1、L o g oL o g o保肝治疗争议和共识保肝治疗争议和共识单位：单位：讲课人：讲课人：L o g oL o g o保肝药物分类保肝药物分类v根据机制分类：根据机制分类：抑制免疫应答和炎症反应抑制免疫应答和炎症反应 结合体内代谢产物和外源性化学物质结合体内代谢产物和外源性化学物质 提供肝脏细胞膜性结构成分提供肝脏细胞膜性结构成分,利于肝细胞修复利于肝细胞修复 针对细胞凋亡机制以减轻凋亡发生针对细胞凋亡机制以减轻凋亡发生 各种刺激因子促进肝脏细胞再生和修复各种刺激因子促进肝脏细胞再生和修复 提供肝细胞代谢所需要的能量物质以减轻肝脏负担提供肝细胞代谢所需要的能量物质以减轻肝脏负担 补充肝脏合成
2、代谢物质以部分替代肝脏功能补充肝脏合成代谢物质以部分替代肝脏功能 改善肝脏微循环改善肝脏微循环,纠正肝脏缺血缺氧状态纠正肝脏缺血缺氧状态 以血浆和白蛋白为主的机械人工肝疗法以血浆和白蛋白为主的机械人工肝疗法,广义的保肝治疗广义的保肝治疗。L o g oL o g o一、病因治疗与保肝治疗孰重孰轻？一、病因治疗与保肝治疗孰重孰轻？L o g oL o g o病因是治疗关键病因是治疗关键不同肝病不同病因治疗关键v非酒精性 脂肪肝v节食v运动v肥胖v高血脂等酒精性肝病药物性肝损v戒酒v停用药物v酒精v药物v肝炎病毒抗病毒治疗v病毒性肝炎L o g oL o g o某些肝病无法对因治疗某些肝病无法对因
3、治疗v遗憾的是遗憾的是,某些肝病目前还无法对因治疗某些肝病目前还无法对因治疗v自身免疫性肝病：自身免疫性肝炎自身免疫性肝病：自身免疫性肝炎(AIH)(AIH)原发性原发性胆汁性肝硬化胆汁性肝硬化(PBC)(PBC)、原发性硬化性胆管炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)PSC)等就无法消除病因等就无法消除病因;v某些先天性肝病现在病因未明。某些先天性肝病现在病因未明。L o g oL o g o对因治疗就能解决全部问题？对因治疗就能解决全部问题？v 即使是有因可查、可除的肝病即使是有因可查、可除的肝病,也绝非对因治疗就能解决全部也绝非对因治疗就能解决全部问题。问题。v 慢性病毒性肝炎并不是所有患者都
4、有抗病毒适应证慢性病毒性肝炎并不是所有患者都有抗病毒适应证,不少需要不少需要长期保肝治疗长期保肝治疗,即使是在实施抗病毒治疗过程中即使是在实施抗病毒治疗过程中,在取得显效在取得显效之前肝脏炎症反应明显之前肝脏炎症反应明显,辅以保肝药物治疗也十分必要辅以保肝药物治疗也十分必要;v 药物性肝炎在停止用药之后可能在相当长时间内转氨酶不能复药物性肝炎在停止用药之后可能在相当长时间内转氨酶不能复常、胆红素持续异常常、胆红素持续异常,需要适当使用保肝药物需要适当使用保肝药物,以减轻肝脏损以减轻肝脏损伤伤;v 急性酒精性肝炎往往伴有短暂的肝细胞损害急性酒精性肝炎往往伴有短暂的肝细胞损害,有必要护肝。有必要护
5、肝。L o g oL o g o二、降酶和退黄治疗能否保肝二、降酶和退黄治疗能否保肝?L o g oL o g o降酶药物降酶药物v 目前公认：临床较确认的两种降酶药：五味子和垂盆草制剂能够有效目前公认：临床较确认的两种降酶药：五味子和垂盆草制剂能够有效降低肝脏转氨酶水平。降低肝脏转氨酶水平。v 一直存在争议：确切的降酶机制。一直存在争议：确切的降酶机制。v 究竟是直接抑制转氨酶活性？究竟是直接抑制转氨酶活性？v 还是通过保护肝脏细胞达到降酶的效果？还是通过保护肝脏细胞达到降酶的效果？v 五味子确实能降低肝损伤动物五味子确实能降低肝损伤动物ALTALT活性活性,但病理组织学检查并无相应但病理组
