1、从预防到治疗缺血性卒中优化他汀干预策略贺茂林贺茂林 北京世纪坛医院神经内科北京世纪坛医院神经内科2021/3/101首开历史先河：首次针对卒中二级预防人群评估他汀疗效无卒中史有卒中史有4S无预防卒中再发2021/3/102他汀已成为缺血性卒中二级预防的基石药物ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者都要使用“三大药物”进行二级预防A AntiplAteletntiplAtelet抗血小板药S StAtinStAtinS 他汀A AntihypertenSiventihypertenSive降压药 B,.2007;38:1110-11122021/3/103缺血性卒中他汀循证探索：使他汀治疗价值不
2、断被发掘预防卒中再发改善功能预后所有卒中亚型获益2021/3/104证实：证实：他汀预防卒中再发，同时降低冠脉事件他汀预防卒中再发，同时降低冠脉事件 P,.N J.2006;355:549-559.再发卒中主要冠脉事件16%0.0335%0.003阿托伐他汀80 安慰剂，随访4.9年2021/3/10543%P0.0533%P=0.02合并颈动脉狭窄的卒中患者（合并颈动脉狭窄的卒中患者（1007）H,.2008;39;3297-330216%P=0.0335%P=0.003颈动脉狭窄亚组分析：阿托伐他汀颈动脉狭窄亚组分析：阿托伐他汀更大幅度降低卒中更大幅度降低卒中+颈动脉狭窄患者的事件风险颈动
3、脉狭窄患者的事件风险全部卒中患者（全部卒中患者（4731）冠心病事件和主要冠脉事件冠心病事件和主要冠脉事件卒卒 中中冠心病事件和主要冠脉事件冠心病事件和主要冠脉事件2021/3/106 糖尿病亚组分析：阿托伐他汀能更大幅度降低卒 中患者的心脑血管事件风险卒卒 中中冠心病事件和主要冠脉事件冠心病事件和主要冠脉事件全部卒中患者（全部卒中患者（794）51%P=0.003330%P=0.0387合并糖尿病的卒中患者（合并糖尿病的卒中患者（4731）A,P,.卒中患者他汀治疗更多获益卒中患者他汀治疗更多获益35%P=0.00316%P=0.032021/3/107卒中卒中(95%)*P值值全部卒中全部
4、卒中 没有变化没有变化*(作为参考值作为参考值)下降幅度下降幅度 50%下降幅度下降幅度 50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)0.220.002缺血性卒中缺血性卒中 没变化没变化*(作为参考值作为参考值)降低幅度降低幅度 50%降低幅度降低幅度 50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)0.340.002*自基线变化百分比*对性别和基线年龄进行校正后，用模型计算风险的百分比变化基于55045个检测值的分析；15357个降幅 50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者,20072021/3/108卒中亚型分
5、析提供证据卒中亚型分析提供证据 .2009;40:1405-9所有卒中所有卒中大血管亚组大血管亚组亚组亚组小血管亚组小血管亚组不明原因组不明原因组1630191513所有卒中亚型获益除外心源性卒中，其他卒中亚型一致获益各卒中亚型再发卒中风险降低无显著差异，P=0.4212021/3/109青年不明原因的缺血性卒中使用他汀依然获益.2011;77:426-434.随访时间（年）随访时间（年）从未他汀治疗从未他汀治疗143例例未持续他汀治疗未持续他汀治疗36例例持续他汀治疗持续他汀治疗36例例累计事件风险（累计事件风险（%）平均事件率平均事件率20%11%0%使用比例风险分析，使用比例风险分析，调
6、整年龄、性别、血脂、调整年龄、性别、血脂、高血压、抗高血压药物、高血压、抗高血压药物、卒中年限。卒中后使用卒中年限。卒中后使用他汀者发生血管事件的他汀者发生血管事件的风险更低风险更低首发缺血性卒中，首发缺血性卒中，15-49岁（岁（398.6岁）岁）2021/3/10102013 最新分析：再次证实他汀在防治脑血管病中的获益目的：评价不同他汀对主要脑血管事件的效应是否有差异方法：纳入了61项研究，涉及187038名患者，这些患者伴有心血管疾病或者有发生心血管疾病的风险。他汀药物包括：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀，以及辛伐他汀。H.,:a .21,20132021/3/1
7、01114%26%主要终点：与对照组比较，在总体人群中他汀的获益总体人群中，他汀显著降低主要脑血管事件风险达18%在不同他汀中，阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀显著降低主要脑血管事件风险，然而，瑞舒伐他汀、氟伐他汀及洛伐他汀未能显著降低主要脑血管事件风险注：总体人群包括级预防与级预防人群18%25%2021/3/1012主要终点：与对照组比较，他汀在卒中预防中的获益二级预防中，他汀显著降低主要脑血管事件风险达17%在不同他汀中，只有阿托伐他汀显著降低主要脑血管事件风险24%二级预防一级预防中，他汀显著降低主要脑血管事件风险达20%在不同他汀中，只有阿托伐他汀和瑞舒伐他汀显著降低主要脑血管事件风险
