1、头颈肿瘤治疗头颈肿瘤治疗l手术治疗手术治疗l放射治疗放射治疗l化学治疗化学治疗l以上三者的综合治疗以上三者的综合治疗l生物反应调节剂生物反应调节剂l分子靶向治疗分子靶向治疗l中医中药中医中药头颈肿瘤治疗2l主要手段之一主要手段之一，超过超过100年历史年历史l手术治疗与放射治疗的综合手术治疗与放射治疗的综合 成为许多病种的标准治疗模式成为许多病种的标准治疗模式头颈肿瘤治疗3 1 根治性手术通常导致外形改变根治性手术通常导致外形改变 2 影响重要器官的功能，影响重要器官的功能，如语言、吞咽、咀嚼等如语言、吞咽、咀嚼等 3 晚期疾病局部和远地失败率很高晚期疾病局部和远地失败率很高头颈肿瘤治疗4头颈
2、肿瘤治疗5u保留喉的功能保留喉的功能气道：无永久性的气管套管气道：无永久性的气管套管语言功能：发音清晰，可以自由交谈语言功能：发音清晰，可以自由交谈u保留进食功能：不用鼻饲保留进食功能：不用鼻饲u保留舌的功能：保留舌的功能：语言、吞咽、咀嚼语言、吞咽、咀嚼头颈肿瘤治疗6u局部晚期喉癌、下咽癌和口咽癌局部晚期喉癌、下咽癌和口咽癌（III 或或IV期）期）u舌根癌舌根癌u可手术切除可手术切除u患者有保留喉正常功能的愿望患者有保留喉正常功能的愿望头颈肿瘤治疗7u单纯放射治疗单纯放射治疗u术前放疗术前放疗u化疗化疗+放疗综合治疗放疗综合治疗诱导化疗诱导化疗+放射治疗放射治疗同步放化疗同步放化疗放疗放疗
3、+辅助化疗辅助化疗头颈肿瘤治疗89u局部晚期头颈部鳞状细胞癌局部晚期头颈部鳞状细胞癌（III或或IV期）期）u可手术切除或无法手术切除可手术切除或无法手术切除头颈肿瘤治疗10u常规分割放射治疗常规分割放射治疗 每日每日1次，次，2 Gy/次，次，5次次/周周u超分割放射治疗超分割放射治疗 每日每日2次，次，1.2-1.5 Gy/次次,5次次/周周u加速超分割放射治疗加速超分割放射治疗 每日每日3次，次，1.5 Gy/次次,5次次/周周头颈肿瘤治疗11作者作者 例数例数 部位部位 结果结果 器官保存器官保存Harwood 293 glottic 5y-OS T2N0 80%(1979)T3N0
4、69%(1980)T4N0 63%61%(1981)N+43%Harwood 410 supra-5y-RF T1-2N0 70%T1-2N0 60%(1983)T3-4N0 54%T3-4N0 64%N+39%金晶金晶 238 glottic T1N0 5y-OS 84%91.6%头颈肿瘤治疗12 作者 病例数 治疗 疗效 功能保存 Barrett 20 ER+B 5yr LC 86%86%2002 US 5yr OS 30%Lusinchi 108 ER+B 5yr LC 64.2%64%1989 France 5yr OS 26%Harrison 67 ER+B 5yr LC 89%89
5、%1998 US Spiro 120 S LC 30%1974 US Kraus S 18%rate of first failure1996 US Nisi 79 S+R 5yr LC 82%1998 US Thawley 101 R+S 5yr LC 74%1983 US 头颈肿瘤治疗13 方法方法 5-y LC EORTC HFX 52%(1992)Standard RT(70Gy)18%RTOG 9003 Standard RT better LC for (2000)HFX HFX and boost RT AFX with split course (p=0.045,0.050)A
6、FX Concomitant Boost RtP=0.001头颈肿瘤治疗14RTOG 90-03,fractionation schedulesConventionalAccelerated with splitHyperfractionated70 Gy-35 fx-7 wks67.2 Gy-42 fx-6 weeks(including 2-week split)72 Gy-42 fx-6 wks81.6 Gy-68 fx-7 wksAccelerated withConcomitant boostFu 2000头颈肿瘤治疗15RTOG 90-03,loco-regional contro
7、lFu 2000头颈肿瘤治疗16RTOG 90-03,survivalFu 2000头颈肿瘤治疗17头颈肿瘤治疗18Purpose:Which one is prefer?Preoperative RT or Postoperative RT?Materials Hypopharynx carcinomaResourse:France Gustave Roussy Cancer Institute Results:4yr OS 38%in postoperative RT 33%in preop-RT Conclusion:Prefer to postoperative RT Cancer 1