6、织学检查并无相应的明显改善的明显改善,这也难以解释其保肝作用。这也难以解释其保肝作用。v 对转氨酶轻度升高者不提倡使用对转氨酶轻度升高者不提倡使用,尤其不应把降酶药视为常规保肝药尤其不应把降酶药视为常规保肝药物而过多使用。有关降酶机制的问题可以进一步探讨。物而过多使用。有关降酶机制的问题可以进一步探讨。L o g oL o g o退黄药物退黄药物v 作用机制明确的退黄药物主要有苯巴比妥、熊去氧胆酸。作用机制明确的退黄药物主要有苯巴比妥、熊去氧胆酸。v 转氨酶正常而胆红素异常的慢性乙型肝炎不需要抗病毒？转氨酶正常而胆红素异常的慢性乙型肝炎不需要抗病毒？v 包括胆红素在内的胆汁成分最初形成于肝细胞
7、包括胆红素在内的胆汁成分最初形成于肝细胞,最初的胆管实际最初的胆管实际上是肝细胞膜的一部分。胆汁尤其是胆红素代谢异常也是肝细胞上是肝细胞膜的一部分。胆汁尤其是胆红素代谢异常也是肝细胞损害的表现。损害的表现。v 以黄退黄？以黄退黄？v 多种外观为黄棕色的植物制剂是否具有确实的退黄作用多种外观为黄棕色的植物制剂是否具有确实的退黄作用,需要进需要进一步对照研究一步对照研究,尤其是要开展机制研究尤其是要开展机制研究,避免使人费解。避免使人费解。L o g oL o g o三、如何界定保肝治疗用药的疗程三、如何界定保肝治疗用药的疗程L o g oL o g o界定疗程非常困难界定疗程非常困难v首先迄今没
8、有严格的、符合循证医学要求的有关首先迄今没有严格的、符合循证医学要求的有关保肝药物疗程的对照研究的报道保肝药物疗程的对照研究的报道;v其次其次,由于肝病的病因迥异由于肝病的病因迥异,不同病期和不同个不同病期和不同个体肝损害程度差异也很大体肝损害程度差异也很大;v另外另外,目前生化检测标志不能敏感和全面地反映目前生化检测标志不能敏感和全面地反映和评判肝损害程度。和评判肝损害程度。L o g oL o g o如何防止反弹和处理反弹如何防止反弹和处理反弹v 一些关于保肝药物尤其是降酶药物停止使用后出现所谓一些关于保肝药物尤其是降酶药物停止使用后出现所谓“反弹反弹”，以及如何防止和处理反弹仅仅是一些个
9、人经验，以及如何防止和处理反弹仅仅是一些个人经验,这些经验目前仍然被灌输给医学生和低年资临床医生这些经验目前仍然被灌输给医学生和低年资临床医生,甚甚至被写入教科书。至被写入教科书。v 自从抗病毒治疗后由于耐药而出现病毒学反弹、生化学反自从抗病毒治疗后由于耐药而出现病毒学反弹、生化学反弹等概念不断介绍给临床医生后弹等概念不断介绍给临床医生后,我们就有可能来讨论保我们就有可能来讨论保肝降酶药物停药后反弹这一颇具争议提法的合理性。肝降酶药物停药后反弹这一颇具争议提法的合理性。L o g oL o g o保肝药物停用后为何出现反弹保肝药物停用后为何出现反弹?v是被动的保肝而不是病因治疗。是被动的保肝而
10、不是病因治疗。v 用药过程中肝损害因素持续存在用药过程中肝损害因素持续存在,一旦停止使用一旦停止使用,反映肝损害的各种指标再度异常就不足为奇了。反映肝损害的各种指标再度异常就不足为奇了。v降酶药物降酶药物,只是抑制或灭活肝外组织中的酶。只是抑制或灭活肝外组织中的酶。v 肝细胞的损害一直没有停止过，肝酶持续释放到血流肝细胞的损害一直没有停止过，肝酶持续释放到血流,降酶药物一旦撤除降酶药物一旦撤除,血液中的肝酶随即升高。血液中的肝酶随即升高。L o g oL o g o两种两种“反弹反弹”有区别有区别v停用降酶药后出现的反弹停用降酶药后出现的反弹-不过是不过是“原貌原貌”再现。再现。v抗病毒药物耐
