1、慢乙肝指南更新与治疗策略演变慢乙肝指南更新与治疗策略演变 最新各大指南的更新与比较最新各大指南的更新与比较 治疗的目标治疗的目标 选择什么患者进行治疗？选择什么患者进行治疗？选择什么药物进行治疗？选择什么药物进行治疗？什么时候停止治疗？什么时候停止治疗？慢乙肝治疗策略的演变慢乙肝治疗策略的演变 2010 2010年中国指南更新的趋势年中国指南更新的趋势最新各大指南的更新与比较最新各大指南的更新与比较治疗的目标治疗的目标慢性乙肝治疗的目标 2009 AASLD 2009 AASLD 指南指南1 1获得对获得对HBVHBV复制的持续抑制复制的持续抑制和肝脏疾病的缓解和肝脏疾病的缓解 。最终的目标为
2、防止肝硬化、肝衰竭及最终的目标为防止肝硬化、肝衰竭及HCCHCC2009 EASL 2009 EASL 指南指南2 2防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCCHCC和和死亡，从而提高生活质量和生存率死亡，从而提高生活质量和生存率通过通过持久抑制持久抑制HBVHBV复制复制可实现此目标可实现此目标1.Lok AS et al.Hepatology.2009;50(3):661-22.EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B.J Hepatol
3、.2009;50(2):227-42.各各大大指南均把长期抑制病毒复制作为慢性乙肝抗病毒指南均把长期抑制病毒复制作为慢性乙肝抗病毒治疗的目标：治疗的目标：Asian Pacific Association for the Study of the Liver;American Association for the Study of Liver Diseases;European Association of Sinological Librarians(EASL);2008 APASL 2008 APASL 指南指南2 2首要目标是持久抑制首要目标是持久抑制HBVHBV复制。最终目标是达到复
4、制。最终目标是达到“持久应答持久应答”以防止肝以防止肝脏失代偿，减少或防止进展为肝硬化和脏失代偿，减少或防止进展为肝硬化和/或或HCCHCC，延长生存时间。，延长生存时间。2005 2005 中国慢性乙肝防治指南中国慢性乙肝防治指南3 3最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBVHBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并及其并发症的发生，发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。从而改善生活质量和延长存活时间。1.Keeffe EB et
5、 al.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6(12):1315-412.Liaw YF et al.Hepatol Int.2008;2(3):263-283.3.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：3483572008 Keeffe 2008 Keeffe 治疗规范治疗规范1 1消灭或明显抑制病毒复制，防止肝病进展到肝硬化、肝衰竭和肝细胞消灭或明显抑制病毒复制，防止肝病进展到肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌、相关死亡癌、相关死亡及肝移植。基本目标：降低并维持及肝移植。基本目标：降低并维持HBV HBV 尽可能低的水平
