1、急性心肌炎的诊断与治疗现状急性心肌炎的诊断与治疗现状华中科技大学协和医院心血管病研究所华中科技大学协和医院心血管病研究所生物靶向治疗教育部重点实验室生物靶向治疗教育部重点实验室廖玉华廖玉华ICUHInstitute of Cardiology Union Hospital郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状概述概述 病毒性心肌炎是指嗜心肌性病毒感染引起的，以心肌非特病毒性心肌炎是指嗜心肌性病毒感染引起的，以心肌非特异性间质性炎症为主要病变的心肌炎异性间质性炎症为主要病变的心肌炎 临床谱包括心肌局灶性炎症引起的无症状心肌炎到心肌弥临床谱包括心肌局灶性炎症引起的无症状心肌炎到心肌弥漫性炎症所致的重症心肌
2、炎漫性炎症所致的重症心肌炎 41418888病人有前驱病毒感染史病人有前驱病毒感染史 临床观察临床观察1 12 2月，异常体征消失者属轻症；重症心肌炎病月，异常体征消失者属轻症；重症心肌炎病程约需半年，大多数患者可完全恢复健康程约需半年，大多数患者可完全恢复健康 临床上大约临床上大约12.512.5急性病毒性心肌炎可以演变为扩张型心急性病毒性心肌炎可以演变为扩张型心肌病肌病郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状病因和发病机理病因和发病机理 主要病原是柯萨奇主要病原是柯萨奇B B组组2 25 5型和型和A A组组9 9 型型 病毒，其次是艾病毒，其次是艾柯病毒和腺病毒，还有流感病毒、脑心肌病毒、风疹病毒
3、、合胞柯病毒和腺病毒，还有流感病毒、脑心肌病毒、风疹病毒、合胞病毒等病毒等2020余种余种 国内七省市调查表明，儿童以柯萨奇病毒为主占国内七省市调查表明，儿童以柯萨奇病毒为主占43.643.6，腺病毒，腺病毒占占21.221.2，艾柯病毒占，艾柯病毒占10.910.9，其他病毒共占，其他病毒共占14.314.3郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状Pathogenesis of MyocarditisLeslie T.Cooper,Jr.Myocarditis.N Engl J Med,2009,360:1526-38.心律失常心律失常郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状Pathogenesis of My
4、ocarditisLeslie T.Cooper,Jr.Myocarditis.N Engl J Med,2009,360:1526-38.心力衰竭心力衰竭郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状Pathogenesis of MyocarditisLeslie T.Cooper,Jr.Myocarditis.N Engl J Med,2009,360:1526-38.心律失常心律失常后遗症后遗症扩张型心肌病扩张型心肌病慢性心力衰竭慢性心力衰竭郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状宿主防御和免疫反应中T细胞亚型 Kingston HG Mills.Eur.J.Immunol.,2008,38:2636-2649
5、Sheng Xu and Xuetao Cao.Cellular&Molecular Immunology,2010,7:164-174T cell针对细胞内病原体/肿瘤免疫反应 针对细胞外病原体免疫反应和过敏反应免疫调节炎症/自身免疫反应?郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状急性病毒性心肌炎患者Th17细胞促进体液免疫应答Yuan Jing,Liao Yu-Hua.J Clin Immunol.2010,30:226234郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状通过线性回归和相关分析发现血液循环细胞因子和B细胞活性存在相关性(n=16 AVMC,R=0.66,P0.01)(n=18 DCM,R=0.47,P
6、0.05)检测检测AVMCAVMC组患者和组患者和DCMDCM组患者四种抗心肌抗体（包括组患者四种抗心肌抗体（包括MHC,ANT,MHC,ANT,1-AR1-AR和和M2-CRM2-CR），发现在），发现在AVMCAVMC组有组有1515例例(93.8%)(93.8%)患者四种抗体患者四种抗体中至少一种阳性，而在中至少一种阳性，而在DCMDCM组有组有1010例例(55.6%),(55.6%),抗体均是抗体均是IgGIgG型型Yuan Jing,Liao Yu-Hua.J Clin Immunol.2010,30:226234郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状研究结论 急性病毒性心肌炎Th17细胞
