1、遗传代谢病的诊断与治疗遗传代谢性疾病：遗传代谢性疾病：IMD/IEM？v 遗传性代谢疾病遗传性代谢疾病 inherited metabolic disorders inherited metabolic disorders，IMDIMDv 先天性代谢异常先天性代谢异常 inborn errors of metabolism,IEMinborn errors of metabolism,IEM IMD/IEM的定义的定义v IMD/IEM:IMD/IEM:由于基因突变导致机体生化物质在合成、代由于基因突变导致机体生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现的各种异常（代谢异常和谢、转运和储存等方面
2、出现的各种异常（代谢异常和能量缺失等）的总称。能量缺失等）的总称。v 代谢异常代谢异常:可引起脑神经系统中毒性损伤、体内某些可引起脑神经系统中毒性损伤、体内某些生化物质堆积或缺乏；生化物质堆积或缺乏；v 能量缺失能量缺失:可导致智力低下和生长发育迟缓可导致智力低下和生长发育迟缓,脑损伤脑脑损伤脑瘫和脑功能障碍瘫和脑功能障碍;遗传代谢病的种类（按生化物质分类）遗传代谢病的种类（按生化物质分类）v氨基酸氨基酸 苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿症、酪氨酸血症苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿症、酪氨酸血症v碳水化合物碳水化合物 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症v有机酸有机酸
3、v 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症v尿素尿素 尿素循环障碍（尿素循环障碍（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、瓜氨酸血症）瓜氨酸血症）v蛋白质蛋白质v 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症v脂质脂质 高雪氏病、尼曼高雪氏病、尼曼-匹克氏病、匹克氏病、Fabry Fabry 病病v金属离子金属离子 肝豆状核变性、肝豆状核变性、Menkes Menkes 病病v激素激素 先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症v溶酶体病溶酶体病
4、粘多糖病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病粘多糖病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病v过氧化小体病过氧化小体病 肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、Zellweger Zellweger 氏病氏病v线粒体病线粒体病 线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病能量代谢障碍能量代谢障碍代谢性酸中毒代谢性酸中毒血管栓塞血管栓塞其它异常代谢产其它异常代谢产物堆积物堆积低血糖发作低血糖发作高氨血症高氨血症遗传代遗传代谢病谢病能量合成障碍能量合成障碍高氨血症高氨血症低血糖发作低血糖发作血管栓塞血管栓塞有机酸中毒有机酸中毒脂肪酸脂肪酸氧化障碍氧化障碍鸟氨酸氨基甲酰转鸟氨酸氨基甲酰转移酶
5、缺陷症移酶缺陷症(OTC)(OTC)糖原累积病糖原累积病 (型型)同型半胱同型半胱氨酸血症氨酸血症甲基丙二酸甲基丙二酸尿症尿症线粒体病线粒体病CitrinCitrin缺陷症缺陷症甲基丙二酸甲基丙二酸尿症尿症FabryFabry病病丙酸尿症丙酸尿症呼吸链异常呼吸链异常精氨琥珀酸尿症精氨琥珀酸尿症半乳糖血症半乳糖血症酪氨酸血症酪氨酸血症 (I (I型型)瓜氨酸血症瓜氨酸血症果糖不耐受果糖不耐受异戊酸血症异戊酸血症有机酸血症或丙酮有机酸血症或丙酮酸羧化酶缺陷症酸羧化酶缺陷症枫糖尿症枫糖尿症IMD/IEM常见发作类型IMD/IEM早期诊疗的意义早期诊疗的意义v发病年龄越早，病情越重，死亡率越高，是发病
6、年龄越早，病情越重，死亡率越高，是NICUNICU患儿死亡的重要原因之一。患儿死亡的重要原因之一。v发病后常呈进行性加重，常导致早期夭折或终发病后常呈进行性加重，常导致早期夭折或终身残疾，给造成家庭、社会和国家造成沉重负身残疾，给造成家庭、社会和国家造成沉重负担。担。v早期诊断、早期治疗对患儿预后意义重大，可早期诊断、早期治疗对患儿预后意义重大，可降低致残率和死亡率。降低致残率和死亡率。瘁死婴儿中，5%由于遗传代谢病所致 8个因代谢病死亡儿童中，如果应用质谱技术早期发现并进行干预，其中7个可避免死亡。研究报道研究报道(3)饮食治疗限制前驱物的摄入早诊断又是早治疗的基础苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿
