1、神经系统遗传病和其进展神经系统遗传病和其进展 第一节第一节 概概 述述 遗传性疾病是人的遗传物质在数量、结构或功能上发遗传性疾病是人的遗传物质在数量、结构或功能上发生改变，干扰了正常的生命活动过程而引起的疾病，也生改变，干扰了正常的生命活动过程而引起的疾病，也是一类能够通过生殖细胞传递给后代的疾病是一类能够通过生殖细胞传递给后代的疾病 神经系统遗传病的病种最多神经系统遗传病的病种最多,在人类在人类50005000余种单基因余种单基因病中，累及神经系统的约占病中，累及神经系统的约占1/21/2，以神经系统症状体征为，以神经系统症状体征为主要临床表现而归为神经系统遗传病或综合征的约主要临床表现而归
2、为神经系统遗传病或综合征的约300300多多种种 儿童神经系统疾病中肯定或可能与遗传有关的疾病占儿童神经系统疾病中肯定或可能与遗传有关的疾病占56.9%56.9%，成人因患神经系统疾病住院患者约，成人因患神经系统疾病住院患者约38%38%属于遗传属于遗传病（美国华盛顿大学）病（美国华盛顿大学）具有家族性和终生性的特点具有家族性和终生性的特点 亨廷顿舞蹈病（亨廷顿舞蹈病（HD）：）：美国东部美国东部 英国移英国移民民 黑朦性痴呆（黑朦性痴呆（Tay-Sachs）：）：犹太人犹太人 齿状核红核路易氏体萎缩症（齿状核红核路易氏体萎缩症（DRPLA）：）：日本日本 马查多马查多-约瑟夫病（约瑟夫病（M
3、JD）：）：葡萄牙亚速尔群岛葡萄牙亚速尔群岛 致残率、致死率高，危害性极大致残率、致死率高，危害性极大 分类分类按遗传方式按遗传方式v单基因遗传病：常染色体显性（单基因遗传病：常染色体显性（HD、SCA、DM）常染色体隐性（常染色体隐性（WD、SMA）X连锁隐性（连锁隐性（DMD、SBMA）X连锁显性（部分连锁显性（部分CMT）v多基因遗传病：多基因遗传病：EP、偏头痛、偏头痛、PD、ADv染色体病：数量畸变（先天愚型染色体病：数量畸变（先天愚型）结构畸变（易位型先天愚型）结构畸变（易位型先天愚型）v线粒体病：线粒体肌病、线粒体脑肌病线粒体病：线粒体肌病、线粒体脑肌病1212345612345
4、67891012345678910111213123456789101112131412按主要受累部位按主要受累部位v周围神经病（周围神经病（CMTCMT、HNPPHNPP、RefsumRefsum病）病）v脊髓脊髓-小脑小脑-脑干系统疾病（脑干系统疾病（OPCAOPCA、FRDAFRDA、SPGSPG）v锥体外系疾病（锥体外系疾病（WDWD、HDHD、遗传性扭转痉挛）遗传性扭转痉挛）v运动神经元病（运动神经元病（ALSALS、SMASMA）v肌肉疾病（肌肉疾病（DMDDMD、肌强直、周期性麻痹）肌强直、周期性麻痹）v神经神经-皮肤综合征（皮肤综合征（TSTS、神经纤维瘤病、神经纤维瘤病、AT
5、AT）v头颅及脊柱先天畸形（小头畸形、脊柱裂）头颅及脊柱先天畸形（小头畸形、脊柱裂）v发作性疾病（发作性疾病（EPEP、偏头痛、高热惊厥）偏头痛、高热惊厥）v其它（染色体病、遗传代谢病等）其它（染色体病、遗传代谢病等）发病机制研究进展发病机制研究进展 动态突变动态突变：致病基因内的碱基（三核苷酸）重复序：致病基因内的碱基（三核苷酸）重复序列拷贝数不稳定的异常扩增而导致遗传性疾病的突变列拷贝数不稳定的异常扩增而导致遗传性疾病的突变 遗传早现现象遗传早现现象：动态突变在代间传递时，重复序列：动态突变在代间传递时，重复序列拷贝数逐代增多，发病年龄逐代提前，症状逐代加重拷贝数逐代增多，发病年龄逐代提前
6、，症状逐代加重 动态突变性遗传病动态突变性遗传病：SCA1SCA1、SCA2SCA2、SCA3SCA3、SCA6SCA6、SCA7SCA7、SCA8SCA8、SCA12SCA12、HDHD、DRPLADRPLA、SBMASBMA、DMDM、脆性脆性X X综合征综合征、FRDAFRDA、进行性肌阵挛性癫痫等进行性肌阵挛性癫痫等临床表现临床表现可见于任何年龄，也可起病于任何年龄可见于任何年龄，也可起病于任何年龄v出生即异常：先天愚型出生即异常：先天愚型v婴儿期：婴儿型脊肌萎缩症、婴儿期：婴儿型脊肌萎缩症、PKUv儿童期：儿童期：DMD、结节性硬化症结节性硬化症v少年期：少年期：WD、少年型脊肌萎缩
