1、肺癌骨转移的治疗肺癌骨转移的治疗晚期恶性肿瘤骨转移发生率 乳腺癌乳腺癌 65-75%65-75%前列腺癌前列腺癌 65-75%65-75%甲状腺癌甲状腺癌 60%60%宫颈癌宫颈癌 50%50%膀胱癌膀胱癌 42%42%肺癌肺癌 30-40%30-40%肾癌肾癌 20-25%20-25%2肺癌骨转移的治疗溶骨性骨转移发病机理1-4Tumors produce substances that attract and stimulate the osteoclastsOsteoclasts begin to break down the boneWhen the bone breaks down,
2、it releases chemicals that help the tumor cells growAs the tumor grows,it continues to produce the substances that attract the osteoclastsTumor cell OsteoclastTGF-,IL-6PTHrP,prostaglandin EAdapted from Mundy GR.Bisphosphonates as cancer drugs.Hosp Pract.1999;34:81-94.1.Mundy GR.Mechanisms of bone me
3、tastasis.Cancer.1997;80:1546-1556.2.Mundy GR.Bisphosphonates as cancer drugs.Hosp Pract.1999;34:81-94.3.Rubens RD,Coleman RE.Bone metastases.In:Abeloff MD,Armitage JO,Lichter AS,Niederhuber JE,eds.Clinical Oncology.New York:Churchill Livingstone;1995:643-665.4.Orr FW,Lee J,Duivenvoorden WC,Singh G.P
4、athophysiologic interactions in skeletal metastasis.Cancer.2000;88:2912-2918.12343肺癌骨转移的治疗肿瘤骨转移的主要临床症状 骨痛骨痛 椎体压缩椎体压缩 骨折骨折 高钙血症高钙血症 脊髓压迫脊髓压迫溶骨性骨并发症溶骨性骨并发症4肺癌骨转移的治疗溶骨性骨转移溶骨性骨转移5肺癌骨转移的治疗病病 理理 性性 骨骨 折折6肺癌骨转移的治疗骨转移的诊断1、症状2、生化检查3、X线平片4、骨扫描（骨ECT）5、CT和MRI6、活检7肺癌骨转移的治疗骨转移的治疗手段 全身治疗 化疗 内分泌治疗 骨吸收抑制剂（双膦酸盐）同位素内放
5、射 局部治疗 姑息性放疗 手术8肺癌骨转移的治疗骨转移的治疗目标 缓解临床症状：骨疼痛 预防骨相关事件（SRE）改善患者行为能力、提高生活质量 影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间9肺癌骨转移的治疗骨相关事件的定义骨相关事件（skeletal related event,SRE）由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：病理性骨折；椎体骨折或压迫；为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗；由于治疗骨转移而进行的骨手术；高钙血症10肺癌骨转移的治疗骨相关事件导致严重后果病理性骨折病理性骨折骨折长期不能愈合骨折长期不能愈合1 1 手术加固修复，骨骼置换手术加固修复，骨骼置换2 2，死
6、亡风险，死亡风险增加增加32%32%3 3骨放疗骨放疗患者发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗患者发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行4 4 骨髓抑制、血细骨髓抑制、血细胞减少、肺炎胞减少、肺炎4 4脊髓压迫脊髓压迫顽固性的剧痛顽固性的剧痛5 5 不可逆转的瘫痪不可逆转的瘫痪6 6 止痛药慢性成瘾止痛药慢性成瘾6 6骨手术骨手术延长住院日，死亡率增加延长住院日，死亡率增加2 2，影响对原发癌治疗，影响对原发癌治疗恶性高钙血恶性高钙血症症心衰，昏迷，死亡心衰，昏迷，死亡1.Gainor BJ,et al.Clin Orthop Rela
7、t Res.1983;2.Jacofsky et al.J Orthop Trauma.2004;3.Saad F,et al.Presented at:ECCO;October 30-November 3,2005;Paris,France.Abstract 1265.;4.Smith JA,et al.Urology.1999;5.Coleman RE.Cancer.1997;6.Abrahm JL.J Support Oncol.2004.11肺癌骨转移的治疗椎体骨折压迫椎体骨折压迫12肺癌骨转移的治疗肿瘤性骨溶解的治疗放射治疗放射治疗化疗化疗内分泌治疗内分泌治疗矫形外科手术矫形外科手术