7、症、酪氨酸血症维生素B12治疗有效型预后较好；母亲有多次不良妊娠/生育史者。生命支持治疗：血液透析、CRRT或机械通气脑白质发育不良（MRI）|Phe羟化酶,BH4（辅酶）血/尿分析、CSF常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、血气分析/AG、血乳酸、丙酮酸、酮体、血糖、乳酸盐、血氨、尿酮体、脑电图、脑CT、MRI高尿酸血症、血清尿酸降低这些症状是中枢神经系统中累积的代谢产物的毒性效应的结果。药物辅助治疗：护肝药物应用。脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等代谢危象（失代偿）诱因 “Triggers”将组装袋上的不干胶条揭去后封口。IMD/IEM猝死机制猝死机制v 低血糖发作：脂肪酸脂肪酸氧化障碍、糖原累
8、积症、有机酸尿症可导氧化障碍、糖原累积症、有机酸尿症可导致低血糖发作。患者常于晨起空腹时出现严重低血糖而死亡，许致低血糖发作。患者常于晨起空腹时出现严重低血糖而死亡，许多患儿在死亡后才得到病因诊断。多患儿在死亡后才得到病因诊断。v 代谢产物累积：在代谢紊乱状态下在代谢紊乱状态下,体内毒性代谢产物蓄积中毒体内毒性代谢产物蓄积中毒,如尿素循环障碍导致严重高氨血症如尿素循环障碍导致严重高氨血症,脂肪酸脂肪酸氧化障碍和有机酸氧化障碍和有机酸尿症导致代谢性酸中毒尿症导致代谢性酸中毒,脑、心、肝、肾等多脏器细胞中毒脑、心、肝、肾等多脏器细胞中毒,功能功能衰竭。衰竭。v 能量衰竭：能量衰竭：由于能量合成障碍
9、由于能量合成障碍,一些脂肪酸一些脂肪酸氧化障碍、有机酸氧化障碍、有机酸尿症、线粒体病患儿急性发作时脑、肝、肾等组织坏死。尿症、线粒体病患儿急性发作时脑、肝、肾等组织坏死。v 血管栓塞：血管栓塞：同型半胱氨酸血症、高脂血症和同型半胱氨酸血症、高脂血症和FabryFabry病等病等,由于血管由于血管栓塞常导致心脑血管意外栓塞常导致心脑血管意外,患者猝死发生率很高。患者猝死发生率很高。123451 常见临床表现常见临床表现 具体描述具体描述 神经系统异常神经系统异常 最常见，表现为发育迟缓最常见，表现为发育迟缓/倒退，智力低下，惊厥，共济倒退，智力低下，惊厥，共济失调，锥体外系运动障碍等失调，锥体外
10、系运动障碍等 代谢性酸中毒代谢性酸中毒 主要见于小分子有机酸代谢病；发病早，病情危重，表主要见于小分子有机酸代谢病；发病早，病情危重，表现为嗜睡，喂养困难，发作性呕吐，呼吸异常等；现为嗜睡，喂养困难，发作性呕吐，呼吸异常等；严重呕吐严重呕吐 常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸病、有机酸代谢病、常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸病、有机酸代谢病、尿素循环障碍等尿素循环障碍等 肝脏肿大肝脏肿大或肝功能不全或肝功能不全 见于糖原累积症、半乳糖血症、粘多糖病、神经鞘脂病、见于糖原累积症、半乳糖血症、粘多糖病、神经鞘脂病、肝豆状核变性等肝豆状核变性等 容貌怪异容貌怪异 多见于粘多糖病和神经鞘脂病，可见于过氧
11、化物酶体病多见于粘多糖病和神经鞘脂病，可见于过氧化物酶体病IMD/IEMIMD/IEM的临床表现（的临床表现（1 1）特殊气味特殊气味 主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。“鼠尿味鼠尿味”（PKUPKU，尿、，尿、汗排出苯乙酸增多）；汗排出苯乙酸增多）；“枫糖浆味枫糖浆味”（枫糖尿症，尿支链（枫糖尿症，尿支链-酮酸增多）；酮酸增多）；“汗脚味汗脚味”（异戊酸血症，血异戊酸增（异戊酸血症，血异戊酸增多）；多）；“猫尿味猫尿味”（多种羧化酶缺乏症）等。（多种羧化酶缺乏症）等。皮肤和皮肤和毛发异常毛发异常 色素减少（色素减少（PKUPKU、白化病、同型胱氨酸尿症等）；皮肤
12、粘膜、白化病、同型胱氨酸尿症等）；皮肤粘膜色素加深（肾上腺脑白质营养不良）；脱发（多种羧化酶缺色素加深（肾上腺脑白质营养不良）；脱发（多种羧化酶缺乏）；脆发（乏）；脆发（MenkesMenkes病）；皮肤血管角质瘤或皮下结节病）；皮肤血管角质瘤或皮下结节（FabryFabry病）。病）。眼部异常眼部异常 角膜混浊（粘多糖病、粘脂病、角膜混浊（粘多糖病、粘脂病、FabryFabry病）；白内障（半乳病）；白内障（半乳糖血症、同型胱氨酸尿症、脑腱黄色瘤病、糖血症、同型胱氨酸尿症、脑腱黄色瘤病、LoweLowe综合征）；综合征）；青光眼和晶体半脱位（同型胱氨酸尿症、青光眼和晶体半脱位（同型胱氨酸尿症