8、977 39:1445-1449头颈肿瘤治疗19 Pre versus post-operative radiotherapy of resectable squamous cell carcinoma of the head and neck.11 reports published during 1965-91，evaluating pre-vs.post-operative RT given at comparable dose levels.2 reports were of prospective,randomised and nine of retrospective compar
9、isons.Wennerberg Acta Otolaryngol 1995，115(4):465-74 头颈肿瘤治疗20 The eleven studies comprised 1,358 patients(326 in prospective studies).The bulk of the evidence clearly suggests post-operative loco-regional control to be superior to pre-operative RT.However,this seems to be offset by the subsequent de
10、velopment of distant metastases or metachronous tumours.Wennerberg Acta Otolaryngol 1995，115(4):465-74头颈肿瘤治疗2122理想的放疗增敏剂理想的放疗增敏剂u 选择性作用于肿瘤，而非正常组织选择性作用于肿瘤，而非正常组织u 肿瘤内适宜的药物浓度肿瘤内适宜的药物浓度u 使肿瘤放射剂量更为有效使肿瘤放射剂量更为有效增加放射损伤增加放射损伤抑制放射损伤修复抑制放射损伤修复增加细胞毒性途径（增加细胞毒性途径（Apoptosis)改变细胞周期分布至放射敏感期改变细胞周期分布至放射敏感期u 非细胞毒性，如有
11、则仅表达抗肿瘤效果非细胞毒性，如有则仅表达抗肿瘤效果u 最佳给药途径和时间最佳给药途径和时间头颈肿瘤治疗23化疗增敏的理论基础化疗增敏的理论基础u 优点优点 控制潜在或亚临床转移灶控制潜在或亚临床转移灶化疗药物起放射增敏作用化疗药物起放射增敏作用提高局部控制率提高局部控制率改善远期生存率改善远期生存率u 缺点缺点 正常组织毒性限制了放化疗同时应用正常组织毒性限制了放化疗同时应用头颈肿瘤治疗24u核苷酸类似物核苷酸类似物:5-FU u拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂抑制剂:喜树碱类喜树碱类u泰素泰素u铂类铂类:顺铂顺铂头颈肿瘤治疗25n诱导化疗诱导化疗n同步放化疗同步放化疗n辅助化疗辅助化疗头颈肿瘤
12、治疗2627诱导化疗诱导化疗1-3周期（周期（CF方案）方案）PR+CRNR根治性放疗根治性放疗手术手术+术后放疗术后放疗CF:DDP 100mg/m2 d1,5FU 1000mg/m2 d1-5RT:66-70Gy头颈肿瘤治疗28 1991 Pfister Oro-,hypo-DDP based 43%(CR)-69%(n=40)laryneal ca x 3 cycles 84%(OP)1994 Susan Oro-,Hypo-DDP based 37.5%(CR)2-OS 58%85%(n=42)Laryneal ca x 3 cycles 65.0%(OP)2-FFS 42%1995
13、Pfister Oro-DDP based 42%(CR)5-OS 41%94%(n=33)x 3 cycles 64%(OP)5-FFS 42 RTRTRT作者作者病种病种治疗治疗反应率反应率疗效疗效 保喉率保喉率头颈肿瘤治疗29 例数例数 部位部位 分期分期 化疗化疗 分组分组 结果结果 保喉率保喉率 VA 332 喉癌喉癌 III,IV 2-3 CF 放疗放疗 2y-OS 68%66%(1991)(98%CR/PR)手术手术+放疗放疗 68%GETTEC 68 喉癌喉癌 T3 2-3 CF 放疗放疗 2y-OS 69%20%(1998)(42%CR/PR)手术手术+放疗放疗 84%EOR
14、TC 202 下咽下咽/喉喉 II-IV 2-3 CF 放疗放疗 3y-OS 57%42%(1996)(原发灶原发灶54%CR)手术手术+放疗放疗 43%Italy 237 下咽鼻旁窦下咽鼻旁窦 III-IV 4 CF 局部治疗局部治疗 3y-OS37%(1994)口腔口咽口腔口咽 (不能手术者不能手术者44%CR)诱导化疗诱导化疗+局部治疗局部治疗3yOS33%头颈肿瘤治疗30u诱导化疗诱导化疗+放疗放疗并未提高生存率并未提高生存率，治疗结果与手，治疗结果与手术术+术后放疗相似，但化放疗可以明显术后放疗相似，但化放疗可以明显降低远处降低远处转移率转移率u局部复发多发生于化放疗组。局部复发多发
