1、线粒体（脑）肌病一、概述l线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomypathy）是指由线粒体DNA或细胞核DNA突变或两个基因组之间的交流缺陷导致的线粒体结构和功能障碍、ATP生成不足而引起的多系统疾病，主要累及中枢神经系统及骨骼肌系统。2线粒体（脑）肌病二、发病机制线粒体DNA为母系遗传，核DNA突变为AD/AR遗传或性连锁遗传。遗传基因的改变影响蛋白质的合成，导致线粒体功能的异常、ATP合成障碍，不能维持细胞正常的氧化还原平衡，产生过多的氧自由基，细胞就会出现病理变化甚至死亡，进而导致组织、器官功能减退。突变基因必须超过临近极限才能产生临床症状（极限效应）。导致细胞功
2、能异常的突变比例依据组织对氧的需求不同而异，一般先出现在高代谢的组织、器官中如脑、心脏、骨骼肌。3线粒体（脑）肌病三、临床表现1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAs）：最常见的线粒体脑肌病，青少年卒中样起病，可有偏头痛、智力低下、身材矮小、神经性耳聋、反复癫痫发作，常有不耐疲劳。可有阳性家族史。其他系统表现：心脏系统：18%的MELAS患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰，以扩张型和肥厚性心肌病为多。MELAS患者心脏传导异常也很常见，10%的 MELAS患者心电图异常，7%的有传导阻滞；内分泌系统：糖尿病、糖耐量异常；消化系统：便秘和胃痛，偶见反复发作的恶心呕吐，胃肠麻痹
3、，胰腺炎以及由腹泻、便秘引起的渐进性假性肠梗阻等。4线粒体（脑）肌病4、肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维（MERFF）：母系遗传，肌阵挛性癫痫发作、小脑性共济失调、智能减退、听力障碍和四肢近端无力，突出特点为肌活检可见破碎红纤维。5、肌神经胃肠型脑病（MNGIE）：AD，发病多小于20岁，眼睑下垂、眼外肌麻痹、胃肠道功能异常（突出特点）、恶液质、周围神经受累、脑白质营养不良。6、leber遗传性视神经病（LHON）：母系遗传，中年发病，疾病进展一般超过4个月，一侧或双侧视力同时减退，全盲少见，瞳孔对光反射保存，伴色觉障碍，部分病人视力可恢复，可伴成年发病的肌阵挛发作和共济失调。6线粒体（脑）肌病亚
4、急性坏死性脑脊髓病（leigh）：母系遗传/AR。出生或出生后早期发育正常，稍迟（1-2年内）出现运动和智能障碍，发育迟缓或倒退，伴共济失调、癫痫、肌张力障碍、脑干症状，可有视神经萎缩。最特殊症状为阵阵发性中枢性过度换气发性中枢性过度换气。一般死于2岁以内，少数患者可存活至成人期。7线粒体（脑）肌病叠加综合征 Melas/merrf叠加 Melas/leigh叠加 MERRF/KSS叠加 melas/LhON叠加 Merrf/cpeo叠加8线粒体（脑）肌病四、影像学改变MELAS型：急性期：单侧或双侧皮层、皮层下多发病灶，CT为低密度灶，MRI为长T1长T2信号，无增强效应，病变范围不按动脉血
5、管区分布，多无肿块效应。好发于半球后部即颞顶枕叶皮层多发卒中样异常信号。亚急性期：灰质有局灶性的皮质出血灶慢性期：皮层萎缩、小脑萎缩，第四脑室扩大。基底节钙化（铁沉积）：对称性、进展性，最常见于苍白球，其次为丘脑、齿状核等。9线粒体（脑）肌病10线粒体（脑）肌病leigh型（MRI）基底节，尤其是壳核、尾状核、丘脑、中脑背盖，特别是导水管周围常出现多灶性、对称性长T1、长T2信号。11线粒体（脑）肌病其他辅助检查（1）MRS：出现乳酸峰可以作为线粒体脑肌病的一个特征性表现,可以用于评价患者脑缺氧的严重程度，有文献报道其比MRI的DWI更为敏感。CK：急性期可有CK的升高，但并不特异。血乳酸：安
6、静状态下乳酸升高高于2.0为异常，运动后的乳酸升高运动后的乳酸升高更有意义。（有氧前臂运动试验：患者在试验前测定最大收缩力，连续测试3次中取最大值为基准。随后患者以40最大收缩力，前臂以1 s间隔做反复等长收缩4min。试验前，在患者运动侧前臂肘正中静脉置管，在运动前、运动结束前30 s及运动结束后10 min取血）肌电图：多数为肌源性损害，少数可见神经源性损害或两者兼有。偶见线粒体脑病患者肌电图正常。12线粒体（脑）肌病其他辅助检查（2）诱发电位：VEP可见P100缺失、波形分化欠佳、波幅减低、潜伏期延长，可能与枕叶皮层广泛病变累及视觉中枢相关，另外因线粒体病变所致的视网膜、视神经功能改变的
7、可能性也不能除外；baep可见外周或中枢听觉传导通路受损。SEP可见感觉传导通路受损。EEG 肌肉病理：线粒体异常的证据 RRF2%为异常13线粒体（脑）肌病14线粒体（脑）肌病其他辅助检查基因检测线粒体脑肌病涉及的基因异常主要包括基因缺失、重排和基因点突变。1、基因缺失、重排：主要见于Kearns-Sayre综合征（KSS）和慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO），常见的原因是 mtDNA 8468 和 13446 位之间的 4977bp 的缺失，研究已经发现 多种缺失与其发病相关。2、基因点突变：（1）线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）：近 80%病例为 A3243G（线粒体编码
8、亮氨酸 tRNA）突变,15%由 T3271C 和A3252G 突变引起,不断发现新的突变与其发病相关；（2）肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（MERRF）:80%90%是赖氨酸tRNA A8344G突变,少数与 T8356C 突变相关；15线粒体（脑）肌病（3）Leigh综合征：最常见的为 ATP 酶的亚单位 6 的编码基因上 T8993G、T8993C 和 T9176C等3个点突变。（4）线粒体神经胃肠脑肌病，Leber遗传性视神经病等：A3243G、A8344G、T8993G和T8993C 突变是研究较多的mtDNA突变。16线粒体（脑）肌病治疗 1、药物治疗 鸡尾酒疗法：左卡尼汀口服液10 m
9、L 及辅酶Q10 胶囊20 mg 口服,tid;口服维生素B1 片10 mg、甲钴胺片500ug、维生素B2 10 mg、维生素E 胶丸0.1 g、维生素B6 10 mg、维生素C 0.1 g 及叶酸5 mg,tid 激素可减轻乳酸中毒的症状 药物禁忌：影响线粒体代谢的药物，如丙戊酸钠、抗逆转录药物等禁用17线粒体（脑）肌病 2、运动治疗：耐力训练、阻抗训练 3、饮食疗法：(1)丙酮酸脱氢酶缺失患者，给予生酮饮食(碳水化合物降低，脂肪含量升高)，可使患者线粒体生物合成增加和异质性向野生型mtDNA 转变增加;(2)肉毒碱缺陷患者，应限制脂肪摄入;(3)丙酮酸羧化酶缺失患者，推荐高蛋白、高碳水化合物、低脂肪饮食。4、对症治疗 5、基因治疗和干细胞治疗：尚在细胞和动物实验阶段。18线粒体（脑）肌病19线粒体（脑）肌病