7、症少年型脊肌萎缩症v青年期：青年期：CMT、强直性肌营养不良强直性肌营养不良v成年期：遗传性共济失调成年期：遗传性共济失调v中老年期：中老年期：HD、遗传性共济失调遗传性共济失调同一疾病在不同年龄发病临床表现可不一样同一疾病在不同年龄发病临床表现可不一样同一家系内部发病年龄可逐代提前（遗传早现）同一家系内部发病年龄可逐代提前（遗传早现）病理损害广泛，临床表现复杂，症状体征多样病理损害广泛，临床表现复杂，症状体征多样v特征性症状：角膜特征性症状：角膜K-FK-F环（环（WDWD）眼底樱桃红斑（黑朦性痴呆）眼底樱桃红斑（黑朦性痴呆）v普遍性症状：智能障碍、抽搐等普遍性症状：智能障碍、抽搐等v非特异
8、性症状：肌萎缩、肌无力、行为异常等非特异性症状：肌萎缩、肌无力、行为异常等 诊断诊断注意事项注意事项v症状并非一定生来具有症状并非一定生来具有v先天性疾病并非都是遗传病先天性疾病并非都是遗传病v有家族史的疾病不一定都是遗传病有家族史的疾病不一定都是遗传病诊断步骤诊断步骤v特殊的症状体征特殊的症状体征v家系调查：两代以上或同胞中两个以上出现家系调查：两代以上或同胞中两个以上出现v遗传学检查：染色体检查、酶测定、基因检测遗传学检查：染色体检查、酶测定、基因检测v其他检查：神经活检、肌肉活检、头部其他检查：神经活检、肌肉活检、头部CTCT、MRIMRIv随访随访预防预防v适龄结婚与生育适龄结婚与生育
9、v婚前检查婚前检查v避免近亲结婚避免近亲结婚v携带者检测携带者检测v遗传咨询遗传咨询v产前诊断产前诊断v群体普查群体普查v预防环境污染预防环境污染治疗治疗一般治疗一般治疗v临床水平：手术、药物、训练临床水平：手术、药物、训练v代谢水平：禁其所忌、去其所余、补其所需代谢水平：禁其所忌、去其所余、补其所需v酶水平：酶替代酶水平：酶替代基因治疗基因治疗v帕金森病：帕金森病：THTH、神经生长因子、骨髓干细胞神经生长因子、骨髓干细胞vDuchenneDuchenne型肌营养不良症（型肌营养不良症（DMDDMD）v溶酶体沉积症溶酶体沉积症 第二节第二节 遗传性共济失调遗传性共济失调遗传性脊髓小脑型共济失
10、调（遗传性脊髓小脑型共济失调（SCASCA）v最常见类型最常见类型（患病率为（患病率为812/10万）万）v一组常见的、具有高度临床和遗传异质性的神经退行一组常见的、具有高度临床和遗传异质性的神经退行性疾病性疾病v多于青少年期和中年期发病，临床以小脑性共济失调多于青少年期和中年期发病，临床以小脑性共济失调为主要特征为主要特征v目前共发现有目前共发现有29个致病基因定位位点，个致病基因定位位点，16个致病基因个致病基因已被克隆，已被克隆，SCA3型最常见，约占型最常见，约占AD-SCA的的50%v多呈常显遗传，少数呈常隐或多呈常显遗传，少数呈常隐或X连锁隐性遗传连锁隐性遗传vCAG三核苷酸动态突
11、变与本病发病有关三核苷酸动态突变与本病发病有关v病理改变主要在小脑、脑干、脊髓病理改变主要在小脑、脑干、脊髓 步态异常步态异常图：图：A A为一为一5050岁正常人脑干，岁正常人脑干，B B为一为一5151岁岁SCA3/MJDSCA3/MJD患者脑干，可患者脑干，可见患者的脑桥明显萎缩见患者的脑桥明显萎缩 U Rub et.al Brain(2002),125:2115-2124v共济失调（下肢共济失调（下肢上肢）、构音障碍、眼震、眼肌麻上肢）、构音障碍、眼震、眼肌麻痹、慢眼活动、锥体束征、视网膜色素变性、锥体外痹、慢眼活动、锥体束征、视网膜色素变性、锥体外系征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等系征
12、、肌萎缩、周围神经病和痴呆等v痴呆多见于痴呆多见于SCA1、SCA2型，型，SCA2可有腱反射可有腱反射，SCA3常伴面、舌肌搐颤和突眼，常伴面、舌肌搐颤和突眼，SCA7有视网膜色素有视网膜色素变性变性v头部头部CT或或MRI显示小脑脑干萎缩显示小脑脑干萎缩指鼻试验不准指鼻试验不准 弓形足弓形足 脊柱侧弯脊柱侧弯SCA患者患者T1FLAIR正中矢状位图像正中矢状位图像,可见脑干可见脑干及小脑蚓部明显萎缩及小脑蚓部明显萎缩 诊断诊断 根据典型的小脑性共济失调表现，家族史，结合根据典型的小脑性共济失调表现，家族史，结合MRIMRI检检查发现小脑、脑干萎缩，排除其它累及小脑、脑干和脊髓查发现小脑、脑
13、干萎缩，排除其它累及小脑、脑干和脊髓的疾病，即可临床诊断的疾病，即可临床诊断 基因诊断有助于临床确诊，可进行基因分型基因诊断有助于临床确诊，可进行基因分型 鉴别诊断鉴别诊断排除非遗传性病因，如多发性硬化、多发性脑梗塞、排除非遗传性病因，如多发性硬化、多发性脑梗塞、酒精或中毒性小脑变性、小脑肿瘤、肿瘤或感染浸润酒精或中毒性小脑变性、小脑肿瘤、肿瘤或感染浸润基底脑膜、副肿瘤综合征和甲状腺功能低下等基底脑膜、副肿瘤综合征和甲状腺功能低下等某些疾病，有遗传性共济失调一样的临床表现和体征，某些疾病，有遗传性共济失调一样的临床表现和体征，但无家族史，如多系统萎缩但无家族史，如多系统萎缩橄榄脑桥小脑萎缩橄榄