15、生于化放疗组。u2/3患者可通过化放疗保留喉的正常功能。患者可通过化放疗保留喉的正常功能。VA laryngeal cancer study NEJM 1991 324(24)1685-90头颈肿瘤治疗31u诱导化疗加放疗无严重的副作用。诱导化疗加放疗无严重的副作用。u临床或病理临床或病理CR，无病生存率显著高无病生存率显著高于未达到于未达到CR者。者。VA laryngeal cancer study JCO 1994;12(8):1592-99头颈肿瘤治疗32u病例选择病例选择部分患者行单纯放疗即可治愈。部分患者行单纯放疗即可治愈。部分患者不必行全喉切除。部分患者不必行全喉切除。u无单纯放
16、疗组做对照，无法显示无单纯放疗组做对照，无法显示化疗的优势。化疗的优势。头颈肿瘤治疗33预后不良的病理特点：预后不良的病理特点：1 多个淋巴结阳性多个淋巴结阳性 2 淋巴结包膜外受侵淋巴结包膜外受侵 3 切缘近或阳性切缘近或阳性 4 切缘原位癌切缘原位癌 头颈肿瘤治疗34头颈肿瘤治疗35 非随机试验比较 化疗+手术+放疗（1）VS 手术+化疗+放疗（2）1yr OS and 2yr OS 后者比前者稍好。5yr OS:27%in(1)and 23%in(2)由于首先接受化疗的病人中，20-25%拒绝手术 随后的随机试验选择（2）作为实验组头颈肿瘤治疗36可手术头颈鳞癌可手术头颈鳞癌手术手术分层
17、部位 口 腔、口咽、下咽、喉分期切缘随机分组化疗+放疗放疗化疗方案：DDP 100mg/m2 d1 5FU 1g/m2/24h d1-5 Q3w x 3 cycle放疗方案：低危组50Gy 高危组60Gyn=222n=224头颈肿瘤治疗37 LC 4yr OS 4yrDFS DMS+C+R 74%46%46%15%S+R 71%44%38%23%P NS NS NS 0.03头颈肿瘤治疗38l 手术后序贯化放疗与单纯放疗比较，未能提高局部控制率、总生存率和无瘤生存率l 手术后增加化疗降低远地转移率头颈肿瘤治疗39可手术可手术III期或期或IV期口腔、口咽、下咽、喉、原发不明颈转移癌期口腔、口咽
18、、下咽、喉、原发不明颈转移癌 手术（原发灶和颈清扫）手术（原发灶和颈清扫）颈淋巴结病理特点颈淋巴结病理特点 ECE?无无 出组出组是，随机分组是，随机分组单纯放疗单纯放疗 n=44同步放化疗同步放化疗n=39 DDP 50mg weekly 头颈肿瘤治疗40 LF OS DFS LF-free OS DMfree OSS S+R 43%S+CHR 21%P 0.08 .01 .02 .05 NS2yr 46%5yr 13%2yr 72%5yr 36%2yr 59%5yr 55%2yr 84%5yr 70%2yr 44%5yr 23%2yr 68%5yr 45%2yr 81%5yr 49%2yr
19、 73%5yr 58%LF:local failureInt J Radiat Oncol Biol Phys 1996头颈肿瘤治疗41l术后同步放化疗提高局部控制率和生存率l不增加放射并发症头颈肿瘤治疗4243Study Pt Group Experimental ArmOutcomeMerlano Unresectable CF 24%v 10%(p=0.01)(1996)Brizel “Advanced”HFRT+CF 3 yr:LC 70 v 44%(1998)N=56 CF x 2 OS 55 v 34%(p=.07)Wendt Unresectable RT+PFL 3 yr Su
20、rvival improved(1998)N=130 48 v 24%(p0.0003)Calais Unresectable RT/DDP 3 yr Survival improved(1999)OPX N=109 +5FU 51 v 31%(p=0.02)Adelstein unresectable DDP/5FU 3yr os37%VS23%P=.014 (2003)295 3yr DFS 51%v 33%P=.01Budach “advanced”HFRT+2yr Survival improved(2001)OPX,HPX N=384 5FU/MMC 49 v 39%(p=0.05)
21、头颈肿瘤治疗44 Final Results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group Randomized Trial Comparing Radiotherapy Alone With Concomitant Radiochemotherapy in Advanced-Stage Oropharynx carcinomaDenis F JCO 2004 头颈肿瘤治疗45头颈肿瘤治疗46Treatment 5yr-OS 5yr-SDFS 5yr-LR Arm A 16%15%25%Arm B 22%27
