1、辅助化疗的研究推动结肠癌治疗的进步辅助化疗的研究推动结肠癌治疗的进步5-FU/LV 优于优于5-FU/lev，Lev不是必须不是必须5-FU/LV：6 个月不劣于个月不劣于12 个月个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似每周方案疗效与每月方案类似 1960 1990 1998 2001 2002 开始探索肠癌辅开始探索肠癌辅助化疗的临床应助化疗的临床应用用辅助化疗进入辅助化疗进入5-FU时代时代术后辅助化疗优于术后辅助化疗优于单纯手术单纯手术1,2,3,4辅助化疗进入后辅助化疗进入后5-FU时代时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药
2、在伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）单抗）FU化疗获益：老年化疗获益：老年人与年轻人均可获人与年轻人均可获益益51.N Engl J Med.1990;322(6):352-8.2.British Joumal of Cancer 1998;77(8):1349-1354.3.J Clin Oncol.1998;16(1):295-300.4.Proc Am Soc Clin Oncol.1998;17:256a.Abstract 982.5.N Engl J Med 200
3、1;345:1091-7.Risk Assessment Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual MeetingInterpretation of Literature:Chemotherapy in Stage II Colon CancerPresented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual MeetingASCO RecommendationsBenson et al:ASCO Consensus Statement JCO 2004Presented By Zsofia Stadler a
4、t 2015 ASCO Annual Meeting5ESMOESMO指南推荐与指南推荐与NCCNNCCN不尽相同不尽相同Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗 在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）*复发的高危因素包括：，送检淋巴结12枚，组织学低分化，淋巴管/血管侵犯，肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）期辅助化疗的风险评估期辅助化疗的风险评估MMRMMR（DNADNA错配修复基因）检测错配修复基因）检测2010年：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的I
5、I期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年：50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR2015年：大肠癌患者确诊时年龄70岁或年龄70岁但符合 Bethesda 指南的患者应考虑Lynch综合征肿瘤筛查（即IHC或MSI）II期病人均应检测MMR7MSI-HMSI-H（微卫星高度不稳定）的（微卫星高度不稳定）的IIII期患者没有从期患者没有从5-FU5-FU的辅助化疗中获益的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM.2003;349:247-57MSI（微卫星不稳定）：5-FU无获益MSS（微卫星稳定）：5-FU能获益III期结肠癌
6、辅助化疗小结II期病人均应检测MMRN Engl J Med 2000;343:905-914.Venook A,et al.ESMO指南推荐与NCCN不尽相同III期结肠癌辅助化疗小结62%MMR-deficient CRC增加持续输注双周方案(de Gramont)2014 ASCO Abstract LBA3.III期结肠癌辅助化疗小结MSS（微卫星稳定）：FOLFOX：奥沙利铂5FU持续滴注2015 ESMO指南：改善mCRC生存的关键晚期结直肠的可持续治疗5-FU/LV（1类证据）Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.Saltz et al
7、.2015 ESMO指南：改善mCRC生存的关键Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.8ESMOESMO指南：指南：MMRMMR的疗效预测价值不明的疗效预测价值不明在做治疗决策时MSI/MMR状态仅有预后预测的价值。Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.l主要研究终点:DFS 优效性l次要终点:安全性,OSl化疗均为期24周含奥沙利铂方案的研究含奥沙利铂方案的研究推动推动IIIIII期肠癌辅助化疗的变更期肠癌辅助化疗的变更FOLFOX4LV5FU2/例结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(R
8、oswell Park)/例结肠癌N=2492R0切除术后1.Andr et al.J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.2.Wolmark et al.ASCO 2005;#LBA35003.Haller et al.ESMO/ECCO 2009MOSAIC MOSAIC 1 1NSABP C-07 NSABP C-07 2 2XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)例结肠癌N=1886R0切除术后XELOXA XELOXA 3 3RRR10ESMOESMO指南对指南对奥沙利铂联合方案的推荐与奥沙利铂联合方案的推荐与NCCNNCCN类似类似奥沙利铂联合氟尿嘧啶类的双
9、药方案为优选FOLFOX4和XELOX优于FLOX口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选伊立替康联合5-FU无证据支持Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.ESMO指南对奥沙利铂联合方案的推荐与NCCN类似FOLFIRI：伊立替康5FU持续滴注2、Multi-agents exposure/multi-lines“暴露于所有三药”（11项III期研究，5768例患者）有基础性心脏疾病的患者对5-FU引起的心脏毒性更加敏感0%MMR-proficient CRC伊立替康联合5-FU无证据支持Ann Oncol 2011;22:1535-15