14、脑桥小脑萎缩（OPCAOPCA）“十字征（十字征（Cross Sign）”MRI的的T2加权像上脑桥的加权像上脑桥的十字形异常高信号影十字形异常高信号影，见于见于OPCAFriedreichFriedreich共济失调（共济失调（FRDAFRDA）v欧美欧美50%、我国我国10%，患病率为，患病率为12/10万万v曾称为曾称为“脊髓后索变性萎缩脊髓后索变性萎缩”v呈常染色体隐性遗传，青少年期发病（呈常染色体隐性遗传，青少年期发病（25岁）岁）vX25基因基因(9q13)第一个内含子第一个内含子GAA扩展突变扩展突变v病理改变主要累及病理改变主要累及脊髓脊髓(后索后索和侧索和侧索，颈段明显颈段明
15、显)、小脑、小脑萎缩、周围神经（多发感觉周围神经轴索受损）、心脏萎缩、周围神经（多发感觉周围神经轴索受损）、心脏（心脏扩大、心肌肥厚、结缔组织增生、铁沉积）（心脏扩大、心肌肥厚、结缔组织增生、铁沉积）神经系统神经系统v小脑小脑-感觉共济失调：行走不稳、易跌倒（躯干共济感觉共济失调：行走不稳、易跌倒（躯干共济失调）失调）辨距不良辨距不良 言语不清（言语缓慢、爆发性言语不清（言语缓慢、爆发性言语）、肌张力言语）、肌张力v感觉缺失：感觉缺失：深感觉深感觉 浅感觉浅感觉、腱反射腱反射v眼球运动异常、视神经萎缩（眼球运动异常、视神经萎缩（30%）、神经性耳聋）、神经性耳聋（20%）心脏病心脏病v心肌病变
16、、心律失常、心衰心肌病变、心律失常、心衰v50%有有心肌肥厚心肌肥厚、心脏杂音、心脏杂音 糖尿病糖尿病v10%合并合并DMv20%合并合并糖耐量异常糖耐量异常 骨骼畸形骨骼畸形v80%有有骨骼异常骨骼异常（弓形足、脊柱侧弯等）（弓形足、脊柱侧弯等）需完善脊髓需完善脊髓MRI、EMG、ECG、糖耐量糖耐量 诊断标准（诊断标准（Harding,1981）v呈常染色体隐性遗传呈常染色体隐性遗传v25岁以前起病岁以前起病v进行性肢体及步态共济失调进行性肢体及步态共济失调v下肢跟腱反射消失下肢跟腱反射消失v起病起病5年内出现轴索感觉性神经病的电生理证据年内出现轴索感觉性神经病的电生理证据v构音障碍构音障
17、碍v四肢所有反射消失四肢所有反射消失v远端位置觉和振动觉消失远端位置觉和振动觉消失v踝反射呈伸性反应踝反射呈伸性反应v双下肢呈上运动神经元性无力双下肢呈上运动神经元性无力 共济失调伴选择性维生素共济失调伴选择性维生素E缺乏症（缺乏症（AVED）v呈常染色体隐性遗传呈常染色体隐性遗传v发病机制：发病机制：a-TTP基因突变导致血清及组织中维生素基因突变导致血清及组织中维生素E水平下降引起水平下降引起v1020岁发病岁发病v进行性加重的小脑性共济失调、深感觉障碍、腱反射进行性加重的小脑性共济失调、深感觉障碍、腱反射减弱或消失、肌无力、病理征阳性减弱或消失、肌无力、病理征阳性v血清维生素血清维生素E
18、低于低于5ug/ml，可伴高胆固醇血症，可伴高胆固醇血症v补充维生素补充维生素E治疗，成人口服生育酚治疗，成人口服生育酚共济失调毛细血管扩张症（共济失调毛细血管扩张症（AT）v患病率患病率0.51/10万，万，婴幼儿期发病（婴幼儿期发病（10岁内发病）岁内发病）v呈常染色体隐性遗传呈常染色体隐性遗传,疾病基因疾病基因ATM定位于定位于11q22-23v病理改变累及神经、血管、皮肤、免疫及内分泌系统病理改变累及神经、血管、皮肤、免疫及内分泌系统v进行性小脑性共济失调进行性小脑性共济失调、锥体外系征、智能减退、锥体外系征、智能减退v眼、皮肤毛细血管扩张眼、皮肤毛细血管扩张，皮肤、毛发早老性改变，皮
19、肤、毛发早老性改变v反复呼吸道感染反复呼吸道感染、胸腺发育不良，合并恶性肿瘤胸腺发育不良，合并恶性肿瘤v头部头部MRI示小脑萎缩，示小脑萎缩，AFP,血血IgA、IgE、IgGv多种染色体异常多种染色体异常遗传性痉挛性截瘫（遗传性痉挛性截瘫（SPGSPG）v常见类型，患病率常见类型，患病率210/10万万v多呈常显遗传，也可呈常隐、多呈常显遗传，也可呈常隐、X连锁隐性遗传或散发连锁隐性遗传或散发v至少至少30余种基因型，其中余种基因型，其中15种疾病基因已克隆种疾病基因已克隆v病理改变为脊髓中病理改变为脊髓中双侧皮质脊髓束轴索变性和脱髓鞘双侧皮质脊髓束轴索变性和脱髓鞘v儿童期或青春期起病儿童期