8、止痛药止痛药新型治疗方法新型治疗方法破骨细胞抑制剂破骨细胞抑制剂-双膦酸盐双膦酸盐13肺癌骨转移的治疗抑制破骨细胞形成分化成熟和活性，促进其凋亡骨吸收过程中局部释放骨吸收过程中局部释放浓集在新矿化的骨质浓集在新矿化的骨质和破骨细胞下和破骨细胞下调制成骨细胞和破骨调制成骨细胞和破骨细胞之间信号传递细胞之间信号传递双膦酸盐的作用机制14肺癌骨转移的治疗n肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果n肺癌骨转移治疗的指南推荐n肺癌骨转移药物在临床的应用n药物在治疗肺癌骨转移的安全性15肺癌骨转移的治疗肺癌骨转移是常见疾病全球5年内骨转移患者数（千人）1骨转移的发生率2中位生存(月)2-4多发性骨髓瘤14470-
9、956-54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨转移更多成骨型骨转移更多REFERENCE1-41.Ferlay J,et al.IARC Globocan 2002.http:/www-dep.iarc.fr;2.Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001;27(3):165-176;3.Coleman RE.Cancer.1997;80(8 suppl):1588-1594;4.Zekri J,et al
10、.Int J Oncol.2001;19(2):379-382.16肺癌骨转移的治疗024681012141.2 个月个月10.3 个月个月12.3 个月个月至首次SRE1中位时间中位生存：P+C2中位生存：P+C+B2目前由于肺癌的治疗进展已将晚期肺癌病人的中位生存延长至1年左右中位生存时间的延长使得病人面临骨并发症的机率更大LC=肺癌;SREs=骨相关事件;P=紫杉醇;C=卡铂;B=贝伐单抗.1.Delea T,et al.Oncology.2004;67:390-396;2.Sandler A,et al.N Engl J Med.2006;14:2542-2550.肺癌病人生存期延长，
11、骨转移及并发症逐渐受重视17肺癌骨转移的治疗骨相关事件(SREs)显著缩短LC骨转移生存时间Tsuya A,et al.Lung Cancer.2007;57:229-232400350300250200150100500未发生SRE(n=31)发生SRE(n=25)366天天187天天50%生存时间18肺癌骨转移的治疗为缓解骨痛进行的骨放疗和病理性骨折是LC最常见的骨相关事件（SREs）III期随机肺癌和其他肿瘤骨转移临床研究中对比安慰剂组数据（肺癌占49%）Rosen LS,et al.Cancer.2004;100:2613-2621 34%22%0510152025骨放疗骨放疗病理性骨
12、折病理性骨折发生率发生率30355%4%4%骨手术骨手术脊髓压迫脊髓压迫高钙血症高钙血症19肺癌骨转移的治疗目录n肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果n肺癌骨转移治疗的指南/共识推荐n药物在肺癌骨转移治疗中的应用n治疗肺癌骨转移的安全性20肺癌骨转移的治疗国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南n2008年年2月发表于月发表于肿瘤学年报肿瘤学年报 肿瘤学年报肿瘤学年报是欧洲临床肿瘤学会（是欧洲临床肿瘤学会（ESMO）和日本）和日本临床肿瘤学会（临床肿瘤学会（JSMO）官方期刊）官方期刊M.Aapro,et al.Annals of Oncology.2008
13、;19:420-43221肺癌骨转移的治疗n 肺癌骨转移患者和逻辑上可以从中获益的肺癌骨转移患者和逻辑上可以从中获益的患者（如预期存活时间，患者的状况等）患者（如预期存活时间，患者的状况等）应该考虑应该考虑使用唑来膦酸使用唑来膦酸n 其他双膦酸盐没推荐其他双膦酸盐没推荐国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南M.Aapro,et al.Annals of Oncology.2008;19:420-43222肺癌骨转移的治疗恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识专家共识主编：主编：中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗中国抗癌
14、协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（专业委员会（CRPC）中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（委员会（CSCO）中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2008年8月第1版23肺癌骨转移的治疗恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2008年8月第1版n唑来膦酸唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移（包能有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件括溶骨和成骨）引起的骨相关事件n 治疗骨转移引起的骨相关事件，推荐治疗骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注静脉注
