1、ESMO2016参会体会1 本次大会主题是从疾病治疗到病患照护从疾病治疗到病患照护 大会主席Fortunato Ciardiello教授表示，设立初衷是获取患者的需求并将临床研究整合其中，不论何种国籍和经济条件，都要加强我们给予肿瘤患者最好治疗的承诺。2ESMO2016概况概况 全球临床肿瘤界第二大，规模和领先性比不上ASCO，但却更加更加注重细节，对单个问题的讨论非常深入注重细节，对单个问题的讨论非常深入 吸引130多个国家共计超过19000名不同领域学者参加 收到摘要投稿2884篇，收录1640篇（占57%）从癌症治疗到患者关怀，在基础科研、肿瘤免疫、卫生经济、姑息治疗和创新疗法等方面，而
2、免疫治疗和精准医学免疫治疗和精准医学仍然是重头戏 摘要口头报告（Oral）共74篇，壁报讨论（Poster discussion）151篇，壁报展示（Poster display）1368篇 还有47篇研究入选Late Breaking Abstract（LBA），其中口头报告30篇，壁报讨论17篇3451：主席介绍（F.Ciardiello,意大利）2：结肠癌的部位问题（H.Lenz,美国）3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M.Peeters,比利时）比利时）4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V.Heinemann,
3、德国）5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的数据分享（Van Cutsem,比利时）6：CALGB 80405的数据分享（H.Lenz,美国）7：支持性观点讨论（D.Arnold,葡萄牙）8：反对性观点讨论（A.Cervantes,西班牙）6帕尼单抗相关研究（PRIME，PEAK和181 trial）三项研究中全RAS野生型的亚组患者进行分析，评估左右半结肠癌的预后。以脾曲作为左右半结肠癌的分界，探索性分析校正BRAF突变，辅助化疗及ECOG PS评分的影响PRIME研究512例患者，其中左半患者占79%，右半占21%；PEAK研究170例患者，其中左半占75%，右半25%
4、；181研究（2线治疗）421例患者，其中左半81%，右半占19%PRIME研究和PEAK研究均为一线治疗研究，ECOG评分0分患者占50%以上，而181研究为二线研究，FOLFIRI+帕尼单抗组的右半结肠癌患者只有11例，占35.5%此外，三项研究均有70%以上的患者接受了辅助化疗781、右半结肠癌的BRAF突变率显著高于左半l PRIME研究中，帕尼单抗组：右半中有13例（33.3%）存在BRAF突变，左半仅7例（4.1%）；单纯化疗组：右半中有16例（32.7%）存在BRAF突变，而左半仅8例（5%）l PEAK研究中，帕尼单抗组：右半结肠癌22例有9例（40.9%）存在BRAF突变，左
5、半结肠癌仅1例（1.9%）；贝伐单抗组：右半结肠癌14例（7.1%）存在BRAF突变，左半结肠只有1例（1.9%）l 181研究中，帕尼单抗组：右半结肠癌31例，有9例（29%）检测到BRAF突变，左半结肠癌有7例（4.7%）；单纯FOLFIRI化疗组：右半结肠癌有13例（33.3%）存在BRAF突变，左半结肠癌仅4例（2.7%）92、左右半对患者OS的影响PRIME研究左半结肠癌患者，FOLFOX+帕尼单抗治疗的中位OS为30.3个月，而单纯FOLFOX组的为23.6个月，HR 0.73(95%CI,0.57-0.93)，差异有统计学意义；而在右半结肠癌患者中，实验组的中位OS为11.1个月
6、，对照组单纯化疗组的OS为13.9个月，HR 0.87(95%CI,0.55-1.37)，差异无统计学意义整体上看，左半结肠癌预后优于右半，帕尼单抗组在左半结肠癌生存预后显著优于单纯化疗组，但是在右半结肠癌患者中，帕尼单抗未能显著改善患者预后，需要说明的是右半结肠癌中，两组患者中均存在约30%的BRAF突变比例10PEAK研究左半结肠癌患者中，FOLFOX+帕尼单抗组的中位OS为43.4个月，FOLFOX+贝伐珠单抗组的中位OS为32个月，HR 0.84（95%CI,0.22-3.27），差异未达统计学意义，但OS数值上相差了11个月右半结肠癌中，FOLFOX+帕尼单抗组的中位OS为17.5个
7、月，FOLFOX+贝伐珠单抗的中位OS为21个月，HR 0.45(0.08-2.49)，差异同样未达统计学意义，但在右半结肠癌中贝伐单抗组中位OS较帕尼单抗延长了4个月BRAF突变在右半结肠癌的这两组患者中比例差别较大，帕尼单抗组的BRAF突变率更高（40.9%vs7.1%）。11181研究（二线治疗研究）左半患者中，FOLFIRI+帕尼单抗治疗组的中位OS为20.1个月，单纯FOLFIRI组的中位OS为16.6个月，HR 0.96(95%CI,0.74-1.23)；右半结肠癌患者中，FOLFIRI+帕尼单抗组的中位OS为10.3个月，FOLFIRI组的中位OS为8.1个月，HR 1.14(0