10、46.2011 ASCO Abstract 3510.开始探索肠癌辅助化疗的临床应用期辅助化疗的风险评估MMR（DNA错配修复基因）检测Objective Response Rate期结肠癌均应接受术后辅助化疗，氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选肌酐清除率在30-50 mL/min的患者，按25%量给药Venook A,et al.2013年：3 最大径5cm 原发灶切除距离转移瘤出现的时间200ng/ml有以上一项者建议先术前化疗2、Multi-agents exposure/multi-lines“暴露于所有三药”（11项III期研究，57
11、68例患者）Grothey&Sargent,JCO 2005OS(月)=13.2+(%三药 x 0.1),R2=0.85Grothey&Sargent,JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 805-FU/LV静脉输注+伊立替康5-FU/LV静脉输注+奥沙利铂5-FU/LV推注+伊立替康伊立替康+奥沙利铂5-FU/LV推注 LV5FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312中位OS(月)接受三药治疗的患者(%)P=.0001一线治疗ESMO指南对奥沙利铂联合方案的推荐与NCCN类似增加持续输注双周方案(de Gramont)1998;17
12、:256a.Haller et al.术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐Heinemann V,et al.发生3/4度高血压的比率升高(10%to 15%)N Engl J Med.Metastectomy转移灶切除可能性期辅助化疗的风险评估MMR（DNA错配修复基因）检测Objective Response RateFalcone A,et al.肌酐清除率30 mL/min的患者禁忌给药III期结肠癌辅助化疗小结辅助化疗进入5-FU时代提高“治愈的机会”转移灶的手术切除（和其他局部消融治疗）FOLFIRI：伊立替康5FU持续滴注开始探索肠癌辅助
13、化疗的临床应用潜在可切除结肠癌肝转移灶MSI（微卫星不稳定）：次要终点:安全性,OS最佳的联合治疗方案 联合联合 =最佳最佳 FOLFOXFOLFOX，XELOXXELOX与与FOLFIRIFOLFIRI都都可选用可选用 IFL，XELIRI和和IROX 不是最好的联合治疗方案不是最好的联合治疗方案 考虑提高二次手术切除率考虑提高二次手术切除率 需考虑化疗方案的毒性，患者耐受性等需考虑化疗方案的毒性，患者耐受性等 ESMO指南推荐：潜在心脏病风险患者的一线首选方案-雷替曲塞心脏病史（心脏病史（Cardiac History)心绞痛 既往心肌梗死 既往血运重建或者冠状动脉手术（经皮冠状动脉介入/
14、冠状动脉搭桥）心律失常 心衰 症状性高血压 或既往使用过5FU/卡培他滨经历过胸痛等症状患者3.Monoantibody：VEGF/EGFR抑制剂在化疗的基础上联合靶向药物在化疗的基础上联合靶向药物大大改善了不可切除大大改善了不可切除mCRCmCRC患者的总生存期患者的总生存期2014200420082000200720112013Venook12Saltz1Goldberg3Saltz6Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone5Douillard2Douillard9Van Cutsem8Falcone11Heinemann100102025OS(月
15、月)155303540FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 TRIBE25.85-FU/LV 推注推注12.6FOLFOX19.5FOLFOX+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 NO1696621.2FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗 OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV 静注静注14.1IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 AVF2107g20.3FOLFOXIRI 意大利意大利GONO研究研究 22.6FOLFIRI17.4FOLFOX+帕妥木单抗帕妥木单抗 PRIME23.9*FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗 CRYSTAL23.5*化疗化疗+西妥昔单抗西妥昔单抗 CALGBFOLFIRI+贝
16、伐珠单抗贝伐珠单抗 FIRE-325.0*FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗 FIRE-328.7*FOLFOXIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 TRIBE 31.0化疗化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 CALGB29.0*29.9*靶向治疗组靶向治疗组化疗组化疗组1.Saltz LB,et al.N Engl J Med 2000;343:905-914.2.Douillard JY,et al.Lancet 2000;355:1041-1047.3.Goldberg RM,et al.J Clin Oncol 2004;22:23-30.4.Hurwitz H,et al.N Engl J Med
17、 2004;350:2335-2342.5.Falcone A,et al.J Clin Oncol 2007;25:1670-1676.6.Saltz LB,et al.J Clin Oncol 2008;26:2013-2019.7.Bokemeyer C,et al.Ann Oncol 2011;22:1535-1546.8.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2011;29:2011-2019.9.Douillard JY,et al.2011 ASCO Abstract 3510.10.Heinemann V,et al.2013 ASCO Abstrac
