTYR基因正常，基因正常，而而P P基因突变。基因突变。n遗传方式：遗传方式：ARAR，发病率约，发病率约1/10,0001/10,000。49二、糖类代谢缺陷50（一）半乳糖血症n 半乳糖血症半乳糖血症(galactosemia)(galactosemia)有多种亚型有多种亚型(半乳糖血症半乳糖血症、和和等等)，由不同的，由不同的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血症受累酶缺乏所致，其中半乳糖血症型型为典型的半乳糖血症。为典型的半乳糖血症。51 1致病机理n乳糖代谢：乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡乳糖代谢：乳
22、糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通过一系列酶促反萄糖和半乳糖，半乳糖再通过一系列酶促反应形成葡萄糖而被组织利用：应形成葡萄糖而被组织利用：n 乳糖乳糖半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-1-磷酸磷酸+2-+2-磷酸尿磷酸尿 苷葡萄糖苷葡萄糖 2-2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖有毒有毒GALTGALTGALKGALK52 (1)半乳糖血症型：n缺乏半乳糖缺乏半乳糖-l-l-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶(GALT)(GALT)催催化有毒的半乳糖化有毒的半乳糖-1-1-磷酸与磷酸与2-2-磷酸尿苷葡磷酸尿苷葡萄糖结合形成萄糖结合形成2-2-磷酸尿苷半乳糖。磷酸尿苷半乳糖。53结果：n中间
23、代谢产物半乳糖中间代谢产物半乳糖-1-1-磷酸在脑、肝、磷酸在脑、肝、肾内累积，可引起肝功能损害甚至肝硬肾内累积，可引起肝功能损害甚至肝硬化、智力障碍；化、智力障碍；n2-2-磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经磷酸尿苷半乳糖产量少，使中枢神经中脑苷酯少，中脑苷酯少，智力发育障碍智力发育障碍；n半乳糖在晶体累积半乳糖在晶体累积,转为有毒的半乳糖醇，转为有毒的半乳糖醇，使晶体变性浑浊成使晶体变性浑浊成白内障白内障；在血中积聚，；在血中积聚，葡萄糖释出减少而致葡萄糖释出减少而致低血糖症低血糖症。54 (2)半乳糖血症型：n缺乏半乳糖激酶缺乏半乳糖激酶(GALK)(GALK)催化半乳糖形成催化半乳糖形成
24、半乳糖半乳糖-1-1-磷酸。磷酸。n主要导致过量半乳糖积聚。主要导致过量半乳糖积聚。55 (3)半乳糖血症型：n缺乏缺乏2-2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖-4-4-表异构酶催化表异构酶催化2-2-磷酸尿苷半乳糖与磷酸尿苷半乳糖与2-2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖之间相互转化。导致途径中之间相互转化。导致途径中2-2-磷酸尿苷磷酸尿苷葡萄糖与葡萄糖与2-2-磷酸尿苷半乳糖含量异常。磷酸尿苷半乳糖含量异常。56 2遗传基础（AR）：n 半乳糖血症半乳糖血症型：半乳糖型：半乳糖-1-1-磷酸尿苷转磷酸尿苷转移酶基因移酶基因(GALT(GALT，9q13)9q13)。n 半乳糖血症半乳糖血症型：半
25、乳糖激酶基因型：半乳糖激酶基因(GALK(GALK，17q21-22)17q21-22)。n 半乳糖血症半乳糖血症型：型：2-2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖-4-4-表异构酶基因表异构酶基因(1p36-p35)(1p36-p35)。573临床表现58 (1)半乳糖血症型：n致病基因纯合子致病基因纯合子(Duarte(Duarte型除外型除外)的新生的新生儿儿对乳剂对乳剂(母乳或牛奶等母乳或牛奶等)有呕吐、拒食有呕吐、拒食和腹泻等不良反应，周龄后出现黄疽、和腹泻等不良反应，周龄后出现黄疽、肝肿大、腹水等肝肿大、腹水等肝损害肝损害症状和体重不增、症状和体重不增、营养不良及营养不良及白内障白内障，
26、几月后可见智力发几月后可见智力发育障碍、生长发育障碍育障碍、生长发育障碍、血糖低下，终、血糖低下，终因肝功能衰竭或感染而死亡。症状轻者因肝功能衰竭或感染而死亡。症状轻者也有肝硬化和白内障。也有肝硬化和白内障。59 (2)半乳糖血症型：n临床表现变化不一，但常见白内障，尿临床表现变化不一，但常见白内障，尿内有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血内有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等症状有或无，总体病情较糖等症状有或无，总体病情较型轻。型轻。60 (3)半乳糖血症型：n临床表现变化不一，可无症状或类似临床表现变化不一，可无症状或类似型。型。61（二）G6PD缺乏症(蚕豆病)n葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱
27、氢酶磷酸脱氢酶(Xq28)(Xq28)，不完全，不完全XDXD或或XRXRn见药物遗传学见药物遗传学62（三）糖原贮积症(GSD)-1，n葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶(17),AR(17),AR63（四）粘多糖贮积症(MPS)nMPS IH HerlerMPS IH Herler综合征：综合征：n-艾杜糖苷酸酶艾杜糖苷酸酶n4p164p16nARARnMFS-A HunterMFS-A Hunter综合征综合征n艾杜糖醛酸硫酸酪酶艾杜糖醛酸硫酸酪酶nXq28Xq28nXRXR64三、脂类代谢病n多为神经鞘脂类代谢缺陷多为神经鞘脂类代谢缺陷.n脂类在脑、血管内累积导致系统混乱脂类在脑、血管
28、内累积导致系统混乱651、黑蒙性白痴(Tay-Sachs)n-N-乙酰氨基己糖苷酶n15q23-q24nAR66四、核酸代谢缺陷671、自毁容貌综合征(LNS)n次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶(HGPRT)(HGPRT)n(Xq26-q27)(Xq26-q27)nXRXR682、痛风：n磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶(Xq22-q26)(Xq22-q26)n酶活性增高型酶活性增高型n关节炎、尿路结石关节炎、尿路结石nADAD69五、卟啉代谢病70六、尿素代谢病n精氨酸血症精氨酸血症71结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
