1、糖尿病口服药应用 糖尿病口服药的应用1治疗指南（治疗指南（2010）降糖药及胰岛素分类降糖药及胰岛素分类临床选用与注意事临床选用与注意事项项糖尿病口服药的应用2中国2型糖尿病指南路线图中国2型糖尿病防治指南2007年版超重、肥胖患者超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+二甲双胍二甲双胍加用以下药物中的一种或多种；加用以下药物中的一种或多种；噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种以下药物中的一种或多种二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、二甲双胍、噻唑
2、烷二酮类、磺脲类、格列奈类、格列奈类、糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素正常体重患者正常体重患者3个月血糖未达标个月血糖未达标3个月血糖未达标个月血糖未达标3个月血糖未达标个月血糖未达标糖尿病口服药的应用3内容治疗指南治疗指南口服降糖药分类口服降糖药分类临床选用与注意事临床选用与注意事项项糖尿病口服药的应用4口服降糖药分类磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂GLP-1类似物等糖尿病口服药的应用5口服降糖药对糖尿病治疗的意义u 在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人通过单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标
3、准。u 90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.糖尿病口服药的应用6糖尿病治疗药物学上的里程碑糖尿病治疗药物学上的里程碑 磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 双胍类 1957-糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 GLP-1类似物 2006 DPPIV抑制剂 2007 餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 瑞格列奈瑞格列奈(1997),(1997),那格列奈那格列奈(2000)(2000)朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.1:1-2.糖尿病口服药的应用7Diabetes Obes Metab 1999;
4、1(Suppl 1):S32S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物糖尿病口服药的应用81954年人工合成第一个磺脲类年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等1、Current Diabetes Reports 2005,5:329-
5、332;Current Science Inc.ISSN 1534-4827n第一类口服的降糖药第一类口服的降糖药n降糖效果显著降糖效果显著n作用时间过长作用时间过长n受体亲和力小受体亲和力小,通透性差通透性差n服用剂量大服用剂量大(200-3000mg/d)(200-3000mg/d)n严重持久低血糖反应多严重持久低血糖反应多n药物相互作用多药物相互作用多1 1优点优点缺点缺点1956第一代磺脲的发现第一代磺脲的发现糖尿病口服药的应用91、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版缺陷缺陷 二代磺脲的特点与缺陷*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期924#
6、6-121-210半衰期半衰期(h)1肾脏肾脏60%肾脏肾脏80%主要经肾脏主要经肾脏肝脏肝脏肾脏、胆道各肾脏、胆道各50%排泄途径排泄途径11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列喹酮格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列苯脲格列苯脲达峰时间达峰时间(h)11.2-1.9%疗效疗效(HbA1C)2格列美脲格列美脲不能纠正不能纠正早相早相胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷主要作用是增加主要作用是增加后期后期的胰岛素分泌的胰岛素分泌低血糖低血糖的发生率高的发生率高体重增加体重增加糖尿病口服药的应用10磺脲类药物作用机理 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 朱禧星.现代糖尿
7、病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193糖尿病口服药的应用11磺脲类药物的种类 格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）糖尿病口服药的应用12格列奈类药物的种类 瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）糖尿病口服药的应用13 双胍类药物作用机制l种类 二甲双胍 苯乙双胍l作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721糖尿病口服药的应用15-葡萄糖苷酶抑制剂v
8、 阿卡波糖v 伏格列波糖v 米格列醇糖尿病口服药的应用16-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖-伏伏格格列列波波糖糖-糖尿病口服药的应用17噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724糖尿病口服药的应用1
9、8Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.两者均能被广泛地代谢两者均能被广泛地代谢85%85%23%23%经粪便排泄经粪便排泄64%64%3%3%经尿液排泄经尿液排泄吡格列酮吡格列酮罗格列酮罗格列酮糖尿病口服药的应用19噻唑烷二酮类 Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）糖尿病口服药的应用20胰高血糖素样肽-1(GLP-1）类似物 Liraglutide（利拉鲁肽）Exen
10、atide（艾塞那肽）糖尿病口服药的应用21内容治疗指南治疗指南降糖药及胰岛素分类降糖药及胰岛素分类 临床选用与注意事项临床选用与注意事项糖尿病口服药的应用22糖尿病合理用药原则 二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如格列喹酮-糖适平、瑞格列奈-诺和龙）联合用药 循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）糖尿病口服药的应用23胰岛素促泌剂的使用 种类：磺脲类（5种）、非磺脲类（格列奈类2种）区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同 联合