18、t LBA3506.11.Falcone A,et al.2013 ASCO Abstract 3505.12.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.13.Aprile G,et al.World J Gastroenterol 2013;19(46):8474-8488.*KRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究研究.过去20年间，随着新药问世以及治疗策略的多样化，晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月13Beyond KRAS(exon 2):Additional
19、RAS mutations in mCRC*Wt at KRAS exons 2,3,4 and NRAS exons 2,3,4New RAS mutations within the KRAS(exon 2)wt populationEXON 2EXON 3EXON 4EXON 2EXON 3EXON 4KRASNRAS12 13wt12 1359 61117 146New RAS mt10%KRAS(exon 2)mt40%RAS wt*50%59 61117 146Anti-PD1(Pembrolizumab)Objective Response Rate62%MMR-deficien
20、t CRC0%MMR-proficient CRC Le et al,NEJM 372;26,2015 4.Management Toxicities 肾功能 肾负责代谢大部分抗肿瘤药物 奥沙利铂不用于肌酐清除率 20 mL/min的患者 肌酐清除率下降的患者服用卡培他滨后毒性增加 肌酐清除率在30-50 mL/min的患者，按25%量给药 肌酐清除率30 mL/min的患者禁忌给药 贝伐单抗:抗VEGF 单克隆抗体 发生3/4度高血压的比率升高(10%to 15%)不能用于伴有未控制或严重高血压的转移性大肠癌患者 会增加中风和/或其他动脉栓塞事件的风险 尤其是65周岁及以上的患者33ESMO
21、ESMO指南推荐与指南推荐与NCCNNCCN不尽相同不尽相同Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗 在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）*复发的高危因素包括：，送检淋巴结200ng/mlVenook A,et al.FOLFIRI+西妥昔单抗 CRYSTAL术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4开始探索肠癌辅助化疗的临床应用Saltz LB,et al.Ann Oncol 2009开始探索肠癌辅助化疗的临床应用期辅助化疗的风险评估MMR（DNA错配修复基因）检测XELOX或mFO
22、LFOX6为结肠癌辅助化疗一类优选方案J Clin Oncol 2007;25:1670-1676.分子特征(RAS status,BRAF status)?肿瘤标记物（CEA）升高200ng/ml在做治疗决策时MSI/MMR状态仅有预后预测的价值。开始探索肠癌辅助化疗的临床应用Management ToxicitiesVenook A,et al.Abstract 982.口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选开始探索肠癌辅助化疗的临床应用FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5J Clin Oncol 2004;22:23-30.MaintenanceJ Clin Oncol 2
23、008;26:2013-2019.NCCN指南:不推荐伊立替康用于术后辅助治疗辅助化疗进入后5-FU时代可切除mCRC的预后信息参考因素III期结肠癌辅助化疗小结KRAS(exon 2)mt40%Ychou et al.Hurwitz H,et al.Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual MeetingJ Clin Oncol 2007;25:1670-1676.Heinemann V,et al.FOLFIRI：伊立替康5FU持续滴注Monoantibody：VEGF/EGFR抑制剂注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.LV：
24、高剂量与低剂量类似，但副作用增加伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐Douillard JY,et al.辅助化疗进入5-FU时代Management Toxicities贝伐单抗:抗VEGF 单克隆抗体Goldberg RM,et al.卡培他滨疗效确切，毒性可控，花费可能更少肌酐清除率在30-50 mL/min的患者，按25%量给药靶向药物,if any?XELOX或mFOLFOX6为结肠癌辅助化疗一类优选方案在化疗的基础上联合靶向药物大大改善了不可切除mCRC患者的总生存期Heinemann V,et al.ESMO/ECCO 2009开始探索肠癌辅助化疗的临床应用Managemen
25、t Toxicities伊立替康联合5-FU无证据支持J Clin Oncol 2004;22:23-30.开始探索肠癌辅助化疗的临床应用ESMO/ECCO 20092015 ESMO指南：改善mCRC生存的关键分子特征(RAS status,BRAF status)?II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗增加持续输注双周方案(de Gramont)Annals of Oncology 2013;24(S6):vi64-vi72.ASCO RecommendationsBenson et al:ASCO Consensus Statement JCO 2004XELIRI：伊立替康卡培他滨201
26、1 ASCO Abstract 3510.在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）ASCO 2005;#LBA3500肌酐清除率30 mL/min的患者禁忌给药决策与战术：“5M”Objective Response RateHeinemann V,et al.伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐6个月辅助化疗是肠癌术后辅助化疗的标准方案患者的伴随疾病会显著影响其转移性大肠癌一线治疗方案的选择决策与战术：“5M”肾功能 肾负责代谢大部分抗肿瘤药物 奥沙利铂不用于肌酐清除率 20 mL/min的患者 肌酐清除率下降的患者服用卡培他滨后毒性增加 肌酐清除率在30-50 mL/min的患者，按25%量给药 肌酐清除率30 mL/min的患者禁忌给药