7、而不是Th2细胞辅助B细胞产生抗心肌抗体 在病毒性心肌炎后期阶段（DCM阶段）Th2 细胞介导体液免疫反应应答发挥主导作用Yuan Jing,Liao Yu-Hua.J Clin Immunol.2010,30:226234郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状CVB3诱导急性病毒性心肌炎Th17细胞促进病毒复制郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状CVB3CVB3病毒感染第五天病毒感染第五天心脏心脏IL-17mRNAIL-17mRNA与与 CVB3-RNACVB3-RNA水平正相关水平正相关心脏心脏IFN-IFN-mRNAmRNA与与CVB3-RNACVB3-RNA水平负相关水平负相关Yuan J et a
8、l.J Immunol.2010;185(7):4004-10.IL-17通过抑制INF-功能促进病毒复制郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状研究结论 我们的研究提示在急性病毒性心肌炎小鼠模型，Th17细胞促进CVB3病毒复制，IL-17可能是抗病毒免疫平衡调节的重要靶点Yuan J et al.J Immunol.2010;185(7):4004-10.郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状CVB3诱导急性病毒性心肌炎小鼠中和IL-17能够抑制抗ANT抗体产生Yuan J,et al.International Immunopharmacology 10(2010)27227郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状
9、CVB3小鼠急性病毒性心肌炎IL-17mAb抑制CD-19B细胞增殖和抗ANT抗体产生Yuan J,et al.International Immunopharmacology 10(2010)27227CD19+B淋巴细胞增殖抗ANT抗体分泌*p0.05 vs LPS or LPS+isotype control郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状研究结论 我们的研究结果提示IL-17通过调节自身抗心肌抗体的产生与急性病毒性心肌炎进展有关，阻滞IL-17可能代表了一个新颖有希望的治疗途径Yuan J,et al.International Immunopharmacology 10(2010)27
10、227郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状扩张型心肌病患者应答T细胞(Tresp)对调节T细胞(Treg)抑制功能的敏感性降低ICUHInstitute of Cardiology Union HospitalHongxia Tang,et al.Heart 2010;96:765-772.郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状增殖抑制试验比较扩张型心肌病患者和正常人群CD4+CD25highCD127 lowTreg细胞调节活性ICUHInstitute of Cardiology Union Hospital细胞分离出来后加入抗CD3(1.5 mg/ml)和抗CD28(2 mg/ml)预先包被的平板中，
11、孵育三天后，加入3H标记胸腺嘧啶核苷检测细胞增殖活性Hongxia Tang,et al.Heart 2010;96:765-772.郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状研究结论 扩张型心肌病患者Treg细胞抑制自身T应答细胞的缺陷归因于应答T细胞对Treg细胞调节的敏感性降低 因此，改善T应答细胞对Treg细胞介导抑制效应的敏感性策略可能在扩张型心肌病是有益的治疗靶点ICUHInstitute of Cardiology Union HospitalHongxia Tang,et al.Heart 2010;96:765-772.郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状心肌炎心肌炎-扩张型心肌病的免疫调扩张