13、、LoweLowe综合征）；眼综合征）；眼底黄斑部樱桃红点（底黄斑部樱桃红点（GM1GM1和和GM2GM2神经节苷脂病、尼曼神经节苷脂病、尼曼-皮克病皮克病等）等）耳聋耳聋 见于粘多糖病，某些神经鞘磷脂病，见于粘多糖病，某些神经鞘磷脂病，MenkesMenkes病，先天性甲状病，先天性甲状腺功能低下，脑白质营养不良腺功能低下，脑白质营养不良IMD/IEM的临床表现（的临床表现（2）实验室和影像学指标（实验室和影像学指标（3）原因不明的代谢性酸中毒原因不明的代谢性酸中毒高氨血症高氨血症阴离子间隙增大阴离子间隙增大酮中毒、酮尿症酮中毒、酮尿症低血糖、低酮性低血糖低血糖、低酮性低血糖乳酸性酸中毒乳酸
14、性酸中毒高尿酸血症、血清尿酸降低高尿酸血症、血清尿酸降低高甘油三酯血症高甘油三酯血症中性粒细胞减少中性粒细胞减少血小板减少症血小板减少症巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血B12B12和叶酸水平降低和叶酸水平降低原因不明的肝功能异常原因不明的肝功能异常血清和尿肌酐降低血清和尿肌酐降低骨密度异常（骨密度异常（X X线）线）视力异常视力异常听力异常听力异常脑白质发育不良（脑白质发育不良（MRIMRI）脑皮质发育不良（脑皮质发育不良（MRIMRI）基底节受损（基底节受损（MRIMRI）光滑脑（光滑脑（MRIMRI）肾囊肿、肾结石（肾囊肿、肾结石（B B超）超）脂肪肝（脂肪肝（B B超）超）高直接胆红素血症高
15、直接胆红素血症脑电图、肌电图异常脑电图、肌电图异常AFPAFP增高（数千甚至数万倍）增高（数千甚至数万倍）电镜检查异常（细胞空泡化，电镜检查异常（细胞空泡化，线粒体受损等）线粒体受损等）各年龄期各系统表现各年龄期各系统表现v 一般病情严重，常需一般病情严重，常需NICUNICU监护；监护；v 神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心率缓慢，低体神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心率缓慢，低体温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常；温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常；v 消化系统：进食后呕吐、腹泻、渐进性腹胀，原因不明的肝大和消化系统：进食后呕吐、腹泻、渐进性腹胀，原因不明的肝大和肝功能异常
16、；肝功能异常；v 血液系统：原因不明的贫血、溶血或高直接胆红素血症；血液系统：原因不明的贫血、溶血或高直接胆红素血症；v 循环系统：不易解释的心力衰竭；循环系统：不易解释的心力衰竭；v 体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮体阳性及异常体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮体阳性及异常气味；气味；v 不能解释的同胞新生儿死亡。不能解释的同胞新生儿死亡。新生儿期新生儿期IMD/IEMIMD/IEM危重危重IMD/IEM的临床表现的临床表现v 新生儿期新生儿期(一般在生后数小时到数天内一般在生后数小时到数天内)即出现各种临床表现即出现各种临床表现;v 大多数患儿病情重，进展快，死亡率高
17、，易猝死；大多数患儿病情重，进展快，死亡率高，易猝死；v 无法解释、难以纠正的持续性代谢性酸中毒；无法解释、难以纠正的持续性代谢性酸中毒；v 高乳酸血症，浓度持续增高并超过高乳酸血症，浓度持续增高并超过3mmol/L3mmol/L；v 顽固性低血糖；顽固性低血糖；v 原因不明的心力衰竭；原因不明的心力衰竭；v 原因不明的肝功能障碍；原因不明的肝功能障碍；v 急性代谢性脑病；急性代谢性脑病；v 其他其他:黄疸、凝血功能障碍、非免疫性水肿等。黄疸、凝血功能障碍、非免疫性水肿等。急性代谢性脑病急性代谢性脑病 许多许多IEMIEM典型表现为急性的危及生命的脑病症状。这些症典型表现为急性的危及生命的脑病
18、症状。这些症状是中枢神经系统中累积的代谢产物的毒性效应的结果。状是中枢神经系统中累积的代谢产物的毒性效应的结果。大多数的此类代谢产物在孕期可以通过胎盘被母体清除，大多数的此类代谢产物在孕期可以通过胎盘被母体清除，患儿在出生时多表现正常。患儿在出生时多表现正常。出生后代谢产物逐渐堆积导致临床症状出现，出现时间可出生后代谢产物逐渐堆积导致临床症状出现，出现时间可为数小时、数天甚至数月。为数小时、数天甚至数月。早期的表现通常是那些可见于几乎所有疾病患儿的症状，早期的表现通常是那些可见于几乎所有疾病患儿的症状，如嗜睡、纳差等，最终惊厥和昏迷。如嗜睡、纳差等，最终惊厥和昏迷。不易诊断，极易死亡，需要紧急
19、检测和治疗。123451 减少减少IMD/IEM致残率和死亡率之关键致残率和死亡率之关键 早诊断早诊断！早诊断又是早治疗的基础早诊断又是早治疗的基础 IMD/IEM的早期诊断的早期诊断 依靠医师临床经验的积累？依靠医师临床经验的积累？依赖实验室检查手段的进步？依赖实验室检查手段的进步？如何才能早诊断？如何才能早诊断？药物（磺胺、非甾体解热镇痛药）UP-GC/MS分析示乳清酸、嘧啶含量增高；OTC是参与氨甲酰基、鸟氨酸合成瓜氨酸的重要活性物质。不易诊断，极易死亡，需要紧急检测和治疗。临床表现复杂多样，无明显特异性；“鼠尿味”（PKU，尿、汗排出苯乙酸增多）；有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷症常常伴发肉