11、应用：2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者糖尿病口服药的应用24磺脲类特点 格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。-常见为非法制剂中的添加剂 格列喹酮：95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者 格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂 缓控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，瑞易宁不能掰开服用，达美康缓释片可以掰开糖尿病口服药的应用25磺脲类降糖药服用特点品种品种规格规格极量（片极量（片/天）天）用药时间
12、用药时间特点特点格列苯脲2.56餐前半小时半衰期长格列吡嗪56餐前半小时短效格列齐特804餐前半小时中效格列喹酮306餐前半小时代谢特点格列美脲24早餐前10分钟长效瑞易宁56早餐前10分钟长效格列齐特缓释304早餐前10分钟长效糖尿病口服药的应用26磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.糖尿病口服药的应用27甲磺丁脲（甲糖宁）甲磺丁脲（甲糖宁）格列齐特格列齐特(达美康达美康)格列喹酮格列喹酮
13、(卡瑞林卡瑞林)格列吡嗪格列吡嗪(美吡达美吡达)格列本脲格列本脲(优降糖优降糖)格列美脲格列美脲(伊瑞伊瑞)糖尿病口服药的应用28 磺脲类药物的失效 原发性失效 -指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L），此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。继发性失效 -指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。糖尿病口服药的应用29非磺脲类（格列奈类）特点 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合
14、成，不影响胰岛素直接分泌 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出 瑞格列奈，老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719糖尿病口服药的应用30瑞格列奈与二代磺脲比较1有禁忌去除此禁忌症肾功能不全2-320mg/d0.5-4mg ac剂量较多小餐后血糖波动发生率较高严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻低血糖餐时服用方便灵活改善早相不能改善早相血糖
15、控制全面部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加不影响25kg每日1-2次给药方式诺和龙诺和龙 第二代磺脲类药物第二代磺脲类药物符合生理性促泌1 Inzucchi SE.JAMA 2002;287:36072.糖尿病口服药的应用31那格列奈 与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。口服15分钟即起效。食物影响吸收(特别是脂肪餐)，餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时，代谢产物有活性，主要经肾排泄。糖尿病口服药的应用32双胍类的使用 种类：二甲双胍、苯乙双胍 特点：增加非胰岛素
16、依赖组织（如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤）对葡萄糖的利用，主要降低基础血糖。应用：2型糖尿病的基础血糖高或基础血糖和餐后血糖都高者首选。对于1型糖尿病，主要是与胰岛素联合应用，协助胰岛素（主要是中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物）降低基础血糖。糖尿病口服药的应用33二甲双胍特点 最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g（国外）。即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性。可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）。在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。具有
17、控制体重的独特优势。联合用药的基础药物之一。糖尿病口服药的应用34双胍类药物不良反应l 消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻l 乳酸性酸中毒（罕见）-可发于老年人 -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见l 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722糖尿病口服药的应用35二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄80岁，除非肌酐清除率显示其
18、肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723糖尿病口服药的应用36-糖苷酶抑制剂的使用 种类：阿卡波糖（拜糖苹）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（维奥）特点：以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。应用：基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。糖尿病口服药的应用37 阿卡波糖的不良反应主要
19、不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728糖尿病口服药的应用38a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:200.糖尿病口服药的应用39噻唑烷二酮类的使用 种类：罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮（艾汀）特点：可饭后半小时至1小时口服，食物
20、对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。应用：主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。糖尿病口服药的应用40罗格列酮与吡格列酮 罗格列酮在心血管事件的风险方面要高于吡格列酮。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。糖尿病口服药的应用41 噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少Joslins Diabetes