20、或青春期起病，分为单纯型和复杂型（，分为单纯型和复杂型（1：1）v进行性双下肢痉挛性无力和剪刀步态，锥体束征阳性进行性双下肢痉挛性无力和剪刀步态，锥体束征阳性vMRI检查可发现脊髓萎缩，部分患者头部检查可发现脊髓萎缩，部分患者头部MRI显示胼显示胼胝体发育不全胝体发育不全单纯型：单纯型：主要表现为以脊髓损害为主的临床表现主要表现为以脊髓损害为主的临床表现痉挛性截瘫痉挛性截瘫复杂型：复杂型：除脊髓损害表现外，还可合并有眼球运动除脊髓损害表现外，还可合并有眼球运动障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、构音障碍、障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、构音障碍、吞咽障碍、小脑共济失调、锥体外系体征、肌萎缩、吞
21、咽障碍、小脑共济失调、锥体外系体征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等表现，另可伴有骨骼畸形、弓周围神经病和痴呆等表现，另可伴有骨骼畸形、弓形足、皮肤病变等神经系统外表现形足、皮肤病变等神经系统外表现 胸髓胸髓MRIMRI横段面示胸髓萎缩，左为异常，右为正常对照横段面示胸髓萎缩，左为异常，右为正常对照 正常人头颅正常人头颅MRIHSP-TCC患者头颅患者头颅MRI头部头部MRIMRI横段面示胼胝体变细变薄，左为异常，右为正常对照横段面示胼胝体变细变薄，左为异常，右为正常对照 鉴别诊断鉴别诊断遗传性脊髓小脑性共济失调遗传性脊髓小脑性共济失调ChiariChiari畸形畸形颈椎病颈椎病多发性硬化多发性硬化
22、脑瘫脑瘫原发性侧索硬化原发性侧索硬化亚急性联合变性亚急性联合变性 第三节第三节 遗传性周围神经病遗传性周围神经病起病隐匿，临床表现以脑神经、脊神经损害的症起病隐匿，临床表现以脑神经、脊神经损害的症状体征为主，且多对称，具有下肢重于上肢、肢状体征为主，且多对称，具有下肢重于上肢、肢体远端重于近端的特点，可伴有内脏器官损害、体远端重于近端的特点，可伴有内脏器官损害、骨骼畸形等神经系统外表现骨骼畸形等神经系统外表现遗传方式可呈常染色体显性遗传（遗传方式可呈常染色体显性遗传（AD）、常染）、常染色体隐性遗传（色体隐性遗传（AR）、）、X染色体连锁遗传（染色体连锁遗传（XD，XR）、线粒体遗传，也有散发
23、病例）、线粒体遗传，也有散发病例 腓骨肌萎缩症（腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-ToothCharcot-Marie-Tooth）又称遗传性运动感觉性神经病（又称遗传性运动感觉性神经病（HMSNHMSN），），是是遗传性遗传性周围神经病中最常见的类型周围神经病中最常见的类型，患病率约为，患病率约为40/1040/10万万 多数呈多数呈ADAD遗传，少数为遗传，少数为ARAR或或X X连锁遗传，目前至少已连锁遗传，目前至少已有有3939个个CMTCMT致病基因位点被定位，其中致病基因位点被定位，其中2222个致病基因被个致病基因被克隆克隆 儿童期或青少年期起病儿童期或青少年期起病 临床
24、主要表现为临床主要表现为进行性四肢远端肌萎缩、无力和腱进行性四肢远端肌萎缩、无力和腱反射减弱或消失，可伴有弓形足反射减弱或消失，可伴有弓形足 病理改变为周围神经节段性脱髓鞘和病理改变为周围神经节段性脱髓鞘和/或轴索变性或轴索变性 CMT1型型最常见亚型，约占最常见亚型，约占50%，呈，呈AD遗传遗传多于儿童晚期或青春期发病多于儿童晚期或青春期发病肌萎缩自双下肢远端开始上行发展，止于股部下肌萎缩自双下肢远端开始上行发展，止于股部下1/3，伸肌明显，呈伸肌明显，呈倒酒瓶征倒酒瓶征(鹤腿鹤腿)；高弓足、爪形趾、脊柱；高弓足、爪形趾、脊柱侧弯侧弯；行走呈跨阈步态；行走呈跨阈步态数年后累及手部及前臂肌，
25、不超过肘部数年后累及手部及前臂肌，不超过肘部电生理检查：电生理检查：正中神经运动传导速度正中神经运动传导速度NCV在在38m/s以下以下，通常小于通常小于20m/s神经病理：可见节段性脱髓鞘和施万细胞增生，出现神经病理：可见节段性脱髓鞘和施万细胞增生，出现“洋葱头洋葱头”样改变样改变 CMTCMT患者的爪形手患者的爪形手CMT2 型：型：约占约占CMT的的20%-40%，呈，呈AD遗传；发病遗传；发病年龄较晚，年龄较晚，2030岁发病；临床表现和症状与岁发病；临床表现和症状与CMT1 型相似，但病情进展较慢，症状较轻，多限于下肢；型相似，但病情进展较慢，症状较轻，多限于下肢；电生理检查，电生理