8、一级预防2021/3/1013截至目前：阿托伐他汀唯一有循证证实预防卒中再发他汀针对卒中患者的临床研究阿托伐他汀辛伐他汀卒中亚组分析：未获益瑞舒伐他汀氟伐他汀普伐他汀,.N J 2006;355:549-59.2021/3/10142011年美国二级预防指南年美国二级预防指南他汀治疗适用人群他汀治疗适用人群他汀强化降脂的作用推荐用于降低脑卒中以及心血管事件的风险，适用于具有动脉粥样硬化证据证据的缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作，且LDL-C100 mg/dL，以及无冠心病的患者2011指南BI 2021/3/1015确定降脂目标确定降脂目标动脉粥样硬化性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者以及无冠
9、心病的患者，最大获益的目标值是将低密度脂蛋白胆固醇至少降低50%或低于70 mg/dlB2011指南新增推荐2021/3/1016缺血性卒中他汀治疗的重大进展2013年年3月最新指南月最新指南首次在卒中神经保护治疗中推荐他汀首次在卒中神经保护治疗中推荐他汀“缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理者，在急性期继续他汀治疗是合理的的”(类推荐，类推荐，B级证据级证据)(新推荐新推荐)2013，44(3):870-947 2021/3/10172013荟萃分析支持他汀的神经保护作用,2013,44(2):448-456.入选27项观察性研究
10、，3项，共113,148例 主要分析：卒中发生时正在接受他汀治疗对预后和死亡的影响次要分析：卒中急性期（72小时内）他汀治疗对预后和死亡的影响溶栓治疗者 他汀治疗对预后和死亡的影响2021/3/1018主要分析结果：在病例观察性研究中，卒中发生时正在接受他汀治疗者预后显著改善90天功能预后（0-2为良好）良好功能预后OR预后更差 预后更好1.41（1.29,1.55），P0.001,2013,44(2):448-456.2021/3/1019主要分析结果：在病例观察性研究中，卒中发生时正在接受他汀治疗者死亡显著下降,2013,44(2):448-456.2021/3/1020神经功能亚组研究中
11、576例再发卒中，再发卒中90天严重程度使用、进行评估,.2009;40:3526-3531 4或5-重度；2或3-中度；0或1-轻度评估的功能预后P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001阿托伐他汀 vs 安慰剂无事件率更高不良神经功能预后和死亡率更低改善功能预后2021/3/10212013 急性缺血性卒中早期管理指南更新推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(类推荐，B级证据)(新推荐),(;B).().31,2013他汀新推荐的证据来源：立普妥入院立即启动立普妥20治疗，显著改善卒中患者神经功能及预后2021
12、/3/10222007:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20，一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用量表）次要终点：神经功能缺损()及第47天梗死灶体积 M,F,M,狁 M,M,R,I,J,J,D A,J.:a .2007;69:904910.215例 患者（卒中发作24内入院治疗）研究设计：入院立即启动立普妥2043入院后3天内停用他汀46随机分组对照组N=126入院前未使用他汀的患者干预组N=89入院前使用他汀的患者2021/3/1
13、0232007:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后主要终点：卒中急性期立即启动立普妥20治疗，显著改善患者神经功能评分(评分2的患者百分比的患者百分比P=0.043 M,F,M,狁 M,M,R,I,J,J,D A,J.:a .2007;69:904910.*评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾 4.66 95(1.46,14.91)2021/3/10242007:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（）发生率(停用