21、Mellitus.2007;41:726当前针对罗格列酮争论热点：当前针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15糖尿病口服药的应用42用药选择 型糖尿病必须使用胰岛素，可联合二甲双瓜或阿卡波糖等辅助治疗。型糖尿病以口服降糖药为主，视病情轻重用药。对于早期轻、中度糖尿病，首选二甲双胍或阿卡波糖。对于中、重度糖尿病应联合两种类型或三种类型口服降糖药，如血糖持续高水平不降者再用胰岛素。糖尿病口服药的应用43联合用药 磺酰脲类与二甲双胍合用，磺酰脲类与阿卡波糖合用。阿卡波糖与二甲双瓜合用
22、可使二甲双瓜的生物利用度减少35%，但二者合用可有效控制血糖。不宜两种磺酰脲类或两种双胍类降糖药同时使用。肥胖患者应首选二甲双瓜，非肥胖患者应首选磺酰脲类 老年人对磺酰脲类和双胍类药物所致的不良反应发生率较高，故应首选阿卡波糖。用药剂量由小到大，避免低血糖。连用药物不超过3种为宜。糖尿病口服药的应用44选药注意事项 肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择 联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗 三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估 严重高血糖的患者应
23、首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.糖尿病口服药的应用45分类分类主要主要作用方式作用方式药物药物剂量剂量*mg/片片最大剂量最大剂量(mg)最大效果最大效果剂量剂量(mg)降低降低HbA1c幅度幅度磺脲类磺脲类增加增加胰岛素胰岛素分泌分泌格列本脲格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片520qd5-20qd格列美脲格列美脲1，28qd4qd非磺脲类非磺脲类胰岛素胰岛素促泌剂
24、促泌剂增加增加胰岛素胰岛素分泌分泌瑞格列奈瑞格列奈1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0双胍类双胍类抑制肝糖抑制肝糖输出，减输出，减轻外周肌轻外周肌肉组织胰肉组织胰岛素抵抗岛素抵抗二甲双胍二甲双胍250500850tid1000bid1.5-2.0格华止格华止（缓释片）（缓释片）5002000qd2000qd噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类减轻减轻胰岛素胰岛素抵抗抵抗罗格列酮罗格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮吡格列酮1545qd45qd糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂延缓延缓葡萄糖葡萄糖吸收吸收阿卡波糖阿卡波糖50100tid50t
25、id0.5-1.0Clinical Medicine&Research 2003;1(3):189-200*中国市场现有剂量中国市场现有剂量糖尿病口服药的应用4647各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用糖尿病口服药的应用4748当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险1Krentz A and Bailey C.Drugs 2005;65:385411.2Carver C.Diabetes Educ 2006;32:910917.3Krentz A,et al.Dr
26、ugs 2008;68:21312162.4Bosi E,et al.Diabetes Res Clin Pract 2008;82:S102S107.糖尿病口服药的应用48副作用的增加是T2DM治疗的最大障碍美国社区单中心.N=128 2型糖尿病患者Grant RW et al.Diabetes Care.2003;26:14081412.其中最严重的副作用是低血糖副作用 记住药物 剂量困难花费非特异58%消化道症状 低血糖 体重增加 水肿糖尿病口服药的应用492型糖尿病低血糖的危害l2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1l严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是
27、无症状的并且可能会被漏报2,3 l低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG异常的发生率4l即使是无症状的低血糖也对患者有危害5l老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高61.Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group.4th Edition.2005;158.2.Chico A et al.Diabetes Care.2003;26(4):11531157.3.Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.Can J Diabetes.2008;
28、32(suppl 1):S62S64.4.Desouza C et al.Diabetes Care.2003;26(5):14851489.5.California Healthcare Foundation.J Am Ger Soc.2003;51(5,suppl):S265S280.6.Matyka K et al.Diabetes Care.1997;20(2):135141.糖尿病口服药的应用50低血糖是2型糖尿病患者血糖控制的障碍 低血糖是血糖管理的重要限制因素，并可能成为治疗依从性的显著障碍 对低血糖的恐惧是血糖控制的额外障碍 一项针对2型糖尿病患者的研究表明，对低血糖的恐惧感会
29、随着发生低血糖事件的程度由轻到重而增加Amiel SA et al.Diabet Med.2008;25(3):245254.糖尿病口服药的应用51肥胖对2型糖尿病的影响l肥胖在糖尿病患者中十分普遍1l肥胖累积全身各大系统，是糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合症等多种慢性疾病的独立危险因素1lT2DM患者BMI每增加增加10kg/m2，直接医疗费用将升高10%-30%2l我国居民的超重率和肥胖率不断上升，已接近总人口的1/43l2003年调查显示，我国T2MD患者中有23%体重控制较差（男性BMI27kg/m2，女性BMI26kg/m2）4 1.Nguyen NT,et al.J Am Coll Surg 2008;207:928934.2.Stolar MW,et al.J Manag Care Pharm,2008,14(5)(suppl S-b):S2-S193.王陇德主编.中国居民营养与健康状况调查报告之一:2002综合报告.第1版,北京:人民卫生出版社,2005,48-50.4.潘长玉.中国区合作调查组.国外内分泌学分册,2005,25:174-178.糖尿病口服药的应用52 合理饮食合理饮食 科学运动科学运动 糖尿病教育糖尿病教育 自我监测自我监测 药物药物 糖尿病口服药的应用53糖尿病口服药的应用54