26、检查，CMT2型患者型患者正中神经运动正中神经运动NCV接近正常接近正常；神经病理可见轴索变性和有髓纤维减少，无脱髓鞘和神经病理可见轴索变性和有髓纤维减少，无脱髓鞘和纤维增生纤维增生CMT3型：型：又称又称Dejerine-Sottas 病（病（DSS），此型临床），此型临床罕见，约占罕见，约占CMT的的1%，多呈，多呈AR遗传，多于遗传，多于婴儿期起病婴儿期起病；患儿发育迟缓，患儿发育迟缓，2-4岁才会走路，不能跑跳，腱反射消失，岁才会走路，不能跑跳，腱反射消失，肢体远端感觉缺失，可伴弓形足，脊柱后凸；神经病理肢体远端感觉缺失，可伴弓形足，脊柱后凸；神经病理可见节段性脱髓鞘和施万细胞增生，出
27、现可见节段性脱髓鞘和施万细胞增生，出现“洋葱头洋葱头”样样改变，研究表明改变，研究表明DSS可由可由PMP22基因、基因、MPZ基因、基因、EGR2基因、基因、PRX基因、基因、GJB1基因的突变所致，故基因的突变所致，故DSS被认为是被认为是CMT1型的变异型型的变异型CMT4型：型：临床较少见，约占临床较少见，约占CMT的的8-10%，呈，呈AR遗传；遗传；多于婴儿期起病多于婴儿期起病，呈，呈CMT临床表现，但通常症状更重，临床表现，但通常症状更重，可伴有声带麻痹、锥体束征等其他神经系统体征可伴有声带麻痹、锥体束征等其他神经系统体征CMTX型：型：约占约占CMT的的10%-20%，主要呈，
28、主要呈XD遗传，少遗传，少数呈数呈XR遗传；临床表现与遗传；临床表现与CMT1型相似，显性遗传时，型相似，显性遗传时，男性患者病情较女性重，而隐性遗传时患者均为男性，男性患者病情较女性重，而隐性遗传时患者均为男性，女性携带者通常无症状，患者可伴有耳聋和智能障碍女性携带者通常无症状，患者可伴有耳聋和智能障碍 遗传性共济失调性多发性神经炎病遗传性共济失调性多发性神经炎病 （heredopathia atactica polynuritiformis）Refsum病即遗传性共济失调性多发性神经炎病病即遗传性共济失调性多发性神经炎病（heredopathia atactica polynuritifo
29、rmis），又称植），又称植烷酸贮积症（烷酸贮积症（phytanic acid storage），是由于植烷酸），是由于植烷酸-辅酶辅酶A-羟化酶（羟化酶（phytanoyl-CoA hydroxylase，PHYH）基因或）基因或PEX7基因（基因（peroxisome biogenesis factor 7）突变引起过氧化酶体代谢障碍，而在体内）突变引起过氧化酶体代谢障碍，而在体内贮积植烷酸，呈常染色体隐性遗传，现已把它归为贮积植烷酸，呈常染色体隐性遗传，现已把它归为HMSNIV发病年龄发病年龄1-30岁，分为婴儿型和成人型；婴儿型病岁，分为婴儿型和成人型；婴儿型病情较重，进展迅速，多在情
30、较重，进展迅速，多在1-2岁内死于心、肺并发症；岁内死于心、肺并发症；成人型病情进展缓慢，多存在自发缓解和复发成人型病情进展缓慢，多存在自发缓解和复发临床表现：临床表现：夜盲、视力减退、视网膜色素变性；多夜盲、视力减退、视网膜色素变性；多发性周围神经病发性周围神经病；小脑性共济失调小脑性共济失调；神经性耳聋；神经性耳聋；不同程度的皮肤损害；心脏病变；骨骼畸形等不同程度的皮肤损害；心脏病变；骨骼畸形等肝、肾、脑等（尤其是硬脑膜及室管膜）有大量肝、肾、脑等（尤其是硬脑膜及室管膜）有大量脂质沉积，并有充满脂质的巨噬细胞浸润脂质沉积，并有充满脂质的巨噬细胞浸润周围神经增厚，髓鞘广泛脱失，有周围神经增厚
31、，髓鞘广泛脱失，有“洋葱球洋葱球”样样改变，施万细胞的线粒体内有类晶状体形成和嗜改变，施万细胞的线粒体内有类晶状体形成和嗜锇包涵体锇包涵体患者血清和脑脊液中植烷酸含量明显升高；脑脊液患者血清和脑脊液中植烷酸含量明显升高；脑脊液中蛋白可增高，细胞数正常中蛋白可增高，细胞数正常电生理检查电生理检查 周围神经传导速度可明显延长，心电图周围神经传导速度可明显延长，心电图可出现可出现Q-T段和段和QRS波延长等波延长等周围神经活检周围神经活检 可见髓鞘脱失、再生，形成可见髓鞘脱失、再生，形成“洋葱球洋葱球”样改变，无炎性细胞浸润样改变，无炎性细胞浸润诊断要点：诊断要点：约约1/3病例在病例在10岁以内发