20、毒碱缺乏，疑诊患儿在等待结果期间应常规补充肉毒碱（100mg/Kg/d，分4次）。(L)甲基丙二酰CoA轻度PKU:Phe 120umol/L(2mg%)遗传代谢病的诊断及诊断技术发病后常呈进行性加重，常导致早期夭折或终身残疾，给造成家庭、社会和国家造成沉重负担。苯丙尿症（Phenylketonuria,PKU）父母所生的前一胎或数胎中有上述临床表现或早期死亡者；甲基丙二酸血症（Methylmalonic acidemia，MMA）是一种常见的有机酸血症,属常染色体隐性遗传；0-3岁：2-4mg/dl；特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮食是目前治疗经典型PKU最有效方法，供给Phe20-30mg/
21、d或更低；早诊断又是早治疗的基础药物补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症诊断路径诊断路径step3step3step2step1 基因诊断基因诊断 酶学诊断酶学诊断 生化诊断生化诊断 临床诊断临床诊断 家族史在家族史在IMD/IEM诊断中的意义诊断中的意义v 遗传代谢病患者所生子女；遗传代谢病患者所生子女；v 家族中有遗传代谢病者；家族中有遗传代谢病者；v 患者父母近亲结婚；患者父母近亲结婚；v 父母所生的前一胎或数胎中有上述临床表现父母所生的前一胎或数胎中有上述临床表现或早期死亡者；或早期死亡者；v 母亲有多次不良妊娠母亲有多次不良妊娠/生育史者。生育史者
22、。实验室诊断实验室诊断 专项专项检查检查新生儿筛查新生儿筛查(PKU(PKU、G-6-P D)G-6-P D)、G C-G C-MS/MS-MSMS/MS-MS测定血测定血/尿有机酸、氨基酸尿有机酸、氨基酸、脂肪酸、脂酰肉、脂肪酸、脂酰肉碱谱及水平碱谱及水平 一般检查一般检查血血/尿分析、尿分析、CSFCSF常规、常规、电解质、肝肾功能、心电解质、肝肾功能、心肌酶谱、血气分析肌酶谱、血气分析/AG/AG、血乳酸、丙酮酸、酮体、血乳酸、丙酮酸、酮体、血糖、乳酸盐、血氨、血糖、乳酸盐、血氨、尿酮体、脑电图、脑尿酮体、脑电图、脑CTCT、MRIMRI 确诊项目确诊项目酶学分析、基酶学分析、基因分析、
23、家系因分析、家系研究研究123传统检测方法v 细菌抑制法细菌抑制法v 免疫萤光法免疫萤光法v 氧化氧化-还原法还原法 实验室检测方法：传统技术实验室检测方法：传统技术 缺点缺点 -检测项目少检测项目少 -敏感度与特异性较低敏感度与特异性较低 -易出现假阳性易出现假阳性/假阴性假阴性 GC-MS GC-MS和和MS-MSMS-MS技术技术 IMD/IEM IMD/IEM革命性检测新技术革命性检测新技术实验室检测方法：新技术实验室检测方法：新技术极高的分析效率和广泛的筛查范围极高的分析效率和广泛的筛查范围 GC/MSGC/MS能在十几分钟内完成检测分析出能在十几分钟内完成检测分析出250250种代
24、谢物，检测诊断出种代谢物，检测诊断出超过超过100100种遗传代谢病，种遗传代谢病，24-4824-48小时出结果。小时出结果。准确的检测结果准确的检测结果 精密仪器对体内生化物质精确无误的分析，可重复性高。精密仪器对体内生化物质精确无误的分析，可重复性高。充裕的采样时间和极强的抗干扰能力充裕的采样时间和极强的抗干扰能力 婴儿出生后即可开始采样，饮食、补液、纠酸等因素对检测结果婴儿出生后即可开始采样，饮食、补液、纠酸等因素对检测结果均无影响。均无影响。检测方法检测方法:GC-MS/MS-MS:GC-MS/MS-MSGC-MSv 尿液尿液/滤纸尿标本滤纸尿标本v 尿液代谢物谱分析尿液代谢物谱分析
25、v 定性定性/定量诊断定量诊断气相色谱气相色谱/质谱质谱(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)左手将滤纸片带红点左手将滤纸片带红点端捏住，右手捏住对端捏住，右手捏住对侧外端移动表面塑料侧外端移动表面塑料膜使滤纸暴露出。膜使滤纸暴露出。123左手捏住塑料膜两端左手捏住塑料膜两端和滤纸左端，将暴露和滤纸左端，将暴露出来的滤纸部分在尿出来的滤纸部分在尿液中充分浸湿。液中充分浸湿。取出滤纸并使尿液不取出滤纸并使尿液不滴为止。滴为止。将塑料膜恢复将塑料膜恢复到原位。到原位。456使带字的一面使带字的一面面向外侧装入面向外侧装入组装口袋里。组装口袋里。将组