12、型心肌病的免疫调节节InflammatoryreactionAcute Myocardial damageImmune system activatedfunctional imbalance of Th1/Th2DCMHFTh0Th1IL-12,T-betTh2IL-4,GATA3Th17TGF-,RORtTregTGF-,Foxp3 -IL-4,IL-5,DCM CHFTGF-,IL-10 DCM CHF IL-17A,IL-17F,IL-22 AVCM TCLB cellIFN-,TNF-AVCM 病毒病毒郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状诊断手段诊断手段1 1、心肌损伤生物标记：、心肌损伤
13、生物标记：血沉、血沉、CRPCRP、CK-MBCK-MB、心肌肌钙蛋白、心肌肌钙蛋白T/IT/I2 2、心电图（、心电图（ECGECG）3 3、心脏超声（、心脏超声（UCGUCG）4 4、心脏磁共振（、心脏磁共振（CMRCMR）5 5、心内膜心肌活检（、心内膜心肌活检（EMBEMB）心肌炎组织学诊断标准的差异心肌炎组织学诊断标准的差异 局灶性心肌炎的取材误差局灶性心肌炎的取材误差 组织学评价特异性的差异组织学评价特异性的差异 19841984年年DallasDallas会议制定了心肌炎组织学诊断标准：心肌炎性细胞浸润会议制定了心肌炎组织学诊断标准：心肌炎性细胞浸润伴有心肌细胞坏死和伴有心肌细胞
14、坏死和(或或)附近心肌细胞变性附近心肌细胞变性 病毒基因探针原位杂交法和原位病毒基因探针原位杂交法和原位RT-PCRRT-PCR：心内膜心肌活检标本中查到：心内膜心肌活检标本中查到病毒病毒RNARNA、外周血病原学检查：、外周血病原学检查：ELISAELISA检测血清柯萨奇病毒检测血清柯萨奇病毒IgMIgM抗体，抗体，RT-PCR RT-PCR 技技术检测外周血白细胞或血清肠病毒术检测外周血白细胞或血清肠病毒RNARNA，抗心肌抗体检测，抗心肌抗体检测郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging(MRI)of the H
15、eart of a 24-Year-Old Man with Acute MyocarditisLeslie T.Cooper,Jr.Myocarditis.N Engl J Med,2009,360:1526-38.Cardiac MRI is being increasingly used to evaluate suspected acute myocarditis and to localize sites for endomyocardialbiopsy,with additional detail shown with delayed gadolinium enhancement(
16、Panel A,arrows),in a fourchamber view(Panel B,arrows),and in T2-weighted three-chamber views(Panels C and D,arrows).郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状Lymphocytic and Histiocytic Infiltrate andT Lymphocytes in Heart-Tissue Sections from Patients with Acute MyocarditisLeslie T.Cooper,Jr.Myocarditis.N Engl J Med,2009,360
17、:1526-38.Panel A shows acute myocarditis with widespread lymphocytic and histiocytic infiltrate(arrow)and associated myocyte damage(arrowhead)Panel B shows CD3 immunostaining of T lymphocytes in a patient with acute myocarditis.郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状急性心肌炎患者心内膜心肌活检Jared W.Magnani and G.William Dec.Circulati
