1、1 2持续使用原化疗方案治疗？持续使用原化疗方案治疗？观察等待，至疾病进展？观察等待，至疾病进展？进行低毒性药物的联合进行低毒性药物的联合/单药维持治疗？单药维持治疗？mCRC在一、二线治疗患者获益之后该如何在一、二线治疗患者获益之后该如何3OPTIMOX1-56 institutions in five countries41.试验人群：mCRC2.总人数：620名患者3.方案：FOLFOX4;FOLFOX7;LV+5FU4.方法：RCT5.主要终点：DDC6.次要终点：OS、PFS、AE/SAE5Duration of disease control OS PFS6Percentage o
2、f patients with grade 3 or 4 toxicity Percentage of patients with neurologic grade 3 toxicity维持治疗非劣于持续；维持对于空白如何？维持治疗非劣于持续；维持对于空白如何？7OPTIMOX2-81.试验人群：mCRC2.总人数：202名患者3.方案：mFOLFOX7;LV+5FU4.方法：RCT5.主要终点：DDC6.次要终点：OS、PFS、AE/SAE910Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：11mCRC一、二线之后是否需要维持治疗？一、二
3、线之后是否需要维持治疗？1.维持治疗与持续的联合化疗疗效相当；2.维持治疗不良反应远远低于持续的联合化疗；3.维持治疗的疗效优于无治疗组；4.维持治疗组与无治疗组在各阶段的不良反应均无明显差异；122014 NCCN 指南指南化疗药物维持？化疗药物维持？靶向药物维持？靶向药物维持？化疗化疗+靶向药物、靶向靶向药物、靶向+靶向维持？靶向维持？13MACRO-维维持持治治:141.试验人群：mCRC2.总人数：480名患者3.方案：XELOX+Bev（6）4.方法：RCT5.主要终点：PFS 6.次要终点：OS、ORR、AE/SAE15PFSosmPFS:10.4 vs.9.7 monthsHR:
4、1.10;P=0.38;95%CI:0.89-1.35mOS:23.2 vs.20.0 monthsHR:1.05;P=0.65;95%CI:0.85-1.3016ORR:P0.05;RR+SD:P0.0517Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：181.疗效：mCRC在XELOX+贝伐单抗一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与化疗+贝伐单抗维持治疗一致；2.不良反应：单药贝伐单抗的维持治疗，不良反应低于联合化疗组；Bev单药维持良好；单药化疗单药维持良好；单药化疗+Bev维持如何？维持如何？19201.试验人群：mCRC2
5、.总人数：132名患者3.方案：XELOX+Bev（6）4.方法：RCT5.主要终点：PFS 6.次要终点：OS、ORR、AE/SAE21mPFS:11.0 vs.8.3 monthsHR:0.60;P=0.002;mOS:23.8 vs.20.2 monthslog-rank test;P=0.10;22Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：P 0.05231.mPFS:mCRC在XELOX+贝伐单抗标准一线治疗后，继以贝伐单抗+卡培他滨维持至PD，mPFS优于贝伐单抗+联合化疗组；2.mOS:维持治疗组与联合化疗组一致；3.不良
6、反应：维持治疗组3/4级毒性反应低于联合化疗组，两组间无统计学差异；单药化疗单药化疗+Bev维持良好；双靶向维持如何？维持良好；双靶向维持如何？24双双靶靶向向维维持持治治疗疗选选Antitumor activity of bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts(pooled data)25Nordic ACT Trial-v261.试验人群：mCRC2.总人数：247名患者3.方案：XELOX/XELIRI(6)或FOLFOX/FOLFIRI(9)Arm A/B 4.方法：RCT5.主要终点：PFS 6.次要终点：OS、O
7、RR、AE/SAE27mPFS:5.73 vs.4.23 monthsHR:0.79;P=0.19;95%CI:0.55-1.12mOS:21.5 vs.22.8 monthsHR:0.88;P=0.51;95%CI:0.61-1.27Safety:相当28OPTIMOX3)a奥沙利铂 100 mg/m d1(6周期),5-FU 2.4 g/m d12,FA 400 mg/m d1,bev 5 mg/kg d1,q2w,612周期b奥沙利铂 100 mg/m d1(6周期),卡培他滨1.251.5 g/m bid d1d8,bev 5 mg/kg d1 q2w,612周期c 伊立替康 180
8、mg/m d1,5-FU 2.4 mg/m d12,FA 400 mg/m d1,bev 5 mg/kg d1,q2w,12周期mFOLFOX7+贝伐珠单抗aXELOX2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c贝伐珠单抗(7.5 mg/kg q3w)+厄洛替尼(150 mg/d)直至PD未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=446)贝伐珠单抗(7.5 mg/kg q3w)直至PDTournigand C,et al.ASCO 2012 abstract LBA3500.29维持PFS(自随机起)(%)020406080100时
9、间(月)260481012贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼Tournigand C,et al.ASCO 2012 abstract LBA3500.OPTIMOX3)30DREAM(OPTIMOX3)-最终结果Tournigand C,et al.ASCO 2012 abstract LBA3500.Tournigand C,et al.ASCO 2013abstract LBA3515.亚组分析：无论在KRAS野生型或突变型患者中，两 组PFS及OS情况均无显著差异。311.mCRC在标准一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与贝伐单抗+厄洛替尼治疗一致；2.仅OPTIMOX3试验mP