22、%48%P 0.05 0.01 0.002头颈肿瘤治疗47头颈肿瘤治疗48头颈肿瘤治疗49lStage IV lHemoglobin 125 g/LlStandard treatment头颈肿瘤治疗50lConcomitant radiochemotherapy improved OS and LRlDoes not statistically increase severe late morbidity.lAnemia was the most important prognostic factor for survival in both arms.头颈肿瘤治疗51Pignon JP La
23、ncet 200052u63临床随机研究临床随机研究u10741例病人例病人u67%的病人死亡的病人死亡u所有所有III期期NPC在在MDACC接受接受 同步化放疗同步化放疗Lancet,2000头颈肿瘤治疗53 Treatment 5yr surNeoadjuvant 2%Concurent 8%Adjuvant 1%P0.0001 Lancet,2000 Results头颈肿瘤治疗54u5-FU和和DDP增加增加4%的的5年总生存率年总生存率Lancet,2000头颈肿瘤治疗55u诱导化疗和辅助化疗对生存率无影响。诱导化疗和辅助化疗对生存率无影响。u诱导化疗在器官保存为目的的治疗中，诱导化
24、疗在器官保存为目的的治疗中，对生存率无显著的作用。对生存率无显著的作用。u同步放化疗可显著提高局部控制率和生同步放化疗可显著提高局部控制率和生存率。存率。Lancet,2000头颈肿瘤治疗56Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy for Organ Preservation in Advanced Laryngeal Cancer RTOG 91-11 Forastiere AA N Engl J Med 2003;349:2091-8.头颈肿瘤治疗57 Optimzing the timing of chemotherapy combined wi
25、th radiotherapy for organ preservation in patients with locally advanced head and neck carcinoma头颈肿瘤治疗58 顺铂顺铂/5FU x 2 n=173 同步放化疗（顺铂）同步放化疗（顺铂）n=172 单纯放射治疗单纯放射治疗 n-173 顺铂顺铂/5-FU RT x 1 全喉切除全喉切除 RTCR,PRNR or 1cm u无远地转移无远地转移头颈肿瘤治疗6042%8%0%Late Toxicity Grade 3 4 559%19%2%43%5%0%P R E S E R V E D0255075
26、100YEARS FROM RANDOMIZATION012345InductionConcurrentRT alone70%75%88%71%85%64%Concurrent vs induction P=0.005Concurrent vs RT alone P=0.001Induction vs RT alone P=0.27头颈肿瘤治疗61Concurrent vs induction P=0.003Concurrent vs RT alone P65Gy).3.fewer than 20%of patients could have nasopharynx cancer头颈肿瘤治疗7
27、2 Totally 20 comparisons was found,3,192 cases OR 95%CI P valueconcomitant CT plus RT vs RT 0.62 0.52-0.74 0.00001 RT is same in both arm 0.62 0.52-0.75 0.73)Weber et al,2003RTOG 91-11头颈肿瘤治疗82并发症并发症RT+Induction C (n=48)RT+Concomitant CT(n=27)RT Alone (n=54)全身性：全身性：心血管心血管 322 脑血管意外脑血管意外10 0 围手术期死亡围手术