18、on,2006,113:876-890.The pathological diagnosis of lymphocytic(viral)myocarditis requires the presence of a lymphocyte-rich inflammatoryinfiltrate associated with myocyte degeneration or necrosis.The presence of a lymphocytic infiltrate without associated myocyte degeneration or necrosis is not diagn
19、ostic of lymphocytic myocarditis and is typically described as“borderline myocarditis.”郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状1 1、中国病毒性心肌炎临床注册研究、中国病毒性心肌炎临床注册研究1 1、中国病毒性心肌炎临床注册研究、中国病毒性心肌炎临床注册研究 （Chinese registry of Chinese registry of viral myocarditis,CRVMviral myocarditis,CRVM）采用多中心前瞻性病例注册研究，入选病毒性心肌炎病毒性心肌炎患者1000例（根据中国成年人病
20、毒性心肌炎诊断参考标准的改良），年龄 14-60岁，性别不限，符合急性病毒性心肌炎诊断标准的五个条件和临床类型“十二十二.五五”国家支撑计划课题国家支撑计划课题郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状急性病毒性心肌炎的诊断参考标准急性病毒性心肌炎的诊断参考标准 前驱感染：前驱感染：在心脏表现出现3周内发生过上呼吸道感染、急性肠炎等病毒感染 心脏表现：心脏表现：临床表现：患者出现不能用一般原因解释的感染后重度乏力、胸闷、舒张期奔马律、心脏扩大、充血性心力衰竭或阿斯综合征等心电改变：新出现心电图改变包括室性和室上性心动过速或早搏、房室传导阻滞、心室扑动或颤动等心律失常，新发室内束支阻滞、二个以上导联ST段呈
21、水平型下移0.01 mV或ST段异常抬高或出现异常Q波等心脏超声：超声心动图检测有新发生的心腔扩大、室壁活动异常、左室收缩功能降低（EF0.1ng/mL）呈一度升高，无心脏扩大和心力衰竭临床表现，经治疗于12个月内逐渐恢复2 2）心力衰竭型）心力衰竭型 病毒感染后13周有乏力、心慌、呼吸困难等症状，心肌损伤标记物TnT/I升高，发生心脏扩大和心力衰竭，可合并心律失常，部分病人演变为扩张型心肌病“十二十二.五五”国家支撑计划课题国家支撑计划课题郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状3 3）急性重症型）急性重症型 病毒感染后12周内出现胸痛、心慌、呼吸困难，发生室性心动过速，室性奔马律、心力衰竭、心脏扩大
22、等临床表现，甚至出现心源性休克，心肌损伤标记物TnT/I显著升高 此型病情凶险，部分病人表现为爆发性心肌炎，可在数日数周内死于泵衰竭或严重心律失常4 4）猝死型）猝死型 死前无心脏病表现，常在活动中猝死，尸检证明有本病5 5）亚临床型）亚临床型 病毒感染后无自觉症状，心电图检出发现有 ST-T 改变或房早、室早，数周之后这些改变自行消失“十二十二.五五”国家支撑计划课题国家支撑计划课题郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状治疗治疗 治疗目标：提高病毒性心肌炎的治愈率，减少心肌炎后遗症，降治疗目标：提高病毒性心肌炎的治愈率，减少心肌炎后遗症，降低扩张型心肌病的发生率低扩张型心肌病的发生率 目前对病毒性心
23、肌炎尚无特效疗法，主要是根据病情，及时采取目前对病毒性心肌炎尚无特效疗法，主要是根据病情，及时采取综合措施综合措施郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状治疗治疗1 1、休息急性病毒性心肌炎主要病理改变是心肌广泛散在细胞坏死灶及休息急性病毒性心肌炎主要病理改变是心肌广泛散在细胞坏死灶及周围间质细胞浸润周围间质细胞浸润 尽早卧床休息，可以减轻心脏负荷尽早卧床休息，可以减轻心脏负荷 有严重心律失常、心衰的患者，卧床休息有严重心律失常、心衰的患者，卧床休息1 1个月，半年内不参加体力个月，半年内不参加体力活动活动 无心脏形态功能改变者，无心脏形态功能改变者，3 3个月内不参加体力活动个月内不参加体力活动郑州急