26、装袋上的将组装袋上的不干胶条揭去不干胶条揭去后封口。后封口。将填好的申请单将填好的申请单后面的不干胶条后面的不干胶条揭去后贴在干燥揭去后贴在干燥袋后面袋后面 789通过快递公司将通过快递公司将采尿袋装入快递采尿袋装入快递信封中快递送检信封中快递送检邮寄地址：广州市天河邮寄地址：广州市天河区员村二横路区员村二横路2626号中山号中山大学附属第六医院遗传大学附属第六医院遗传代谢病实验室；代谢病实验室；：，：，；：；：；：方晓露。：方晓露。血样本留取血样本留取实验室、人员及其设备实验室、人员及其设备GC-MSGC-MS检测报告检测报告GC-MSGC-MS检测报告检测报告内内E-mailE-mail发
27、送报告发送报告,36h,36h内内送达纸质报告；送达纸质报告；2.2.负责解释报告负责解释报告结果和提出治疗结果和提出治疗建议建议;3.3.中日双方实验中日双方实验室审核分析结果。室审核分析结果。地地 址：广州市天河区员村二横路址：广州市天河区员村二横路2626号号,中山大学附属第六医院遗传代谢病实验室中山大学附属第六医院遗传代谢病实验室电电 话：，话：，传传 真：；真：；联联 系系 人：方晓露人：方晓露 咨询医师：郝咨询医师：郝 虎虎 freehaotiger126 freehaotiger126 咨询专家：肖咨询专家：肖 昕昕 123451代谢危象（失代偿）诱因 “Triggers”触发因
28、素触发因素疾病疾病禁食、感染、发热、接种、手术禁食、感染、发热、接种、手术蛋白质、能量和碳水化合物代谢障碍蛋白质、能量和碳水化合物代谢障碍摄入高蛋白摄入高蛋白氨基酸病、有机酸尿症、尿素循环障碍氨基酸病、有机酸尿症、尿素循环障碍迅速吸收过多碳水化合物迅速吸收过多碳水化合物高胰岛素血症、线粒体病高胰岛素血症、线粒体病果糖、蔗糖果糖、蔗糖果糖不耐受果糖不耐受乳糖、乳制品乳糖、乳制品半乳糖血症半乳糖血症高脂饮食高脂饮食脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等药物（磺胺、非甾体解热镇痛药）药物（磺胺、非甾体解热镇痛药）卟啉病、卟啉病、G6PDG6PD、脂肪酸氧化缺陷、脂肪酸氧化缺陷代
29、谢危象：Triggers紧急治疗紧急治疗IMD/IEMIMD/IEM的实施原则的实施原则v 氨基酸和有机酸分析可以确诊氨基酸和有机酸分析可以确诊IMD/IEM,IMD/IEM,但须在但须在24247272小时内完成。小时内完成。v 对拟似对拟似IMD/IEMIMD/IEM患儿：不要一味等待分析结果患儿：不要一味等待分析结果,应立即应立即实施适当的干预，可以降低死亡率或减少神经系统后实施适当的干预，可以降低死亡率或减少神经系统后遗症发生率。遗症发生率。v 危重新生儿被怀疑为危重新生儿被怀疑为IMD/IEMIMD/IEM（如有机酸血症或尿素循（如有机酸血症或尿素循环缺陷）时，即使最终诊断可能被排外
30、，也应该立即环缺陷）时，即使最终诊断可能被排外，也应该立即开始治疗，及时有效的干预可能是救命的。开始治疗，及时有效的干预可能是救命的。IMD/IEMIMD/IEM的治疗的治疗v 目前对于多数遗传代谢病仍无特殊治疗方法目前对于多数遗传代谢病仍无特殊治疗方法,但通过相但通过相应的支持或对症治疗应的支持或对症治疗,许多许多IMD/IEMIMD/IEM可得到有效控制。可得到有效控制。v IMD/IEMIMD/IEM治疗原则：减少蓄积、补充需要、促进排泄。治疗原则：减少蓄积、补充需要、促进排泄。v 氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常多以饮食治疗氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常多以饮食治疗为主为主,部分
31、疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。v 近年来近年来,分子生物学技术也开始用于分子生物学技术也开始用于IMD/IEMIMD/IEM的治疗领的治疗领域域,并已在一些病种取得了成功。并已在一些病种取得了成功。IMD/IEMIMD/IEM的治疗的治疗 饮食治疗限制前驱物的摄入苯丙酮尿症苯丙酮尿症 低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食高氨血症高氨血症 低蛋白、高热量饮食低蛋白、高热量饮食半乳糖血症半乳糖血症 无乳糖、无半乳糖饮食无乳糖、无半乳糖饮食家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 限制胆固醇饮食限制胆固醇饮食肝豆状核变性肝豆状核变性 低铜饮食低铜饮食有机酸血症有机酸血症
32、 低蛋白、高热量饮食低蛋白、高热量饮食脂肪酸代谢病脂肪酸代谢病 低脂肪饮食低脂肪饮食,预防饥饿预防饥饿IMD/IEMIMD/IEM的治疗的治疗 药物补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄 异型苯丙酮尿症异型苯丙酮尿症 四氢生物蝶呤、左旋多巴四氢生物蝶呤、左旋多巴酪氨酸血症酪氨酸血症 NTBCNTBC甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症(维生素维生素B12B12反应型反应型)维生素维生素B12B12同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸血症(维生素维生素B6B6反应型反应型)维生素维生素B6B6同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸血症(维生素维生素B6B6不反应型不反应型)甜菜碱甜菜碱异戊酸血症异戊酸血症 甘氨酸、左旋肉碱