32、病，约半数在岁以内发病，约半数在1030岁发病岁发病逐渐起病，进展缓慢逐渐起病，进展缓慢临床三大特征：夜盲及视网膜色素变性，多发性周围神临床三大特征：夜盲及视网膜色素变性，多发性周围神经损害，小脑性共济失调经损害，小脑性共济失调常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传血清中植烷酸含量增高血清中植烷酸含量增高PHYH、PEX1、PEX2、PEX7、PEX26基因的基因诊基因的基因诊断有助于本病的诊断断有助于本病的诊断治疗：治疗：饮食治疗比较有效，要终生坚持。给予低植烷酸、低植饮食治疗比较有效，要终生坚持。给予低植烷酸、低植醇的饮食，植烷酸摄取量减少到醇的饮食，植烷酸摄取量减少到10-20mg/天，限制含
33、叶天，限制含叶绿素的水果、蔬菜、乳类、动物脂肪及其他胆固醇高的绿素的水果、蔬菜、乳类、动物脂肪及其他胆固醇高的食物，使血浆和组织中的植烷酸减少食物，使血浆和组织中的植烷酸减少当饮食疗法效果不佳时，血浆置换可以较快地改善临床当饮食疗法效果不佳时，血浆置换可以较快地改善临床症状症状 遗传性压迫易感性神经病遗传性压迫易感性神经病（hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP）遗传性压迫易感性神经病（遗传性压迫易感性神经病（hereditary neuropathy with liability to pressure pa
34、lsies，HNPP），也叫做压），也叫做压迫敏感性神经病（迫敏感性神经病（pressure sensitive neuropathy，PSN），呈），呈AD遗传，也有部分患者为散发病例；临床遗传，也有部分患者为散发病例；临床特点为轻微外伤后反复出现的肢体麻木、无力，广泛特点为轻微外伤后反复出现的肢体麻木、无力，广泛的神经传导速度减慢，周围神经病理学特征为节段性的神经传导速度减慢，周围神经病理学特征为节段性脱髓鞘性周围神经病伴腊肠样结构形成，由脱髓鞘性周围神经病伴腊肠样结构形成，由PMP22基基因大片段缺失突变所致因大片段缺失突变所致髓髓鞘增厚鞘增厚腊肠样结构改变腊肠样结构改变剥离单纤维显示髓
35、鞘增厚剥离单纤维显示髓鞘增厚血卟啉病性周围神经病血卟啉病性周围神经病 neuropaphy associated with porphyria 血卟啉病性周围神经病，称为急性血卟啉病，可导致周围神血卟啉病性周围神经病，称为急性血卟啉病，可导致周围神经病变；是由羟甲基胆色烷合酶基因（经病变；是由羟甲基胆色烷合酶基因（hydroxymethylbilane s y n t h a s e，H M B S）、原 卟 啉 原 氧 化 酶 基 因）、原 卟 啉 原 氧 化 酶 基 因（protoporphyrinogen oxidase，PPOX）、血色病基因）、血色病基因（hemochromatosi
36、s，HFE）、粪卟啉原氧化酶基因）、粪卟啉原氧化酶基因（carboxypeptidase oxidase，CPO）、）、ALA脱氢酶基因脱氢酶基因（delta-aminolevulinate dehydratase，ALADH）突变导致）突变导致 神经系统累及范围广泛，病理可见髓鞘损害、神经纤神经系统累及范围广泛，病理可见髓鞘损害、神经纤维退行性变、脊髓前角细胞染色质溶解、交感神经节维退行性变、脊髓前角细胞染色质溶解、交感神经节神经元受损、脑血管周围黄色色素小体形成等神经元受损、脑血管周围黄色色素小体形成等Best Pract Res Clin Gastroenterol.2005 Apr;1
37、9(2):235-49 多于多于20-40岁发病，女性多见，其三大临床表现为：岁发病，女性多见，其三大临床表现为：光感性皮肤症状光感性皮肤症状：皮肤损害症状是由光照引起，在皮：皮肤损害症状是由光照引起，在皮肤暴露区出现红斑、湿疹、荨麻疹、疱疹，易于溃烂，肤暴露区出现红斑、湿疹、荨麻疹、疱疹，易于溃烂，结痂后常遗留瘢痕、色素沉着结痂后常遗留瘢痕、色素沉着胃肠道症状胃肠道症状：急腹痛、恶心、呕吐等：急腹痛、恶心、呕吐等 神经精神症状神经精神症状：可为首发症状或唯一症状，表现为精：可为首发症状或唯一症状，表现为精神紊乱、意识模糊、癫痫发作、偏瘫、共济失调等神紊乱、意识模糊、癫痫发作、偏瘫、共济失调等
38、血卟啉病性周围神经病的诊断要点：血卟啉病性周围神经病的诊断要点：发病多在青春后期（发病多在青春后期（20-4020-40岁），女性多见岁），女性多见腹痛后出现周围神经损害，特点是脊神经受累较脑神腹痛后出现周围神经损害，特点是脊神经受累较脑神经受累多见，运动障碍重于感觉障碍，对称性、下肢经受累多见，运动障碍重于感觉障碍，对称性、下肢明显明显腹痛多呈急性发作性，伴以呕吐、便秘，但腹部体征腹痛多呈急性发作性，伴以呕吐、便秘，但腹部体征不明显不明显不少患者伴有精神症状及植物神经症状不少患者伴有精神症状及植物神经症状光感性皮炎光感性皮炎急性发作时尿液呈深茶色急性发作时尿液呈深茶色尿液卟胆原试验多呈阳性反