6、尽可能低的水平、ALT ALT 复常、复常、HBeAgHBeAg消失或转换、消失或转换、HBsAgHBsAg消失、组织学改善消失、组织学改善。2003年年2月月,一个由美国医生组成的专家组制定了乙肝一个由美国医生组成的专家组制定了乙肝治疗规范治疗规范,2006年年Keeffe等对该规范进行了修订等对该规范进行了修订,该规范的特该规范的特点是简明、实用。点是简明、实用。AASLD乙肝指南的资料来自医学文献乙肝指南的资料来自医学文献,同时参考了同时参考了NIH 2000和和2006年年HBV会议会议,EASL 2002 以及亚太地区以及亚太地区2005年年HBV会议内容会议内容,AASLD 指南与
7、中国指南也有非常类似之处。指南与中国指南也有非常类似之处。AASLD指南的特点是全面指南的特点是全面,包括了慢性包括了慢性HBV患者的筛选、患者的筛选、诊断和治疗诊断和治疗,并提供了基于证据级别的建议并提供了基于证据级别的建议,当数据缺乏时尽当数据缺乏时尽量避免提出建议。该指南最早于量避免提出建议。该指南最早于2001年出版年出版,2004年进行了年进行了简单更新简单更新,2007年进行了全面更新。年进行了全面更新。总的来看总的来看,美国的以上两个指南内容基本相同美国的以上两个指南内容基本相同,但有几点略但有几点略有不同有不同:Keffee治疗规范中治疗规范中,代偿期患者的治疗指征为代偿期患者
8、的治疗指征为HBV DNA达达到一定水平到一定水平,结合结合ALT高于正常高于正常,即可采取治疗即可采取治疗;而而AASLD指南则指南则规定规定ALT高于高于2倍正常上限倍正常上限(ULN),结合结合HBV DNA水平才采取治水平才采取治疗。疗。AASLD指南的这一建议是居于指南的这一建议是居于2002年的一项研究年的一项研究,该研究该研究表明表明,基线基线ALT水平水平2ULN时时,患者治疗应答率显著高于患者治疗应答率显著高于ALT处于处于12ULN患者。患者。HBV DNA水平与肝病进展的关系已得到了水平与肝病进展的关系已得到了REVEAL研研究的证实。究的证实。HBV DNA的临界水平如
9、何确定。的临界水平如何确定。对于对于HBeAg阴性代偿期患者阴性代偿期患者,Keeffe治疗规范建议治疗规范建议,当当HBV DNA 2000 IU/ml,结合结合ALT升高时采取治疗升高时采取治疗,恩替卡恩替卡韦、阿德福韦和韦、阿德福韦和Peg干扰素作为一线治疗选择干扰素作为一线治疗选择,拉米夫定和拉米夫定和替比夫定不作为优先选择替比夫定不作为优先选择;AASLD也建议采取治疗也建议采取治疗,同样同样,恩替卡韦、阿德福韦和恩替卡韦、阿德福韦和Peg干扰素作为一线治疗选择干扰素作为一线治疗选择,拉米夫定和替比夫定不作为拉米夫定和替比夫定不作为优先选择。优先选择。最新各大指南的更新与比较最新各大
10、指南的更新与比较 选择什么患者进行治疗？选择什么患者进行治疗？各指南推荐慢性乙肝患者抗病毒治疗的适应症各指南推荐慢性乙肝患者抗病毒治疗的适应症2005中国指南中国指南2008APASL2008Keeffe规范规范2009EASL2009AASLDHBeAg(+)CHB患者患者HBV DNA 105cp/mLHBV DNA20,000IU/mlHBV DNA20,000 IU/mL HBV DNA2,000IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBeAg(-)CHB患者患者HBV DNA 104cp/mLHBV DNA2,000IU/mlHBV DNA2,000 IU/mlHBV DN
11、A2,000 IU/mLALT2ULN或或ALT 2ULN，或年龄或年龄40岁且岁且ALT接近接近ULN的的患者，建议进行患者，建议进行肝活检肝活检*ALTULN，或或ALT正常但年龄正常但年龄35-40岁，证实有岁，证实有组织学病变组织学病变(中等度中等度炎症坏死及炎症坏死及S2以上以上)和和/或血清或血清ALTULN，肝活肝活检或有效的非创检或有效的非创伤性指标示中等伤性指标示中等度坏死炎症纤维度坏死炎症纤维化如化如Metavir A2F2ALT2ULN或或ALT2,000 IU/mLHBV DNA2,000 IU/mL需要长期需要长期治疗治疗HBV DNA2 ULN，HBV DNA 2,