8、.68-1.98)，差异均无统计学意义虽然左右半患者预后之间存在差异，但从生存曲线上看，帕尼单抗联合FOLFIRI二线治疗并没有明显改善左、右半结肠癌患者的预后123、左右半对一线治疗PFS的影响PRIME研究中左半结肠癌接受FOLFOX+帕尼单抗治疗的PFS显著优于单纯FOLFOX方案（HR 0.72,95%CI 0.57-0.9）；而在右半结肠癌中，两组PFS分别为7.5和7.0个月(HR 0.8,95%CI,0.5-1.26)PEAK研究中，左半结肠癌接受帕尼单抗治疗的PFS为14.6个月，而接受贝伐单抗治疗的PFS为11.5个月（HR 0.65,95%CI,0.21-2.0）；在右半结
9、肠癌中结果相反，帕尼单抗组的PFS为8.7个月，贝伐单抗组PFS为12.6个月（HR 0.84,95%CI,0.18-3.79）与80405研究结果相似的是，同样是在左半结肠癌中，左半结肠癌中，EGFR单抗优于单抗优于VEGF单抗单抗，在右半结肠癌中，贝伐单抗优于右半结肠癌中，贝伐单抗优于EGFR单抗单抗。13144、左右半患者接受靶向治疗有效率的差异PRIME研究，FOLFOX+帕尼单抗组有效率均优于单纯FOLFOX化疗组（左半：68%vs.53%；右半：42%vs.35%）PEAK研究：帕尼单抗组有效率也较贝伐单抗组要高（左半：64%vs 57%；右半：63%vs.50%）181研究中，二
10、线治疗FOLFIRI联合帕尼单抗组明显优于单纯FOLFIRI化疗组（左半：50%vs.13%；右半：13%vs.3%）155、剔除BRAF突变人群后左右半对预后的影响仍然显著右半结肠癌预后差，是否因为其中存在较高比例的BRAF突变的影响，若将BRAF突变患者剔除是否会进一步扩大差异研究将BRAF突变患者都剔除后再进行分析发现，即使剔除BRAF患者，右半结肠癌预后仍较差而对于全RAS野生型患者，结果也没有明显改变161：主席介绍（F.Ciardiello,意大利）2：结肠癌的部位问题（H.Lenz,美国）3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M.Peeter
11、s,比利时）比利时）4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V.Heinemann,德国）5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的数据分享（Van Cutsem,比利时）6：CALGB 80405的数据分享（H.Lenz,美国）7：支持性观点讨论（D.Arnold,葡萄牙）8：反对性观点讨论（A.Cervantes,西班牙）17FIRE-3研究数据更新第一个头对头比较西妥昔单抗与贝伐单抗的III期临床研究。该研究初始入组的是KRAS 2号外显子野生型的患者共592例，在本次ESMO大会上，对RAS全野生型的患者作了进一步分析报告，比较两个靶向药物在
12、左右半结肠癌中的差异，但其中右半结肠癌仅为88例（22%），左半306例为（77%）18FIRE-3研究结果，西妥昔单抗组和贝伐单抗组在有效率的PFS上无明显差异，但是西妥昔单抗组OS为33.1个月，比贝伐单抗组延长了8.1个月（HR 0.697，95%CI,0.54-0.9）。根据左右半分组来看，右半结肠癌中，西妥昔单抗和贝伐单抗组PFS（7.6 vs 9.0,p=0.11）和OS（18.3 vs.23.0）均无显著差异，仅仅是数值上贝伐单抗组似乎更优。但将BRAF突变患者剔除后再分析发现，在右半结肠癌中，贝伐单抗组PFS要优于西妥昔单抗组（10.5 vs.8.0，p=0.046）在左半结肠
13、癌中，两组PFS均为10.7个月，p=0.38，但西妥昔单抗组OS显著优于贝伐单抗组（38.3 vs 28，p=0.002）19201：主席介绍（F.Ciardiello,意大利）2：结肠癌的部位问题（H.Lenz,美国）3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M.Peeters,比利时）比利时）4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V.Heinemann,德国）5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的数据分享（Van Cutsem,比利时）6：CALGB 80405的数据分享（H.Lenz,美国）7：支持性观
14、点讨论（D.Arnold,葡萄牙）8：反对性观点讨论（A.Cervantes,西班牙）21FOLFIRI+西妥昔单抗对比单纯FOLFIRI化疗的CRYSTAL研究该研究左半患者中，FOLFIRI+西妥昔单抗对比单纯FOLFIRI的PFS分别为12和8.9个月(p=0.0001)；OS分别为28.7和21.7个月（p=0.002）。在右半结肠癌中，西妥昔单抗组对比单纯FOLFIRI化疗组的PFS分别为7.1和8.1个月（p=0.664），OS分别为18.5和15.0个月（p=0.759）西妥昔单抗显著改善了左半结肠癌患者的PFS和OS，但在右半结肠癌中，西妥昔单抗获益有限，两组患者没有显著差异2