39、应尿液卟胆原试验多呈阳性反应检测尿液或粪便可发现卟啉及卟啉前体明显增多检测尿液或粪便可发现卟啉及卟啉前体明显增多患者的白细胞、红细胞及培养的皮肤成纤维细胞检查可患者的白细胞、红细胞及培养的皮肤成纤维细胞检查可发现相应的酶活性降低发现相应的酶活性降低有阳性家族史和基因诊断阳性有阳性家族史和基因诊断阳性 第四节第四节 神经皮肤综合征神经皮肤综合征 一组源于外胚层组织、器官发育不良的综合征一组源于外胚层组织、器官发育不良的综合征 常表现为神经系统、皮肤和眼球异常，有发展常表现为神经系统、皮肤和眼球异常，有发展为肿瘤的倾向和恶变可能为肿瘤的倾向和恶变可能 特征性的皮肤损害有助于早期诊断，神经系统特征性
40、的皮肤损害有助于早期诊断，神经系统症状则取决于受累性质、部位及程度症状则取决于受累性质、部位及程度 已报道的有已报道的有40余种，多呈余种，多呈AD遗传遗传神经纤维瘤病（神经纤维瘤病（NFNF）v患病率约为患病率约为430/10万万,呈常显遗传，少数散发呈常显遗传，少数散发v分为分为NF型（型（90%）和）和NF型（听神经瘤）型（听神经瘤）v儿童期（儿童期（NF型）或青、中年期（型）或青、中年期（NF型）发病型）发病v主要临床特点为皮肤牛奶咖啡斑和多发神经纤维瘤主要临床特点为皮肤牛奶咖啡斑和多发神经纤维瘤v神经系统：神经系统：50%出现，多为神经纤维瘤压迫引起出现，多为神经纤维瘤压迫引起v皮肤
41、：咖啡牛奶斑为最早出现和最常见体征皮肤：咖啡牛奶斑为最早出现和最常见体征 皮肤下神经纤维瘤皮肤下神经纤维瘤v其它：虹膜错构瘤、骨骼畸形、心脏病、肿瘤等其它：虹膜错构瘤、骨骼畸形、心脏病、肿瘤等v头部头部CT或或MRI可发现中枢神经系统神经纤维瘤可发现中枢神经系统神经纤维瘤咖啡牛奶斑：咖啡牛奶斑：出生时即有，呈褐色或浅棕色，界清，大小不出生时即有，呈褐色或浅棕色，界清，大小不一，好发于躯干和四肢，非暴露部位明显，随年龄增长而增多。一，好发于躯干和四肢，非暴露部位明显，随年龄增长而增多。需有需有6 6个以上，且青春期前超过个以上，且青春期前超过5mm5mm、青春期后、青春期后15mm15mm方可诊
42、断方可诊断皮下神经纤维瘤：皮下神经纤维瘤：躯干及四肢近端为主，沿神经分布，多发数躯干及四肢近端为主，沿神经分布，多发数mm至数至数cm的半球状或带蒂的肿瘤，皮色或粉红色，随年龄增多、增大，的半球状或带蒂的肿瘤，皮色或粉红色，随年龄增多、增大，成年发展较慢成年发展较慢 颅神经纤维瘤颅神经纤维瘤MRT1加权像矢状位示肿瘤呈不规则类圆形等信号，加权像矢状位示肿瘤呈不规则类圆形等信号，T2加权像示肿瘤呈长条状，沿椎间孔向外生长加权像示肿瘤呈长条状，沿椎间孔向外生长结节性硬化症（结节性硬化症（TSTS）v患病率约为患病率约为57/10万万v多呈常显遗传，少数散发，男多于女多呈常显遗传，少数散发，男多于女
43、v已发现已发现4种基因型，种基因型，2种为肿瘤抑制基因种为肿瘤抑制基因v病理改变为神经胶质增生性硬化结节病理改变为神经胶质增生性硬化结节v典型症状为面部血管纤维瘤、癫痫发作和智能减退典型症状为面部血管纤维瘤、癫痫发作和智能减退v神经系统：神经系统：23岁或更早出现，癫痫常为首发症状，岁或更早出现，癫痫常为首发症状，多有智能减退，可有锥体束征、锥体外系征、颅高多有智能减退，可有锥体束征、锥体外系征、颅高压、脑积水等压、脑积水等v皮肤：皮肤：血管纤维瘤、色素脱失斑血管纤维瘤、色素脱失斑(白斑白斑)、鲨鱼皮斑、鲨鱼皮斑 甲床下纤维瘤、咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤甲床下纤维瘤、咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤v其它：
44、视网膜晶体瘤、骨质硬化、脏器肿瘤等其它：视网膜晶体瘤、骨质硬化、脏器肿瘤等v头颅头颅X线或线或CT可见颅内钙化影可见颅内钙化影血管纤维瘤：血管纤维瘤：见于见于80%80%的患者，幼时出现，青春期明显。呈红褐的患者，幼时出现，青春期明显。呈红褐色，好发于鼻唇沟附近，为过度增生的结缔组织和丰富的毛细血管色，好发于鼻唇沟附近，为过度增生的结缔组织和丰富的毛细血管扩张性丘疹扩张性丘疹白斑：白斑：出生或婴儿期出现，好发于躯干部，呈叶状，出生或婴儿期出现，好发于躯干部，呈叶状，一般一般13cm长，多见于背部、腹部及下肢长，多见于背部、腹部及下肢鲨鱼皮斑：鲨鱼皮斑：稍突于皮肤表面的橘皮样粗稍突于皮肤表面的橘