33、甘氨酸、左旋肉碱生物素酶缺乏症生物素酶缺乏症 生物素、左旋肉碱生物素、左旋肉碱全羧化酶合成酶缺乏全羧化酶合成酶缺乏 生物素、左旋肉碱生物素、左旋肉碱肝豆状核变性肝豆状核变性 D-D-青霉胺青霉胺鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCOTC）瓜氨酸、苯丁酸瓜氨酸、苯丁酸瓜氨酸血症瓜氨酸血症 精氨酸、苯丁酸精氨酸、苯丁酸糖原病糖原病型型 葡萄糖葡萄糖高乳酸血症高乳酸血症 左旋肉碱、二氯乙酸钠左旋肉碱、二氯乙酸钠IMD/IEMIMD/IEM的治疗的治疗 纠正酶缺陷、基因治疗高雪氏病高雪氏病 骨髓移植骨髓移植CitrinCitrin缺陷症缺陷症 肝移植肝移植Fabry Fabr
34、y 病病 补充补充半乳糖苷酶半乳糖苷酶v 首先是去除累积的代谢产物，如有机酸中间代谢产物或血氨等积累的代首先是去除累积的代谢产物，如有机酸中间代谢产物或血氨等积累的代谢产物。谢产物。v 若怀疑某病与乳糖、果糖、蛋白质摄入有关，如半乳糖血症，果糖若怀疑某病与乳糖、果糖、蛋白质摄入有关，如半乳糖血症，果糖1,6-1,6-DPDP酶缺乏，苯丙酮尿症等，对摄入的相关营养物质应该立即停止。酶缺乏，苯丙酮尿症等，对摄入的相关营养物质应该立即停止。v 高氨血症的危重患儿血液透析、连续肾脏替代治疗高氨血症的危重患儿血液透析、连续肾脏替代治疗(CRRT)(CRRT)必须立即进行，必须立即进行，没有必要等着那些饮
35、食调整、药物治疗或其它辅助的治疗措施。没有必要等着那些饮食调整、药物治疗或其它辅助的治疗措施。v 对严重酸中毒的有机酸血症新生儿，不管有无高氨血症，都应考虑血液对严重酸中毒的有机酸血症新生儿，不管有无高氨血症，都应考虑血液透析或透析或CRRTCRRT。v 对不伴酸中毒的明显高氨血症（尿素循环障碍）的患儿，可持续静脉滴对不伴酸中毒的明显高氨血症（尿素循环障碍）的患儿，可持续静脉滴注（注（9090分钟以上）分钟以上）10%10%的盐酸精氨酸的盐酸精氨酸6ml/kg(0.6g/kg)6ml/kg(0.6g/kg)。在瓜氨酸血症和。在瓜氨酸血症和精氨琥珀酸尿的病人，这样处理常可使血氨水平迅速降低。精氨
36、琥珀酸尿的病人，这样处理常可使血氨水平迅速降低。v 对出现呼吸衰竭、脑功能衰竭患儿应及早实施机械通气。对出现呼吸衰竭、脑功能衰竭患儿应及早实施机械通气。有机酸血症有机酸血症/高氨血症的紧急治疗（高氨血症的紧急治疗（1）v 怀疑为有机酸血症，应肌注维生素怀疑为有机酸血症，应肌注维生素B B12 12 1mg,1mg,以期证实以期证实B B1212敏感的甲敏感的甲基丙二酸血症。基丙二酸血症。v 多种羧化酶缺乏患儿对生物素敏感多种羧化酶缺乏患儿对生物素敏感,应口服或鼻饲生物素应口服或鼻饲生物素10mg10mg。v 有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷症常常伴发肉毒碱缺乏，疑诊患儿有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷症常
37、常伴发肉毒碱缺乏，疑诊患儿在等待结果期间应常规补充肉毒碱（在等待结果期间应常规补充肉毒碱（100mg/Kg/d100mg/Kg/d，分，分4 4次）。次）。v 患儿存在明显持续性酸中毒，常规应用碳酸氢盐对此类患儿是不患儿存在明显持续性酸中毒，常规应用碳酸氢盐对此类患儿是不够的，应大剂量静脉给予碳酸氢盐。应用期间，动态监测酸碱状够的，应大剂量静脉给予碳酸氢盐。应用期间，动态监测酸碱状态并做出相应的调整。态并做出相应的调整。有机酸血症的紧急治疗（有机酸血症的紧急治疗（3 3）放弃治疗？交流-知情-同意！v 治疗后几天内临床改善不明显，患儿就不太可能恢复正常的脑功治疗后几天内临床改善不明显，患儿就不
38、太可能恢复正常的脑功能。此时，应该同家属讨论停止积极的生命支持等放弃措施。能。此时，应该同家属讨论停止积极的生命支持等放弃措施。v 如果诊断明确，预后较为肯定，决定是否干预和解释工作并不困如果诊断明确，预后较为肯定，决定是否干预和解释工作并不困难。即使诊断不明，告诉患儿父母其孩子可能患的一组疾病（如难。即使诊断不明，告诉患儿父母其孩子可能患的一组疾病（如丙酮酸代谢或呼吸链缺陷性疾病），使其有所了解也很有必要。丙酮酸代谢或呼吸链缺陷性疾病），使其有所了解也很有必要。v 有时候，一个危重患儿在不抱任何希望的情况下撤掉所有积极治有时候，一个危重患儿在不抱任何希望的情况下撤掉所有积极治疗措施后，也有可