28、期死亡 10 0局部：局部：感染感染5610 皮肤裂开皮肤裂开446 咽瘘咽瘘12（25%）8（30%）8（15%）（）（p 0.05）出血出血 00 2 呛咳呛咳7412 吞咽困难吞咽困难 754 颅神经受损颅神经受损01 1 其它其它 8 1 6总计总计58%59%52%（p=0.86）Weber et al,2003头颈肿瘤治疗83头颈肿瘤治疗85lAnn Arbor 58例N2和N3，CR 者行颈清扫结果与CR而观察的病人无差别。lItalian CR 25 2yr LC 85%CR 18 2yr LC 17%N3 病人颈部无2年DFSMSKCC 68例 舌根癌 外照射+近距离 在近距
29、离治疗时行颈清扫 LC 100%,70%标本无癌Australian 52例 N2-3，28 例 pCR 6 复发24 例CR 19例死亡 头颈肿瘤治疗86lN1-2病人，淋巴结对非手术治疗病人，淋巴结对非手术治疗的反应可以指导处理，的反应可以指导处理，CR 者观察，者观察，CR者颈清扫者颈清扫lN3 病人，病人，行计划性颈清扫行计划性颈清扫 头颈肿瘤治疗87 Phase III clinical trail in resectable stage III and IV head and neck cancer Lavertu P et al.Head&neck 1997 头颈肿瘤治疗88合合
30、格格病病人人随随机机分分组组RT alone50-55GyConcurrent chemo+RT无效或进展无效或进展3-6 周后手术周后手术所有疗前所有疗前N2-3病人病人治疗结束后颈清扫治疗结束后颈清扫NON-CR 残存部位残存部位手术手术5-Fu 1g/m2/d d1-4 continuousDDP 20mg/m2/d1-4 in Week1 and 4CR or PR继续放疗继续放疗到到65-72Gy4-6周评价周评价CR 观察观察头颈肿瘤治疗89 CR PR ND P 局部效果 放疗 50 33 10 2 5 同步 50 45 4 1 0区域效果 放疗 N1 10 6 2 2 0 N2
31、-3 27 13 10 1 3 同步 N1 8 8 0 0 0 N2-3 26 17 7 1 1 结结 果果头颈肿瘤治疗906CR06dissection41 no 38 CR 3 CRN0-1n=47 4 3 progress5CR1CRPathologrecurrence 14CR 4+9 CR 8+03518 no 12 CR 6 CRN2-3n=53 3 6 progress18 CR17CR 3头颈肿瘤治疗91u同步放化疗同步放化疗 vsvs 不同分割方式的放疗不同分割方式的放疗?RTOG under developmentu不同分割放疗不同分割放疗 +化疗化疗?RTOG 99-14
32、,H0129 Concomitant boost+chemou最佳化疗药物的选择最佳化疗药物的选择?RTOG 97-03 CDDP/5FU v.CDDP/Taxol v.hydroxyurea/5FUu调强适形放疗调强适形放疗?RTOG H-0022 IMRT for oropharynxu更优的化疗药物使用途径更优的化疗药物使用途径 +放疗放疗?RTOG 96-15 intraarterial chemotherapyu放疗放疗 +放疗防护剂，放疗防护剂，Amifostine?u放疗放疗/化疗化疗 +分子靶向治疗，分子靶向治疗，C225?头颈肿瘤治疗92l表皮生长因子一种跨膜糖蛋白，表皮生长
33、因子一种跨膜糖蛋白，erbB受体家族受体家族四个成员之一。四个成员之一。l细胞内部分（细胞内部分（domain）有内在的络氨酸激酶活）有内在的络氨酸激酶活性，当与其配体表皮生长因子或转化生长因子性，当与其配体表皮生长因子或转化生长因子a 结合时，启动传导信号调节细胞生长和增殖。结合时，启动传导信号调节细胞生长和增殖。头颈肿瘤治疗93lEGFR在很多肿瘤中过度表达在很多肿瘤中过度表达l肿瘤具有更加恶性的生物学行为肿瘤具有更加恶性的生物学行为l不良预后不良预后l对常规治疗更加抗拒对常规治疗更加抗拒lEGFR-inhibitorl阻断络氨酸激酶磷酸化阻断络氨酸激酶磷酸化头颈肿瘤治疗94l促使细胞更易
34、于出现放疗诱导的凋亡促使细胞更易于出现放疗诱导的凋亡l抑制放射诱导的亚致死性和潜在致死性损伤修复抑制放射诱导的亚致死性和潜在致死性损伤修复l使细胞阻滞在对放疗敏感的使细胞阻滞在对放疗敏感的G2/M期期l抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤血管生成头颈肿瘤治疗95l大块的肿瘤中心性坏死大块的肿瘤中心性坏死l促进肿瘤细胞的终末分化促进肿瘤细胞的终末分化l增加肿瘤组织内粒细胞浸润增加肿瘤组织内粒细胞浸润头颈肿瘤治疗96花生四烯酸 前列腺素 白三烯 COX-2促炎性细胞因子癌基因 生长因子乏氧 炎性反应致癌、促进肿瘤生长抗拒治疗头颈肿瘤、肺癌、大肠癌乳腺癌、胰腺癌 高表达头颈肿瘤治疗97l 抑制放射诱导的亚致死性损伤的修复l清除由放射诱导肿瘤细胞分泌的前列腺素E2和COX-2l抑制肿瘤血管生成l消除由前列腺素介导的免疫抑制头颈肿瘤治疗98