11、药后的反弹抗病毒药物耐药后的反弹-伴有伴有肝损害的加剧。肝损害的加剧。v然而然而,迄今仍有不少专家建议保肝药物应该在转氨酶迄今仍有不少专家建议保肝药物应该在转氨酶正常后若干时间方可停药正常后若干时间方可停药,或者是通过减量而逐步停或者是通过减量而逐步停药药,这种个人经验还在推广中这种个人经验还在推广中,值得商榷。值得商榷。L o g oL o g o单核细胞单核细胞/巨噬细胞肝脏招募过程巨噬细胞肝脏招募过程四、从药物损害看合理使用保肝药物四、从药物损害看合理使用保肝药物L o g oL o g o保肝药物选择是否合理？保肝药物选择是否合理？适应适应症症疗程疗程用药用药品种品种药物药物选择选择同
12、样重要同样重要L o g oL o g o用药品种用药品种v应该关注几个问题应该关注几个问题:v 即使是保肝药物即使是保肝药物,也要经过肝脏代谢也要经过肝脏代谢,药物不仅加重肝脏药物不仅加重肝脏代谢负担代谢负担,代谢产物也可能有毒性。代谢产物也可能有毒性。v 两种以上药物在体内相互作用或化学反应后的产物很难预两种以上药物在体内相互作用或化学反应后的产物很难预测测,使用多种药物后的体内的化学过程难以判断。使用多种药物后的体内的化学过程难以判断。v 药物的赋形剂或溶解剂可能有轻微毒性。药物的赋形剂或溶解剂可能有轻微毒性。v 药物生产过程繁琐药物生产过程繁琐,中间环节很多中间环节很多,也很难确保药物
13、的高也很难确保药物的高纯度。纯度。L o g oL o g o药物选择药物选择v 合理选择，最大程度发挥保肝作用，减少不必要的用药合理选择，最大程度发挥保肝作用，减少不必要的用药v 用药参考建议用药参考建议:v 无肝硬化的慢性肝炎无肝硬化的慢性肝炎,甚至在肝硬化早期，体内肝脏甚至在肝硬化早期，体内肝脏2 2相代谢相代谢酶并不缺乏酶并不缺乏,旨在提供结合代谢产物的保肝药意义不大。旨在提供结合代谢产物的保肝药意义不大。v 药物性肝损以免疫损害为大多数，保肝宜适当抑制免疫。药物性肝损以免疫损害为大多数，保肝宜适当抑制免疫。v 绝大多数肝损害是炎症损害绝大多数肝损害是炎症损害,具有抑制炎症反应的保肝药
14、物都具有抑制炎症反应的保肝药物都可供选择。可供选择。v 熊去氧胆酸治疗熊去氧胆酸治疗PBCPBC有特殊效果有特殊效果,应该作为首选应该作为首选,必要时辅以必要时辅以其他保肝药物。其他保肝药物。L o g oL o g o促进肝细胞生长的生物制剂促进肝细胞生长的生物制剂v目前存在目前存在适应证过宽、使用剂量过大适应证过宽、使用剂量过大的问题。的问题。v对于轻中度慢性肝炎对于轻中度慢性肝炎,促进肝细胞再生的必要促进肝细胞再生的必要性不强。性不强。v而在肝衰竭而在肝衰竭,如果不能有效抑制严重肝损害的如果不能有效抑制严重肝损害的级联反应级联反应,肝细胞生长环境没有得到根本改善肝细胞生长环境没有得到根本
15、改善,促进肝细胞再生的作用就非常有限。促进肝细胞再生的作用就非常有限。L o g oL o g o先停用保肝药，再抗病毒？先停用保肝药，再抗病毒？v 误解误解：慢性病毒性肝炎患者使用保肝药物：慢性病毒性肝炎患者使用保肝药物,转氨酶正常化转氨酶正常化后会影响抗病毒治疗效果后会影响抗病毒治疗效果,应停用保肝药物应停用保肝药物,等待转氨酶等待转氨酶再度升高后再启动抗病毒治疗过程。再度升高后再启动抗病毒治疗过程。v 正解正解：机体一旦发生了清除肝炎病毒的免疫激活和应答：机体一旦发生了清除肝炎病毒的免疫激活和应答,没有免疫抑制作用的保肝药物是不可能逆转这个过程的。没有免疫抑制作用的保肝药物是不可能逆转这