15、射唑来膦酸射唑来膦酸4mg（不小于（不小于15分钟）分钟）,每每34周重复一次周重复一次（证据级别：证据级别：推荐级别：推荐级别：B）24肺癌骨转移的治疗注射用双膦酸盐的分类、进展双磷酸盐国内上市时间目前代表抗骨吸收能力1第一代 氯屈膦酸盐1988年骨膦1第二代 帕米膦酸钠1996年阿可达博宁10第三代 伊班膦酸盐2001年艾本1000唑来膦酸2004年天晴依泰，择泰2000Ref1:Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced hypercalcaemia and metastatic
16、 bone disease.Drugs,199:,42:91925肺癌骨转移的治疗博宁在转移性骨肿瘤中的作用26肺癌骨转移的治疗博宁（注射用帕米膦酸二钠）通用名：帕米膦酸二钠（通用名：帕米膦酸二钠（PamidronatePamidronate）结构式：结构式：化学名：氨羟丙基双膦酸二钠（化学名：氨羟丙基双膦酸二钠（NaNa2 2ADP-6HADP-6H2 2O O）27肺癌骨转移的治疗博宁的作用机制 抑制破骨细胞形成抑制破骨细胞形成 抑制破骨细胞移动抑制破骨细胞移动 抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞活性 抑制破骨细胞与骨结合抑制破骨细胞与骨结合 抑制肿瘤细胞抑制肿瘤细胞28肺癌骨转移的治疗推荐使用
17、剂量 肿肿 瘤瘤 骨骨 转转 移：移：60-90mg,60-90mg,静脉滴注，静脉滴注，1-21-2次次/月月 多发性骨多发性骨 髓髓 瘤：瘤：90mg,90mg,静脉滴注，静脉滴注，1 1次次/月月 肿瘤性高钙血症：肿瘤性高钙血症：30-90mg,130-90mg,1次或多次静脉滴注次或多次静脉滴注n骨质疏松症：骨质疏松症：3030mg/3mg/3个月，静滴，首次个月，静滴，首次6060mgmg或或9090mgmg血钙血钙mmol/Lmmol/L 3.04.04.0mg%mg%12.016.016.0博宁剂量博宁剂量151530303030606060609090909029肺癌骨转移的治
18、疗使用注意事项 溶于不含钙离子的液体中（如生理盐水，或溶于不含钙离子的液体中（如生理盐水，或5%5%葡萄糖注射液）葡萄糖注射液）60-90mg60-90mg溶于溶于500500750ml750ml液体里，滴注时间液体里，滴注时间4-64-6小时小时 在多发性骨髓瘤，推荐滴注不少于在多发性骨髓瘤，推荐滴注不少于6 6小时小时 严禁一次将药物从静脉推注严禁一次将药物从静脉推注30肺癌骨转移的治疗择泰在肺癌骨肿瘤中的应用32肺癌骨转移的治疗择泰非小细胞肺癌(011研究)n 唑来膦酸治疗非小细胞肺癌及其他实体肿瘤骨转移的远期疗效和安全性（随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究）773例肺癌及其他实体
19、瘤骨转移患者n=257,择泰4mg,1次/3周随机分组随机分组n=266,择泰4/8mg,1次/3周n=250,安慰剂,1次/3周09 个月核心分析个月核心分析21 个月最终分析个月最终分析所有患者每日口服维生素所有患者每日口服维生素D400IUD400IU和钙剂和钙剂500mg500mg根据非小细胞肺癌（根据非小细胞肺癌（NSCLCNSCLC）和其他实体肿瘤进行分层）和其他实体肿瘤进行分层Lee S.Rosen.et al.cancer 2004;100:2613-2133肺癌骨转移的治疗P.0009.308既往发生SRE(n=347)既往无 SRE(n=156)00.2 0.4 0.6 0
20、.811.2 1.4 1.6 1.82风险降低31%23%0.6880.774风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）唑来膦酸疗效更好安慰剂疗效更好择泰显著降低骨相关事件（SREs）复发风险与未发生SREs的患者相比，既往发生SREs的患者，发生SREs的风险增加增加41%，择泰治疗后SREs复发风险降低31%Adapted from Hirsh V,et al.Clin Lung Cancer.2004;6(3):170-174.34肺癌骨转移的治疗择泰延缓肺癌骨转移骨相关事件(SREs)发生SRE风险降低风险降低32%P=0.016Rosen LS,et al.Cancer.2004;10
21、0:2613-2621.Belch A,et al.Presented at:39th Annual Meeting of the American Society for Clinical Oncology;31 May-3 June 2003；Chicago,IL.Abstract 30581008060402000 120 240 360 480 600 时间，天延长约3 3个月个月n 首次SRE中位时间 P择泰 4mg 257 236安慰剂 250 155未发生SRE的患者比例，%0.00935肺癌骨转移的治疗化疗包括紫杉醇和卡铂唑来膦酸：4mg，15分钟静注，联合化疗期间28天给药1