14、他汀组发生率增加8.67倍)卒中早期神经功能缺损发生率卒中早期神经功能缺损发生率P0.001 M,F,M,狁 M,M,R,I,J,J,D A,J.:a .2007;69:904910.8.67 95(3.05,24.63)2021/3/10252007:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后 M,F,M,狁 M,M,R,I,J,J,D A,J.:a .2007;69:904910.次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20治疗，显著减小患者梗死灶体积卒中后第4-7天梗死灶体积（）对照组(未使用他汀)126停用他汀组46立普妥组43校正年龄等因素：立普妥组患者平均梗死灶体积减小37.6
15、3(P出血风险0.002 P,.N J 2006;355:549-559.主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中2016128事件(%)阿托伐他汀N23654安慰剂N2366安慰剂N236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.030卒中卒中和主要冠脉事件阿托伐他汀N23652021/3/1032他汀治疗显著降低心血管死亡和非出血性脑血管事件，未增加出血性卒中他汀治疗显著降低心血管死亡和非出血性脑血管事件，未增加出血性卒中O C,.2008;121:24-33终点终点心血管死亡心血管死亡非出血性脑血管事件非出血性脑血管事件出血性卒中出血性卒中致死性卒中致死性卒中(95)0.8
16、1(0.74-0.90)0.81(0.69-0.94)0.94(0.68-1.30)0.99(0.80-1.21)0.5 1.0 1.5 他汀更好他汀更好 对照更好对照更好2008年，荟萃分析121,000人的他汀研究：他汀未增加脑出血风险(一级预防人群)2021/3/10332012最新荟萃分析：他汀治疗未增加颅内出血风险(一级预防人群)31项他汀随机对照研究，共项他汀随机对照研究，共182803例患者，其中活性治疗组例患者，其中活性治疗组91588例，对照组例，对照组91215例例OR,1.08；95%CI,0.88-1.32P=0.47.2012;43:2149-2156,15 2012
17、.风险与降幅或治疗后的水平无关风险与降幅或治疗后的水平无关2021/3/1034关于脑出血的事后分析：基线特征及血压变化与出血性卒中风险出血性卒中风险（95）P阿托伐他汀治疗1.69(1.10,2.60)0.02出血性卒中作为入选事件5.81(2.91,11.60)0.001男性1.77(1.11,2.81)0.02年龄（10年递增）1.37(1.12,1.69)0.003血压前期高血压(120-139 或 80-89)1期高血压(140-159 或 90-99)2期高血压(160 或 100)3.18(0.76,13.34)3.49(0.83,14.61)6.19(1.47,26.11)0.
18、010.110.090.01 出血性卒中风险的增加大部分与出血性卒中作为入选事件有关（出血性卒中风险的增加大部分与出血性卒中作为入选事件有关（P0.001）不断增高的血压会增加出血性卒中风险，尤其是不断增高的血压会增加出血性卒中风险，尤其是2期高血压期高血压 基线水平与出血性卒中风险无关基线水平与出血性卒中风险无关,.2007 2021/3/1035自基线变化自基线变化 无变化或升高无变化或升高下降下降50%下降下降50%所占比例所占比例32.7%39.4%27.9%卒中卒中31%(0.0063)主要冠脉事件主要冠脉事件37%(0.0017)所有事件所有事件34%(P0.0001)出血性卒中没
19、有增加出血性卒中没有增加(0.6536)P,.2007;38:3198-3204P值为与无变化组相比 亚组分析：降低50%未增加脑出血2021/3/1036脑出血亚组分析总结：虽然立阿托伐他汀稍微增加脑出血风险，但总体是获益虽然立阿托伐他汀稍微增加脑出血风险，但总体是获益的的 脑出血风险与出血性卒中病史、男性、老龄及不断增高脑出血风险与出血性卒中病史、男性、老龄及不断增高的血压（尤其是的血压（尤其是2期高血压）有关期高血压）有关 基线和治疗后的水平不影响脑出血基线和治疗后的水平不影响脑出血,.2007 2021/3/103731 项荟萃分析：评估他汀治疗和颅内出血风险入选31项他汀研究，均有颅
20、内出血或出血性卒中预后数据报告纳入患者：活性治疗组91,588例，对照组91,215例.2012;43:00-00.2021/3/1038结果：他汀治疗未增加颅内出血风险颅内出血风险（）1.08（0.88-1.32），0.47.2012;43:00-00.进一步分析发现，颅内出血风险与降幅和治疗后的水平无关2021/3/1039他汀治疗显著降低了所有卒中和全因死亡风险所有卒中全因死亡0.84（0.78-0.91）P0.00010.92（0.87-0.96）0.0007.2012;43:00-00.2021/3/1040调整多种变量后，分析颅内出血相关因素：他汀对颅内出血具有临界预防作用与颅内出