24、性心肌炎的诊断与治疗现状治疗治疗2 2、抗病毒治疗动物试验证明，病毒在细胞内破坏心肌细胞，心肌中病、抗病毒治疗动物试验证明，病毒在细胞内破坏心肌细胞，心肌中病毒存在不超过毒存在不超过1818天天 抗病毒治疗主要用于疾病的早期，一般抗病毒药物不能进入细胞，抗病毒治疗主要用于疾病的早期，一般抗病毒药物不能进入细胞，因而无效因而无效-干扰素能够阻断病毒复制和调节细胞免疫功能，基因工程制备的干扰素能够阻断病毒复制和调节细胞免疫功能，基因工程制备的-干扰素，每支干扰素，每支100100300300万万u u，每日肌注，每日肌注1 1 支，支，2 2周为周为1 1疗程疗程 郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状治
25、疗治疗3、黄芪药理作用：抗病毒作用抗病毒作用 在培养的大鼠心肌细胞感染CVB 病毒后小时加黄芪，对心肌细胞有明显保护作用和抑制病毒复制调节免疫调节免疫 应用黄芪后柯萨奇病毒性心肌炎患者免疫功能得到恢复，自然杀伤细胞活性显著增高，-干扰素干扰素效价明显增高增加心肌收缩力增加心肌收缩力 高浓度黄芪（500 m/mg）通过抑制心肌细胞膜Na+K+ATP酶活性，增加心肌收缩力用法：黄芪注射液20g5葡萄糖注射液 250ml，每日1次，静脉滴注周；然后改用黄芪口服液10g 口服，每日3次，疗程3月郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状治疗治疗4、抗菌治疗细菌感染是病毒性心肌炎的条件因子，在治疗初期常规应用青霉素
26、400800万u/日静滴或头孢类静滴，疗程1周 郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状治疗治疗5、保护心肌疗法急性重症心肌炎时，自由基大量产生加重心肌损伤，而超氧化物歧化酶活性下降 Vit C 心肌细胞模型研究证明，Vit C有明显保护心肌不受自由基和脂质过氧化损伤，使细胞内外脂质过氧化物明显降低 用法：Vit C 5g+250 ml液中 iv drip qd X7天 Vit C 0.2 每日次 辅酶Q10片(能气朗片)辅酶Q10大量存在于线粒体，是细胞呼吸链的重要组成之一，参与氧化磷酸化及能量的生成过程，并有抗氧自由基及膜稳定作用 用法：辅酶Q 10片 10mg 每日次，疗程1个月郑州急性心肌炎的诊
27、断与治疗现状治疗治疗曲美他嗪（万爽力片）曲美他嗪（万爽力片）抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化,促进葡萄糖氧化促进葡萄糖氧化,利用有限的氧，产生更多利用有限的氧，产生更多ATP,ATP,增加心脏收缩功能增加心脏收缩功能 减少缺血再灌注时细胞内离子改变减少缺血再灌注时细胞内离子改变 减少酸中毒减少酸中毒 减少钙离子过载减少钙离子过载 增加细胞膜磷脂的合成增加细胞膜磷脂的合成 基于优化线粒体能量代谢的心肌细胞保护作用基于优化线粒体能量代谢的心肌细胞保护作用用法：用法：万爽力片万爽力片 2 20mg 0mg 每日次，疗程每日次，疗程1 1个月个月郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状治疗治
28、疗 6 6、免疫抑制剂治疗、免疫抑制剂治疗 心肌炎早期：心肌炎早期：心肌损害主要是病毒复制所致，应用免疫抑制剂可使加剧心肌炎的组织学变化，病程早期不宜常规使用激素 心肌炎急性加重期：心肌炎急性加重期：并非急性重症心肌炎、心源性休克、急性心衰、严重心律失常等并发症患者，心肌损害主要由获得性免疫应答引起，可以短期应用激素治疗改善症状，减轻免疫介导心肌损害 用法：用法：地塞米松 1020mg/天静脉滴注37天郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状治疗治疗 7、对症治疗 心力衰竭患者，按常规的纠正心衰措施治疗，但洋地黄用量偏小 完全性房室传导阻滞者，使用临时体外起搏器。以上房室传导阻滞、病窦患者，可短程应用地塞米松10mg静滴每日1 次治疗，不能恢复者安装起博器 抗心律失常药 其它类型心律失常者，根据心律失常情况选择药物治疗，如可达龙、倍他乐克郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状预后 一般以3个月内化为急性期，6个月以上的病毒性心肌炎为慢性心肌炎 病毒性心肌炎预后与其发病类型有关，大多数患者经过适当治疗后康复，但由于治疗不及时可能遗留心律失常后遗症 极少数患者由于心肌弥漫型炎症和坏死，发生急性心力衰竭、心源性休克或严重心律失常而死亡 心肌炎治疗3个月心脏扩大不能恢复，演变为扩张型心肌病，发生率大约12.5%郑州急性心肌炎的诊断与治疗现状