12、000 IU/mL;HBV DNA HBV DNA 2,000 IU/mL2,000 IU/mL，联合治疗联合治疗HBV DNA HBV DNA 3 x ULN、HBV DNA 2 x 106 IU/mL的患者）核苷类药物的疗程取决于HBe血清转换出现的时间治疗策略的更新（1）2、核苷类药物治疗核苷类药物治疗HBeAg阳性患者的治疗疗程阳性患者的治疗疗程 选用最强效、耐药屏障最高的药物选用最强效、耐药屏障最高的药物(恩替卡韦恩替卡韦或替诺福或替诺福韦韦)HBV DNA转阴并且转阴并且HBe血清转换后血清转换后612/12-18月可停月可停止核苷类药物治疗需慎止核苷类药物治疗需慎 重（密切检测、
13、有条件的尽量别停）重（密切检测、有条件的尽量别停）HBe血清转换后应每血清转换后应每6个月检测一次个月检测一次HBsAg 接受核苷类药物治疗的患者很少出现接受核苷类药物治疗的患者很少出现HBsAg转阴转阴 治疗策略的更新（2）核苷类药物的长期治疗核苷类药物的长期治疗推荐强效、高耐药屏障的核苷类药物作为一线单药治疗，推荐强效、高耐药屏障的核苷类药物作为一线单药治疗，如：恩替卡韦或替诺福韦如：恩替卡韦或替诺福韦HBV DNAHBV DNA水平检测时间水平检测时间第第1212周周 此后每此后每12-2412-24周周 理想状态，理想状态，HBV DNAHBV DNA控制在不可检出水平控制在不可检出水
14、平(1015 IU/(2 X ULN 升高超过升高超过ULN*2 X ULN 实验室的实验室的ULN首选治疗药物首选治疗药物Peg-IFN-、TDF或或ETV首选首选药物药物ETV、TDF和和 pegIFN-可作为可作为一线药物一线药物LVD,ADV,ETV,LdTPeg-IFN-,IFN,Thymosin-PegIFN-（只适用于定期（只适用于定期治疗）或者治疗）或者ETV/TDF（定期（定期或长期治疗）或长期治疗）2010年中国指南更新的趋势年中国指南更新的趋势中国乙肝防治指南可能更新趋势 对肝硬化患者治疗指征的更新只要对肝硬化患者治疗指征的更新只要HBV DNAHBV DNA可测，就应该
15、开始抗可测，就应该开始抗 病毒治疗病毒治疗 “治疗终点治疗终点”的更新：的更新：HBsAgHBsAg的转阴（伴有或不伴有抗的转阴（伴有或不伴有抗HBs-AbHBs-Ab的的 出现）作为理想的治疗终点的提出出现）作为理想的治疗终点的提出 治疗推荐上会考虑提出治疗推荐上会考虑提出“如果条件允许，应尽量选择强效低耐药的如果条件允许，应尽量选择强效低耐药的 NA NA药物进行治疗药物进行治疗”关注特殊人群的治疗（如合并关注特殊人群的治疗（如合并HCV,HIVHCV,HIV感染的患者，以及孕妇）感染的患者，以及孕妇）指南推荐内容的差异,共同点 共同点共同点 差差 异异 采用血清采用血清HBV DNA和和
16、ALT水平来确水平来确 定治疗决策定治疗决策血清血清HBV DNAHBV DNA和和ALTALT的相对重要性和的相对重要性和 阈值水平阈值水平 按患者的具体情况来采取不同的治按患者的具体情况来采取不同的治 疗方法疗方法推荐的针对性治疗推荐的针对性治疗 处理耐药问题处理耐药问题活检在治疗决策中的作用活检在治疗决策中的作用 推荐推荐HBeAgHBeAg(+)(+)患者在患者在HBeAgHBeAg血清转血清转 换之后接受巩固治疗换之后接受巩固治疗 推荐推荐HBeAg(-)HBeAg(-)患者接受患者接受长期的长期的NANA治治疗疗相似相异:不同指南相同和差异的原因 相同源于相同源于 差异源于差异源于