10、FS有差异；3.但mOS两组间无统计学差异；4.不良反应：厄洛替尼组带来了20%的3-4级皮肤毒性；5.KRAS 状态无助于筛选对厄洛替尼治疗受益的 患者群体。Bev维持治疗优选；那么维持维持治疗优选；那么维持PD之后又如何？之后又如何？32“一线维持PD跨线”新模式CAIRO3Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.l维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid,连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1,q3wl研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid,op.d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 i
11、v,d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2 组织学确认的mCRC 年龄18岁 WHO PS 0-1 6个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/RR 可进一步接受XELOX+贝伐治疗 转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TT2PD33Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388PFS11.00.80.60.40.20时间(月)观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位PFS14.1 个月 95%CI:3.9-4.28.5 个月 95%CI:6.5
12、-10.30.43 0.360.52 0.00014.18.50612182430362014ASCO GI贝伐单抗贝伐单抗-CAIRO3：PFS1与与PFS28.511.7PFS2时间(月)1.00.80.60.40.20观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位PFS28.5 个月 95%CI:7.4-10.411.7 个月 95%CI:10.1-13.30.67(0.560.81)0.000106121824303634Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388TT2PDTT2PD1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.
13、20 0时间(月)0 06 612121818242430303636观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位TT2PD11.1 个月 95%CI:10.3-12.613.9 个月 95%CI:12.3-15.60.68(0.570.82)0.000111.111.113.913.9TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX-Bev在内的任何治疗进展的时间2014ASCO GI贝伐单抗贝伐单抗-CAIRO3：TT2PD35贝伐单抗-CAIRO3：生活质量相当Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388组间差
14、异:3.9(95%CI 1.26.5)p=0.004(无临床相关性差异,10)时间(周)0102030405060平均 QoL 评分100806040200观察组维持治疗组在维持治疗阶段QoL持平，和观察组比较QoL没有临床意义上的下降2014ASCO GI36贝伐单抗mCRC维持治疗相关研究贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗+XELOX(6 周期)STOP and GO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗+XELOX(6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨贝伐 5-F
15、U/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1*正在进行的研究XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24 周)贝伐珠单抗+XELOX37PFS探寻贝伐珠单抗维持治疗的最优方案NO 16966 持续治疗组OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX2 XelQuali研究MACROSTOP&GO/MACROCARIO-3CARIO-3/STOP&GOFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOLFOX/XELOX+贝伐 12个月10.4个月9个月8.7/8.6 个月6.6个月XELOX卡培他滨8.1个月XELOX+贝伐 化疗+贝伐 贝
16、伐卡培他滨+贝伐XELOX+贝伐 8.3/10.4 个月9.7个月13/11个月8个月观察XELOX+贝伐 8.6个月38mCRC维持治疗目标：细胞毒化疗药物的毒性不可避免：神经毒性骨髓抑制手足综合症治疗现状治疗现状尽可能延长一线PFS，并转化为 OS 获益使患者能更好接受后续治疗提高生活质量治疗目标如何达到？39总结1.贝伐单抗具有充分的维持治疗临床证据，其中贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗，是目前mCRC最佳的维持治疗方案；2.mCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合其他TKI；3.基于贝伐单抗独特的作用机制，一线使用贝伐单抗，并维持+跨线，是贝伐珠单抗最优化的治疗模式。4041