15、2然而该研究仍然具有一定局限性：一方面仍然是回顾性分析，右半结肠癌的样本量较小，并且组间基线不平衡。后续研究应该对右半的全RAS野生型患者进一步分析，找出能从EGFR单抗中获益的患者231：主席介绍（F.Ciardiello,意大利）2：结肠癌的部位问题（H.Lenz,美国）3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M.Peeters,比利时）比利时）4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V.Heinemann,德国）5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的数据分享（Van Cutsem,比利时）6：CALGB
16、80405的数据分享（H.Lenz,美国）7：支持性观点讨论（D.Arnold,葡萄牙）8：反对性观点讨论（A.Cervantes,西班牙）24两个靶向药物一线治疗头对头比较的CALGB/SWOG 80405研究数据更新对474例可区分左右半的全RAS野生型患者进行分析，西妥昔单抗组和贝伐单抗组中位OS分别为32.5和31.2个月（p=0.48），差异无统计学意义；但根据原发肿瘤位置分组，全组左半肿瘤患者预后明显优于右半患者（35.2 vs.21.9个月，p=0.009）2526l 西妥昔单抗组，左半结肠癌中位OS达39.3个月，右半OS仅为13.6个月（p=0.001）;同时PFS上也存在显
17、著差异（12.7 vs.7.5个月，p=0.002）l 贝伐单抗组，左右半在OS上无明显差异（32.6 vs.29.2个月,p=0.5），PFS也无显著差异（11.2 vs.10.2月,p=0.96）u 左半肿瘤患者中，西妥昔单抗组OS要显著优于贝伐单抗组（39.3月 vs.32.6月,p=0.04），两组相差6.7个月u 右半患者贝伐单抗组OS达29.2个月，西妥昔单抗组仅13.7个月，虽然数值上相差1倍，差异却未达统计学意义（p=0.1）27282980405研究结果与FIRE-3研究相似在两个靶向药物治疗组中，均是左半优于右半根据原发肿瘤位置分析发现，左半患者使用西妥昔单抗优于贝伐，而右
18、半患者中贝伐单抗优于西妥昔单抗但在80405研究中，贝伐单抗治疗组患者的OS要比FIRE-3研究长约6个月，上述差异的原因可能士因为在80405研究中，有57%的患者接受了贝伐跨线治疗，而在FIRE-3研究中，仅有11%的患者跨线治疗301：主席介绍（F.Ciardiello,意大利）2：结肠癌的部位问题（H.Lenz,美国）3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M.Peeters,比利时）比利时）4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V.Heinemann,德国）5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的数据
19、分享（Van Cutsem,比利时）6：CALGB 80405的数据分享（H.Lenz,美国）7：支持性观点讨论（支持性观点讨论（D.Arnold,葡萄牙）葡萄牙）8：反对性观点讨论（A.Cervantes,西班牙）3132333435363738391：主席介绍（F.Ciardiello,意大利）2：结肠癌的部位问题（H.Lenz,美国）3：帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（帕尼单抗研究中左右半部位的数据分享（M.Peeters,比利时）比利时）4：FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的数据分享（V.Heinemann,德国）5：CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左
20、右半部位的数据分享（Van Cutsem,比利时）6：CALGB 80405的数据分享（H.Lenz,美国）7：支持性观点讨论（支持性观点讨论（D.Arnold,葡萄牙）葡萄牙）8：反对性观点讨论（反对性观点讨论（A.Cervantes,西班牙）西班牙）4041424344454647484950总结 对于全RAS野生型的左半结肠癌患者，更推荐采用抗EGFR治疗，尤其在需要快速退缩肿瘤的情况下。但肿瘤进展后或出现治疗不耐受时，贝伐珠单抗联合的治疗仍可作为二线或后续治疗 而对于RAS野生型的右半结肠癌，一线首选贝伐珠单抗单抗联合双药或三药方案化疗，但是在肿瘤进展或治疗不耐受时，目前暂无证据否定抗EGFR治疗51总结 在临床实践中上，更重要是对转移性结直肠癌的“全程管理”，尽可能的让患者把现有的潜在有效的药物均充分暴露，从而最大程度地改善患者预后 将来的临床研究，不仅需要关注一线治疗，后续的治疗顺序也应该在前期进行设定，同时充分考虑原发肿瘤位置及其分子生物学特点52谢谢！谢谢！53