45、皮样粗糙斑块，常分布于腰骶部糙斑块，常分布于腰骶部甲床下纤维瘤：甲床下纤维瘤：多发，随年龄增长，有多发，随年龄增长，有时为本病唯一的皮肤损害时为本病唯一的皮肤损害视网膜胶质瘤（晶体瘤）视网膜胶质瘤（晶体瘤）CTCT平扫示双侧室管膜下多发结节状钙化平扫示双侧室管膜下多发结节状钙化脑脑-面血管瘤病（面血管瘤病（Sturge-WeberSturge-Weber综合征）综合征）v可能与遗传有关，遗传方式未确定可能与遗传有关，遗传方式未确定v出生后即有出生后即有v以一侧面部血管痣（三叉神经以一侧面部血管痣（三叉神经、支），对侧局支），对侧局限性抽搐、偏瘫，同侧颅内钙化，眼球突出或青光限性抽搐、偏瘫，同侧
46、颅内钙化，眼球突出或青光眼以及脑部血管畸形、智力低下为特征眼以及脑部血管畸形、智力低下为特征v头颅头颅X线线示颅内钙化斑，与脑回外形一致，呈双轨状示颅内钙化斑，与脑回外形一致，呈双轨状v头颅头颅CT可见颅内钙化可见颅内钙化v头颅头颅MRI可发现脑血管异常可发现脑血管异常CTCT平扫脑窗和骨窗示双侧脑实质广泛性钙化，呈平扫脑窗和骨窗示双侧脑实质广泛性钙化，呈脑回样，以左半球为著脑回样，以左半球为著CTCT平扫示右侧顶叶大片病灶，平扫示右侧顶叶大片病灶，内有多发条样及点状高密度内有多发条样及点状高密度钙化钙化MRI MRI 显示病变区呈长显示病变区呈长T1T1短短T2T2信号，部分为钙化，部分信号
47、，部分为钙化，部分为血管流空，病变累及枕叶为血管流空，病变累及枕叶 第五节第五节 染色体病染色体病 致残率最高的疾病之一，占精神发育迟滞致残率最高的疾病之一，占精神发育迟滞病因的病因的15%20%常染色体异常常伴有明显的遍及全身的变常染色体异常常伴有明显的遍及全身的变化，智能障碍突出；性染色体异常较少出现化，智能障碍突出；性染色体异常较少出现躯体畸形，智能障碍不如前者严重，但精神躯体畸形，智能障碍不如前者严重，但精神行为改变突出行为改变突出2121三体综合征（三体综合征（DownDown综合征）综合征）v最常见的染色体病之一最常见的染色体病之一，发病率为，发病率为1/6001/800v智力障碍
48、、生长发育迟缓、特殊面容和多种畸智力障碍、生长发育迟缓、特殊面容和多种畸形为临床特征形为临床特征v染色体核型分析可确诊染色体核型分析可确诊（21-三体型、嵌合型三体型、嵌合型和易位型）和易位型）先天愚型：眼距宽，外眼角上斜，内眦赘皮，鼻根低平，先天愚型：眼距宽，外眼角上斜，内眦赘皮，鼻根低平，脸扁平，枕部扁平，腭弓高尖，舌大外伸，流涎脸扁平，枕部扁平，腭弓高尖，舌大外伸，流涎先天愚型第先天愚型第1 1、2 2趾间距宽趾间距宽脆性脆性X X综合征综合征vX连锁隐性遗传连锁隐性遗传，男性多见，男性多见v基因定位于基因定位于Xq27.3，与，与CGG动态突变有关动态突变有关v占所有智力低下男性的占所
49、有智力低下男性的1020%，仅次于，仅次于21-三体三体v智力低下、语言及行为障碍、特殊面容和青春期智力低下、语言及行为障碍、特殊面容和青春期后大睾丸为临床特征后大睾丸为临床特征v 大约大约1/3女性携带者有轻或中度智力低下女性携带者有轻或中度智力低下v 叶酸治疗疗效有争议叶酸治疗疗效有争议脆性脆性X X综合征：中至重度智力低下，头大，方额，长综合征：中至重度智力低下，头大，方额，长脸，下颌大而突起，大耳朵，青春期后大睾丸脸，下颌大而突起，大耳朵，青春期后大睾丸 第六节第六节 遗传代谢病遗传代谢病 已知已知200多种，多种，2/3以上出现神经系统异常，以上出现神经系统异常，包括程度不同的脑发育
50、不全、精神发育迟滞、包括程度不同的脑发育不全、精神发育迟滞、惊厥、对称性肢体瘫痪或肌张力障碍等惊厥、对称性肢体瘫痪或肌张力障碍等 绝大部分呈绝大部分呈AR遗传，最常见的发病机制是遗传，最常见的发病机制是基因突变导致酶活性异常（大部分为降低）基因突变导致酶活性异常（大部分为降低）实验室检查是诊断的关键步骤：尿筛查实验室检查是诊断的关键步骤：尿筛查 血、尿或其他体液中特定物质水平血、尿或其他体液中特定物质水平 活检活检分类分类v氨基酸代谢病氨基酸代谢病：出生时基本正常，喂养若干时间后出生时基本正常，喂养若干时间后出现神经损害表现，早期适当治疗可避免脑实质损出现神经损害表现，早期适当治疗可避免脑实质