16、个过程的。v 另：多种据称能够为肝细胞提供能量供应的保肝药物另：多种据称能够为肝细胞提供能量供应的保肝药物,如如肌苷、细胞色素肌苷、细胞色素C C、ATPATP等，迄今仍然出现在一些医生的处等，迄今仍然出现在一些医生的处方里方里,需要重新审视需要重新审视。L o g oL o g o五、抗肝脏纤维化治疗的共识与争论五、抗肝脏纤维化治疗的共识与争论L o g oL o g o抗纤维化中成药抗纤维化中成药v 国内上市和应用甚广的几种抗纤维化药物是多种植物或动国内上市和应用甚广的几种抗纤维化药物是多种植物或动物组织集成的中成药物组织集成的中成药,机制和疗效都是有争议的。机制和疗效都是有争议的。v 传
17、统中医根据传统中医根据“活血化瘀、健脾散结、疏肝理气活血化瘀、健脾散结、疏肝理气”的理的理论论,也形成了多种配伍的中药方剂也形成了多种配伍的中药方剂,以治疗肝纤维化甚至以治疗肝纤维化甚至肝硬化。肝硬化。v 但是但是,无论是单味药物的选择无论是单味药物的选择,还是混合药物的剂量和使还是混合药物的剂量和使用疗程用疗程,或是治疗效果或是治疗效果,均需要积累更多的现代循证医学均需要积累更多的现代循证医学证据级别较高的研究资料。证据级别较高的研究资料。L o g oL o g o确实的抗纤维化药物尚未问世确实的抗纤维化药物尚未问世v迄今迄今,具有结构明确、原理清楚、作用确实的抗具有结构明确、原理清楚、作
18、用确实的抗纤维化化学药物尚未问世。纤维化化学药物尚未问世。v早先研究较多的秋水仙碱早先研究较多的秋水仙碱,由于其不良反应太大由于其不良反应太大没有被批准用于临床没有被批准用于临床;v某些在体外试验证实的具有抑制纤维化的细胞因某些在体外试验证实的具有抑制纤维化的细胞因子或信号转导通道的某些物质等还处于实验研究子或信号转导通道的某些物质等还处于实验研究阶段。阶段。L o g oL o g o目前的观点目前的观点v公认公认:v 针对性非常明确的病因治疗乃是防治和逆转纤维化的针对性非常明确的病因治疗乃是防治和逆转纤维化的最佳手段最佳手段;v 不同慢性肝病肝纤维化发生机制可能不同不同慢性肝病肝纤维化发生
19、机制可能不同,很难寻找很难寻找和制备通用的抗纤维化药物。和制备通用的抗纤维化药物。v质疑质疑：有人提出肝纤维化具有共同细胞信号转导通路有人提出肝纤维化具有共同细胞信号转导通路,因而通过某种干预行为有望避开肝损害的致病因子因而通过某种干预行为有望避开肝损害的致病因子,直接直接抑制或逆转纤维化过程。抑制或逆转纤维化过程。L o g oL o g o确定的基本原则确定的基本原则v然而然而,无论未来研究结论如何无论未来研究结论如何,仍然有三点是不仍然有三点是不容置疑的容置疑的:v 任何抗纤维化治疗任何抗纤维化治疗,都不能也不应该排斥病因治疗都不能也不应该排斥病因治疗;v 纤维化过程是肝损害的严重表现纤
20、维化过程是肝损害的严重表现,抗纤维化治疗是很抗纤维化治疗是很好的保肝疗法好的保肝疗法;v 任何旨在抗纤维化的治疗措施任何旨在抗纤维化的治疗措施,都不应该给肝细胞带都不应该给肝细胞带来进一步损害来进一步损害,药物安全性问题必须得到足够重视药物安全性问题必须得到足够重视。L o g oL o g o小结（二）小结（二）六、维持肝脏功能是保肝治疗的一部分六、维持肝脏功能是保肝治疗的一部分L o g oL o g o肝功能减退的恶性循环肝功能减退的恶性循环代谢产物代谢产物蓄积蓄积营养物质营养物质代谢减退代谢减退化学物质化学物质代谢减退代谢减退各器官各器官功能减退功能减退内环境内环境紊乱紊乱肝细胞再肝细