17、病因一致病因一致 疾病人群特征不同疾病人群特征不同疾病自然史相同疾病自然史相同治疗、检测手段受限治疗、检测手段受限能够获得的治疗手段相似能够获得的治疗手段相似经济发展不均衡经济发展不均衡预防、干预的临床结局相预防、干预的临床结局相似似专业认识专业认识观念观念总总 结结 长期抑制病毒仍然是各指南中治疗的重要目标。长期抑制病毒仍然是各指南中治疗的重要目标。普通慢乙肝患者起始抗病毒治疗的阈值进行了一些下调，对普通慢乙肝患者起始抗病毒治疗的阈值进行了一些下调，对于肝硬化患者推荐更加积极地抗病毒治疗和长期治疗的疗程。于肝硬化患者推荐更加积极地抗病毒治疗和长期治疗的疗程。药物的选择均建议同时考虑疗效和耐药
18、性。部分指南对于治药物的选择均建议同时考虑疗效和耐药性。部分指南对于治疗终点提出了更高的要求，更加关注耐药的管理和监测。疗终点提出了更高的要求，更加关注耐药的管理和监测。谢谢 谢！谢！生化学应答组织学应答病毒学应答血清学应答中国指南(2005)ALT复常AST 复常炎症坏死、纤维化改善到某一程度HBV DNA检测不到（PCR）或下降2 log10HBeAg消失或血清转换；HBsAg消失或转换APASL(2008)血清ALT水平正常HBV Keeffe诊疗规范(2008)12W HBV 较基线下降10IU/ml或50copies/mlEASL(2009)IFN:24W HBV 2000IU/ml
19、NUC:48W内HBV 低于检测线IFN：HBeAg血清转换AASLD(2009)ALT复常组织学评分下降2分，纤维化无进展血清HBV DNA下降至无法测出，伴HBeAg 消失各指南治疗应答相关术语比较各指南治疗应答相关术语比较1完全应答部分应答持久应答维持应答中国指南2005ALT复常，HBV DNA检测不到，HBeAg血清转换介于应答与无应答之间，如ALT复常，HBV DNA105，但 无HBeAg血清转换治疗结束后612月，疗效维持，不复发在治疗期间DNA 检测不到或低于检测线，ALT复常APASL(2008)持续的病毒学应答伴HBsAg消失病毒学：治疗结束后至少6月HBV DNA200
20、0IU/ml，和HBeAg转换病毒学：在治疗期间DNA 检测不到，HBeAg血清转换HBV Keeffe诊疗规范(2008)24W病毒学：HBV低于检测线（PCR)24W病毒学：HBV DNA：602000 IU/ml应答不佳：24W HBV DNA水平2,000 IU/mlEASL(2009)24W(LVD/LdT）或48周（ADV、ETV、TDF），HBV DNA下降1 log10IU/ml但仍可检测到（PCR）AASLD(2009)实现生化应答及病毒学应答，HBsAg消失各指南治疗应答相关术语比较各指南治疗应答相关术语比较2原发治疗失败病毒学突破病毒学反弹生化学突破病毒学复发急性突发或恶
21、化中国指南(2005)应答后Hbv从新升高ALT/AST复常后升高治疗结束后HBV DNA重新升高APASL(2008)12W HBV 较基线下降1log IU/ml(依从好)HBV 升高1log IU/ml(间隔1月的2次证实)突发：ALT 5 ulnHBV Keeffe诊疗规范(2008)12W HBV 较基线下降10IU/ml治疗中，HBV从最低值升高1log10治疗中，获得病毒学应答后 HBV DNA水平20,000 IU/ml或高于治疗前治疗中，获得最初应答后ALT升高ALT 10 uln或2倍基线EASL(2009)无应答：治疗3月，HBV DNA从基线下降1 log10IU/ml治疗中，HBV从最低值升高1log10 IU/mlAASLD(2009)无应答：治疗24W HBV DNA从基线下降2 log10 IU/ml治疗中，HBV从最低值升高1log10 IU/ml治疗中，获得病毒学应答后 HBV DNA水平20,000 IU/ml或高于治疗前治疗中，ALT正常后上升高于ULN停止治疗后HBV升高1log10 IU/mlALT 10 uln或2倍基线各指南治疗应答相关术语比较各指南治疗应答相关术语比较3