21、血相关的因素（）：高血压 1.29（1.04-1.60）颅内出血史 3.64（2.58-5.13）慢性肝病 1.60（1.09-2.35）服用抗凝药 2.01（1.67-2.43）服用抗血小板药 1.18（1.00-1.39）他汀有临界预防颅内出血作用：0.79（0.63-0.99）,0.04.2012;69(1):39-45.2021/3/10412012前瞻性队列研究：评估颅内出血前他汀治疗和颅内出血后停用他汀的影响 前瞻性队列研究，入选加拿大卒中网络注册数据库2003-2008年连续出血性卒中患者共2466例 评估颅内出血前他汀治疗和颅内出血后停用他汀对功能预后和30天及6个月死亡的影响
22、.2012;43:00-002021/3/1042颅内出血前他汀治疗降低严重颅内出血发生率，未增加不良功能预后和死亡0.00030.160.760.97百分比（%）.2012;43:00-00 4-672021/3/1043多变量分析：颅内出血前他汀治疗依然与低严重颅内出血相关，与不良功能预后和死亡无关（95)P值严重出血性卒中70.7（0.6-0.9）0.001不良功能预后（4-6）1.2（0.9-1.6）0.1430天死亡0.9（0.7-1.1）0.366个月死亡0.9（0.7-1.2）0.62.2012;43:00-00与他汀未治疗相比的风险2021/3/1044颅内出血后停用他汀显著增
23、加不良功能预后和30天及6个月死亡率P0.001百分比（%）.2012;43:00-00 4-6P0.001P0.0012021/3/1045调整卒中严重程度和其他变量，停用他汀依然与不良功能预后和30天及6个月死亡独立相关（95)不良功能预后（4-6）2.4（1.3-4.6）30天死亡1.7（1.2-2.7）6个月死亡1.7（1.1-2.6）与他汀未治疗相比的风险.2012;43:00-002021/3/10462013 最新回顾性队列分析：评估脂质参数和降脂药物对缺血性卒中静脉溶栓后颅内出血的影响 入选患者来自卒中数据包，急性缺血性卒中后接受组织型纤溶酶原激活剂（）静脉溶栓治疗患者，22,
24、216 评估急性缺血性卒中患者静脉溶栓后颅内出血的影响因子.2013;44:1354-1359.2021/3/1047多变量分析：和水平与颅内出血无关脂质参数未调整*调整*（95)（每增加10）P值（95)（每增加10）P值1.00（0.97-1.03）0.821.01（0.98-1.03）0.541.04（0.99-1.10）0.121.06（1.01-1.12）0.0251.03（1.00-1.06）0.0481.02（0.99-1.04）0.140.98（0.97-0.99）0.00250.99（0.98-1.00）0.019*其他调整变量包括年龄、性别、种族、疾病史（冠心病/心梗、糖尿
25、病、高血压、高血脂、房颤、卒中史、吸烟、颈动脉狭窄、外周动脉疾病）、抗凝治疗、抗高血压治疗、降脂治疗、降糖治疗和医院特征（区域、专科 非专科、床位数）.2013;44:1354-1359.2021/3/1048多变量分析：降脂药物与静脉溶栓后颅内出血无关未调整脂质亚型*调整脂质亚型*（95)（降脂治疗 未降脂治疗）（95)（降脂治疗 未降脂治疗）1.04（0.89-1.23）1.09（0.92-1.29）*其他调整变量包括年龄、性别、种族、疾病史（冠心病/心梗、糖尿病、高血压、高血脂、房颤、卒中史、吸烟、颈动脉狭窄、外周动脉疾病）、抗凝治疗、抗高血压治疗、降脂治疗、降糖治疗和医院特征（区域、专
26、科 非专科、床位数）绝大部分降脂药物为他汀.2013;44:1354-1359.2021/3/1049溶栓治疗或急性脑出血后是否停用他汀？,.,.,a .a ,.a ,a .总之，我们强烈建议之前接受他汀治疗的急性缺血性卒中，包括溶栓治疗者，不应停止、暂停或减少他汀用量。另外，我们推荐之前接受他汀治疗的首发颅内出血患者，同样不要在急性期停用他汀。是继续还是停用他汀治疗，应在临床稳定后再做决定。现有试验和临床证据提示对缺血性或出血性卒中患者，他汀均有助于改善预后和存活。即使对溶栓后出血风险高的患者，这一风险似乎很轻微，因此，应平衡他汀治疗的神经保护作用的获益与急性脑血管事件后停用他汀的不良后果。.26,20132021/3/1050缺血性卒中优化他汀干预策略(小结)他汀是卒中二级预防的基本治疗方法之一阿托伐他汀是目前唯一具有大型循证支持能降低卒中复发的他汀最新研究表明,他汀有很好的神经保护作用,2013最新指南推荐：缺血性卒中急性期应继续使用他汀治疗.现有临床证据提示,对出血性卒中患者，他汀也有改善预后作用,且其安全性较好.2021/3/1051谢 谢！2021/3/1052