39、能存活下来，但易出现急性频繁发作并进行性疗措施后，也有可能存活下来，但易出现急性频繁发作并进行性加重，对此情况也应向家长说明。此外，根据患儿脑损害的程度加重，对此情况也应向家长说明。此外，根据患儿脑损害的程度和潜在的疾病，也应同家长讨论决定在下次发作时使采取的策略和潜在的疾病，也应同家长讨论决定在下次发作时使采取的策略（放弃还是继续治疗）。（放弃还是继续治疗）。123451临床表现临床表现v重度智力低下；重度智力低下；v精神行为异常、癫痫、头小；精神行为异常、癫痫、头小；v头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白；头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白；v身体鼠尿异味。身体鼠尿异味。苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PK
40、UPKU）PKUv 苯丙尿症（苯丙尿症（Phenylketonuria,PKUPhenylketonuria,PKU）v 一种常染色体隐性遗传性疾病，致病基因在第一种常染色体隐性遗传性疾病，致病基因在第1212号号染色体的染色体的1212区域。区域。v 患者为纯合子，其父母均为致病基因的携带者。患者为纯合子，其父母均为致病基因的携带者。PKU PKU遗传谱系图遗传谱系图杂合子杂合子杂合子杂合子纯合子纯合子正常正常杂合子杂合子杂合子杂合子苯丙氨酸（苯丙氨酸（PhePhe）代谢途径代谢途径 蛋白质蛋白质|PhePhe羟化酶羟化酶,BH4,BH4（辅酶）（辅酶）Phe酪氨酸酪氨酸|苯丙酮酸苯丙酮酸
41、尿黑酸尿黑酸|苯乙酸、苯乳酸苯乙酸、苯乳酸 延胡索酸、草酰乙酸延胡索酸、草酰乙酸 临床表现临床表现v 重度智力低下；重度智力低下；v 精神行为异常、癫痫、头精神行为异常、癫痫、头小；小；v 头发出生时黑，逐渐变黄，头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白；皮肤白；v 身体鼠尿异味。身体鼠尿异味。v 经典型经典型PKUPKU：Phe Phe 12001200umol/L(20mg%)umol/L(20mg%)v 中度中度PKU:Phe 360umol/L(6mg%)PKU:Phe 360umol/L(6mg%)v 轻度轻度PKU:Phe 120umol/L(2mg%)PKU:Phe 120umol/L(2
42、mg%)v 恶性恶性PKUPKU：四氢生物喋呤（四氢生物喋呤（BH4BH4）缺乏缺乏常见的临床类型v PhePhe测定（测定（MS-MSMS-MS、GC-MSGC-MSv 尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验v 苯丙氨酸负荷试验苯丙氨酸负荷试验v 酶学及基因分析酶学及基因分析v 其它：脑电图、其它：脑电图、CTCT、MRIMRI检查智力测试检查智力测试PKU的实验室诊断的实验室诊断v 治疗目标：严格控制治疗目标：严格控制PhePhe血浓度。血浓度。0-3 0-3岁：岁：2-42-4mg/dlmg/dl；4-94-9岁：岁：3-63-6mg/dlmg/dl。v 特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮食是目前治疗
43、经典型特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮食是目前治疗经典型PKUPKU最有效方法，供给最有效方法，供给Phe20-30mg/dPhe20-30mg/d或更低；补足蛋白质（或更低；补足蛋白质（2-2-4 4g/kgg/kgd d）和热能，供生长发育所需。和热能，供生长发育所需。v 药物辅助治疗：护肝药物应用。药物辅助治疗：护肝药物应用。v 定期监测血定期监测血PhePhe ：根据血：根据血PhePhe浓度，调整食谱。浓度，调整食谱。PKU的干预的干预 新生儿高氨血症新生儿高氨血症 THANTHAN 有机酸血症有机酸血症 尿素循环障碍尿素循环障碍氨的代谢排氨生物：水生动物；排尿酸生物：鸟和陆生爬行动物
44、；排氨生物：水生动物；排尿酸生物：鸟和陆生爬行动物；排尿素生物：陆生脊椎动物。排尿素生物：陆生脊椎动物。在人类，氨（在人类，氨（NH3NH3）在肝脏经尿素循环合成尿素，然后分）在肝脏经尿素循环合成尿素，然后分泌至血流，最终经肾小管吸收由尿排出。泌至血流，最终经肾小管吸收由尿排出。尿素循环任何酶缺陷都会导致血氨含量升高，即所谓高氨尿素循环任何酶缺陷都会导致血氨含量升高，即所谓高氨血症（血症（HyperammonemiaHyperammonemia）。）。新生儿出生后不久即可出现症状，如不及时治疗可造成大新生儿出生后不久即可出现症状，如不及时治疗可造成大脑不可逆损伤。脑不可逆损伤。大脑损伤机制：过