21、胞再生障碍生障碍肝细胞坏死肝细胞坏死不足以维持不足以维持正常肝功能正常肝功能替代肝脏功能的替代肝脏功能的治疗有益于肝脏治疗有益于肝脏本身恢复本身恢复L o g oL o g o肝功能替代疗法肝功能替代疗法v人工肝人工肝最有效最有效v补充白蛋白补充白蛋白重要手段重要手段 v其他独特疗法：人或动物胚肝，胎盘制备其他独特疗法：人或动物胚肝，胎盘制备的药物的药物慎重评价慎重评价L o g oL o g o人工肝人工肝v 机械人工肝通过有效吸附或过滤体内代谢产物和过多蓄积机械人工肝通过有效吸附或过滤体内代谢产物和过多蓄积的胆红素等的胆红素等,可以在一定程度上维护和改善内环境的稳定可以在一定程度上维护和改
22、善内环境的稳定,同时也能够改善残存肝细胞修复和再生的环境同时也能够改善残存肝细胞修复和再生的环境,是各型是各型肝衰竭有肯定疗效的替代疗法。肝衰竭有肯定疗效的替代疗法。v 但是但是,与人工肾不同与人工肾不同,肝脏的功能远远不止清除代谢产物肝脏的功能远远不止清除代谢产物,现有的人工肝替代疗法实际上不可能完全替代肝脏行使现有的人工肝替代疗法实际上不可能完全替代肝脏行使功能功能,不应过度夸大人工肝的实际应用价值。不应过度夸大人工肝的实际应用价值。L o g oL o g o补充白蛋白补充白蛋白v 白蛋白由肝细胞合成白蛋白由肝细胞合成,是组织细胞的重要营养物质。肝衰是组织细胞的重要营养物质。肝衰竭患者白
23、蛋白合成功能减退竭患者白蛋白合成功能减退,与疾病严重程度呈正比。与疾病严重程度呈正比。v 补充白蛋白补充白蛋白,纠正低白蛋白血症不仅仅是非常重要的肝功纠正低白蛋白血症不仅仅是非常重要的肝功能替代疗法能替代疗法,而且也是救助残存肝细胞、促进肝细胞自身而且也是救助残存肝细胞、促进肝细胞自身修复和再生的重要治疗手段。修复和再生的重要治疗手段。v 白蛋白还有结合胆红素、转运某些药物的能力。白蛋白还有结合胆红素、转运某些药物的能力。v 要纠正输注白蛋白仅仅是为了维持胶体渗透压、防止水肿要纠正输注白蛋白仅仅是为了维持胶体渗透压、防止水肿、利尿和减少腹腔积液的片面认识、利尿和减少腹腔积液的片面认识,尽可能使
24、肝衰竭患者尽可能使肝衰竭患者的血清白蛋白维持在正常或接近正常的水平。的血清白蛋白维持在正常或接近正常的水平。L o g oL o g oN-N-乙酰半胱氨酸多重机制保肝乙酰半胱氨酸多重机制保肝vN-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸(NAC(NAC）通过多重机制护肝：）通过多重机制护肝：提高细胞内提高细胞内GSHGSH含量含量 直接抗过氧化损伤作用直接抗过氧化损伤作用 改善组织缺氧及扩血管活性改善组织缺氧及扩血管活性 抑制炎症反应抑制炎症反应 免疫调节作用凋亡调节作用免疫调节作用凋亡调节作用 NACNAC主要代谢产物是主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、N N，N N双乙酰胱双乙酰胱氨酸、氨酸、N N，S S双乙酰半胱氨酸双乙酰半胱氨酸，对肝脏无毒性。，对肝脏无毒性。L o g oL o g oC l i c k t o e d i t c o m p a n y s l o g a n .关注健康，关注民生！关注健康，关注民生！L o g oL o g o