22、次，联合化疗结束后21天给药1次直到疾病进展或ECOG评分下降N=144IV期 NSCLC 仅发生骨转移 ECOG 评分 0-1A组评估：监测基线以及第3、6、9、12疗程的尿NTX,钙,和肌酐 建议口腔检查和给予保护措施指导以控制ONJ风险B组(无骨痛;n=57):仅联合化疗A 组(骨痛;n=87):联合化疗+择泰a随机分组Zarogoulidis K,et al.Int J Cancer.2009;125(7):1705-1709.择泰对肺癌骨转移患者的生存期影响研究36肺癌骨转移的治疗生存期至疾病进展时间50%578 days384 daysP .00150%P .001265 days
23、150 days1.00.80.60.40.20累计生存率05001,000 1,500 2,000 2,500生存时间，天择泰+化疗化疗1.00.80.60.40.20累计生存率0200400600800至疾病进展时间，天择泰+化疗化疗择泰显著延长肺癌患者生存期和至疾病进展时间Adapted from Zarogoulidis K,et al.Int J Cancer.2009;125(7):1705-1709.37肺癌骨转移的治疗择泰除了改善肺癌患者的生存质量外还有抗癌作用机制体外体外抗肿瘤作用n抑制肿瘤细胞增殖n促进肿瘤细胞凋亡n与其它抗肿瘤药物协同作用(紫杉类，激素类，他莫昔芬)n抑制
24、肿瘤细胞粘附和基质浸润n抑制肿瘤血管形成体内体内抗肿瘤作用n抑制肿瘤引起的骨性破坏n减少骨病灶的数量和大小n促进骨病灶中肿瘤细胞凋亡n增强免疫38肺癌骨转移的治疗择泰单药或与紫杉醇联合，能显著降低骨转移发生率70%40%020406080100对照对照(n=10)择泰择泰(n=10)核素扫描骨转移阳性率核素扫描骨转移阳性率(%)30%10%紫杉醇紫杉醇(n=10)择泰择泰+紫杉醇紫杉醇(n=10)P0.05 vs 对照组对照组Lu S,Zhang J,Zhou Z et al.Oncol Rep.2008;20(3):581-7 使用免疫缺陷的裸鼠肺癌模型评估择泰和紫杉醇的协同抑制骨转移作用，
25、8周临床前研究39肺癌骨转移的治疗天晴依泰40肺癌骨转移的治疗目录 肺癌骨转移及骨相关事件的严重后果 肺癌骨转移治疗的指南/共识推荐 药物在肺癌骨转移治疗中的应用 药物治疗肺癌骨转移的安全性41肺癌骨转移的治疗Lee S.Rosen.et al.cancer 2004;100:2613-21择泰耐受性和安全性与安慰剂相当011研究不良事件发生率 唑来膦酸唑来膦酸4 mg n=254 安慰剂安慰剂n=247不良事件不良事件 n (%)n (%)骨痛骨痛130 (51.2)150(60.7)恶心恶心124 (48.8)90(36.4)贫血贫血97 (38.2)86(34.8)呕吐呕吐96 (37.
26、8)75(30.4)便秘便秘91 (35.8)94(38.1)呼吸困难呼吸困难90 (35.4)74(30.0)疲劳疲劳82 (32.2)74(30.0)发热发热69 (27.2)58(23.5)虚弱虚弱74 (29.1)70(28.3)厌食症厌食症62 (24.4)66(26.7)水肿水肿,下肢下肢60 (23.6)52(21.1)恶性肿瘤进展恶性肿瘤进展61 (24.0)64(25.9)咳嗽咳嗽52 (20.5)43(17.4)腹泻腹泻44 (17.3)47(19.0)头痛头痛43 (16.9)27(10.9)失眠失眠 44 (17.3)34(13.8)脱水脱水 43 (16.9)43(1
27、7.4)42肺癌骨转移的治疗肾脏安全性与使用帕米膦酸的患者相似肾脏安全性与使用帕米膦酸的患者相似 肾脏安全性与使用安慰剂的患者相似肾脏安全性与使用安慰剂的患者相似 肺癌和其他实体瘤肺癌和其他实体瘤 前列腺癌前列腺癌 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 乳腺癌乳腺癌唑来膦酸唑来膦酸4,5,6伊班膦酸伊班膦酸3帕米膦酸帕米膦酸1,2静脉用唑来膦酸的2年肾脏安全性比较1 Hortobagyi et al.JCO,vol 6,No 6,1998;2 Theriault et al.JCO,vol 17,No 3,1999;3Body et al.Ann Onc 15:180.2004;4 Rosen et al
28、.Cancer Vol 98,No 8,2003;5 Rosen,Cancer,In press;6Saad,JNCI,In press 43肺癌骨转移的治疗唑来膦酸不良反应流感样症状n 所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状n 一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状：n发热n肌痛/关节痛n 无超过3/4级以上的严重毒性反应n 自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻n 使用解热镇痛药可能缓解症状n如，布洛芬和扑热息痛 DM.Black,et al.N Engl J Med 2007;356:1809-22.James R.Berenson,et al.Clin Cancer Res.2001 Mar;7(3):478-85 44肺癌骨转移的治疗总结n骨相关事件（SREs）严重影响肺癌患者的生存质量n权威指南推荐肺癌骨转移患者应使用唑来膦酸进行骨保护治疗n双膦酸盐，可以显著降低肺癌患者骨相关事件（SREs）发生风险 有效延长肺癌骨转移患者生存期45肺癌骨转移的治疗谢 谢！46肺癌骨转移的治疗