45、量氨可导致谷氨酸和谷氨酰胺增加，一大脑损伤机制：过量氨可导致谷氨酸和谷氨酰胺增加，一方面直接损害大脑，另一方面使柠檬酸循环中间产物方面直接损害大脑，另一方面使柠檬酸循环中间产物-酮戊二酸耗竭，能量产生障碍。酮戊二酸耗竭，能量产生障碍。尿素循环途径尿素循环途径新生儿高氨血症诊断思路新生儿高氨血症诊断思路出生出生2424小时内出现小时内出现出生出生2424小时后出现小时后出现早产儿早产儿足月儿足月儿THAN遗传性代谢病遗传性代谢病(有机酸血症有机酸血症)酸中毒酸中毒无酸中毒无酸中毒有机酸血症有机酸血症尿素循环障碍尿素循环障碍血氨基酸血氨基酸无无瓜氨酸瓜氨酸瓜氨酸中度增高瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸有
46、精氨琥珀酸瓜氨酸显著增高瓜氨酸显著增高无精氨琥珀酸无精氨琥珀酸尿乳清酸测定尿乳清酸测定精氨琥珀酸尿症精氨琥珀酸尿症瓜氨酸血症瓜氨酸血症低下低下增高增高氨甲酰磷酸合氨甲酰磷酸合成酶缺陷成酶缺陷(CPSD)鸟氨酸氨甲酰转鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷移酶缺陷(OTCD)Burton B.K.Pediatrics 1998 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症 OTCD鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症（鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症（Ornithine trans-Ornithine trans-carbamylasecarbamylase deficiencydeficiency，OCTDOCTD）为）为X
47、 X连锁显性遗传，连锁显性遗传，OTCOTC基因定位在。基因定位在。OTCOTC是参与氨甲酰基、鸟氨酸合成瓜氨酸的重要活性物质。是参与氨甲酰基、鸟氨酸合成瓜氨酸的重要活性物质。OTCOTC缺陷将导致瓜氨酸合成障碍，尿素循环中断，导致血缺陷将导致瓜氨酸合成障碍，尿素循环中断，导致血氨升高、低瓜氨酸氨升高、低瓜氨酸/精氨酸血症、高谷氨酸血症、尿乳清精氨酸血症、高谷氨酸血症、尿乳清酸排泄增加等一系列生化异常。酸排泄增加等一系列生化异常。OTCD的基本特征临床表现复杂多样，无明显特异性；临床表现与血氨浓度临床表现复杂多样，无明显特异性；临床表现与血氨浓度密切相关，发热、饥饿、感染、手术等应激状态时可急
48、性密切相关，发热、饥饿、感染、手术等应激状态时可急性发作。发作。急性期主要以神经、精神症状改变为突出表现；急性期主要以神经、精神症状改变为突出表现；生化示血氨浓度增高，且与临床表现密切相关；生化示血氨浓度增高，且与临床表现密切相关；血氨基酸定量分析示谷氨酰胺升高，瓜氨酸、精氨酸降低；血氨基酸定量分析示谷氨酰胺升高，瓜氨酸、精氨酸降低；UP-GC/MSUP-GC/MS分析示乳清酸、嘧啶含量增高；分析示乳清酸、嘧啶含量增高；经皮肝穿刺活检测经皮肝穿刺活检测OTCOTC酶活性降低或丧失及酶活性降低或丧失及DNADNA分析发现突分析发现突变位点，为确定诊断、指导治疗和判断预后的依据。变位点，为确定诊断
49、、指导治疗和判断预后的依据。OTCD的干预早期诊断和治疗是挽救患儿生命的关键。早期诊断和治疗是挽救患儿生命的关键。对症支持治疗：对症支持治疗：特殊饮食治疗：低蛋白饮食，防止高氨血症的急性发作。特殊饮食治疗：低蛋白饮食，防止高氨血症的急性发作。生命支持治疗：血液透析、生命支持治疗：血液透析、CRRTCRRT或机械通气或机械通气GAGA升高的代谢性酸中毒升高的代谢性酸中毒 有机酸血症有机酸血症 脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍 甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症 糖原积累病糖原积累病 丙酮酸代谢障碍丙酮酸代谢障碍乳酸循环途径乳酸循环途径糖酵解和异生途径糖酵解和异生途径代谢性酸中毒伴代谢性酸中毒伴GAGA增高
50、增高乳酸正常乳酸正常乳酸增高乳酸增高有机酸异常有机酸异常有机酸正常有机酸正常有机酸血症有机酸血症有机酸异常有机酸异常丙酮酸正常或降低丙酮酸正常或降低乳酸乳酸/丙酮酸增高丙酮酸增高丙酮酸增高丙酮酸增高乳酸乳酸/丙酮酸正常丙酮酸正常二羧酸尿症二羧酸尿症脂肪酸氧化缺陷脂肪酸氧化缺陷甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症丙酸血症丙酸血症多种羧化酶缺陷多种羧化酶缺陷低血糖症低血糖症血糖正常血糖正常丙酮酸羧化酶缺陷？丙酮酸羧化酶缺陷？糖原累积病糖原累积病I I型型果糖果糖1,6-1,6-二磷酸酶（糖二磷酸酶（糖异生作用途径）缺陷异生作用途径）缺陷丙酮酸羧化酶缺陷丙酮酸羧化酶缺陷 甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症MMA甲
