1、热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位GlOBOCAN 2010GlOBOCAN 2010消化道肿瘤治疗主要手段消化道肿瘤治疗主要手段肿瘤肿瘤TCM：中医药：中医药BSC：对症支持治疗：对症支持治疗放疗化疗手术热疗热疗生物治疗BSCTCM靶向治靶向治疗疗主要治疗手段主要治疗手段辅助治疗手段辅助治疗手段肿瘤热疗发展了肿瘤热疗发展了500年年走向精准走向精准磁共振温度成像氢原子共振频率f=42.56(MHz)xB测量得到的参数 T1,T2,D温度变化会影响共振参数测量温度场磁共振成像Pennes Bioheat Equation（潘尼斯生物热物理公式）相控阵列射频聚焦加热 NRL-X采用温场核磁共振成像
2、指导下相位阵列射频聚焦加热的三维适形深部肿瘤热治疗美国Pyrexar公司的BSD3000美国 INSIGHTEC公司磁共振引导下的HIFUExAblate 2000 ExAblate uses Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound 热疗联合放疗热疗联合放疗热疗与放疗具有协同增效作用；放射增敏作用主要机制：热疗对S期细胞敏感，热疗能杀伤乏氧细胞，热疗能抑制DNA放射损伤的修复；研究热点：肿瘤乏氧微环境与热疗之间的关系，热疗诱导HSPs家族的功能和靶向HSPs治疗。热疗热疗联合联合化疗化疗1.加温改变化学药物的药代动力学，使肿瘤局部血流量增多；使
3、细胞膜通透性增高,从而使肿瘤细胞对化疗药物的吸收增加，使某些化疗药物如铂类，蒽环类等的细胞毒性增强2.加温抑制了DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用,使某些蛋白质变性,加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药3.热疗作用于S期细胞，从而和有些细胞周期特异性或非特异性药物起协同增强作用4.加温与化疗的协同作用可能还在于加强某些基因的表达及增强，如Bax、p53等，诱导白介素（interleukin,IL）、肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor,TNF）及其他细胞因子的作用等 热疗联合放化疗热疗联合放化疗热疗本身的低毒副作用特点使热疗和放化疗联合的三联疗法成为可能；热放化联合可以
4、使三种抗肿瘤治疗手段在时间和空间上产生最佳结合，协同增效作用达到最佳，在头颈部肿瘤和胸部肿瘤的临床实践中得到了证实。热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；化疗联合热疗治疗食管癌的化疗联合热疗治疗食管癌的Meta 分析分析研究纳入11个RCT，其中一篇为发表在International Journal of Hyperthermia，其余均为中文文献。研究共纳入641例患者，热化疗组331例患者，单纯化疗组310例患者。李征,等.中华肿瘤防治杂志
5、(2013)20(1),61-66.Study Design Esophageal CancerStage:-KPS70Age:65 y(41-79)Radiotherapy(60-66Gy，5F/week,6-7weeks+Chemo(DDP25mg/m2d1-d5+5FU450mg/m2d1-d5/4-6 cycles)+Hyperthermia within 2 hours of RT(BSD2000 system,/1h,2F/w,6-12F)78 cases小结晚期食管癌化疗同时联合射频无创热疗能够提高近期有效率，降低化疗副反应；同步放化疗是局限期食管癌的标准治疗；在同步放化疗基础上
6、联合射频无创热疗有可能获得更高的临床疗效，值得深入研究；热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；图像引导下的热消融MR引导下的HIFU消融1例肺癌患者，左侧胸痛，PETCT发现左侧肋骨病变，MR提示肋骨破坏，接受MR引导下HIFU治疗磁共振扫描后勾画病变肋骨的靶区，然后将超声聚焦在靶区范围，同时MR提供实时测温和热图，自动描绘T90温度曲线2008年2月-2015年4月治疗了150例胰腺癌患者，其中45例不能手术患者进行了研究标准的吉西他滨单药化
7、疗（1g/m2）或联合奥沙利铂（130mg/m2），联合HIFU治疗观察临床有效率和生存时间 首要终点：ORR 次要终点：OS 原发灶无法切除或出现肝脏转移，其他远处转移除外结果：临床近期有效率ORR 82%，其中11例完全缓解（25%）；中位生存时间16m（6m-3.4year），5年生存率33.5%；不良反应，2例出现中度胰腺炎，III度皮肤烫伤2例，十二指肠穿孔1例；结论：与同期患者比较，HIFU联合化疗能够改善III/IV期不能手术胰腺癌患者的生存时间，毒副反应可以接受。119例不能手术切除肝转移结直肠癌患者59例患者接受系统全身治疗mFOLFOX6贝伐单抗联合RFA60例患者接受系统
8、全身治疗mFOLFOX6贝伐单抗联OS和PFS 主要研究终点是 30个月OS率超过38%；次要终点PFS结果 联合治疗组30月OS率61.7%95%(CI)48.2-73.9，达到首要终点；对照组30月OS率也有；联合组中位月 vs 对照组 40.5 月(P=0.22)；联合组和对照组PFS分别为16.8 月(95%CI 11.7-22.1)和9.9 月(95%CI 9.3-13.7)，3年PFS率联合组和对照组分别为27.6%和10.6%，。结论 RFA联合系统全身治疗达到较好的30月OS率，但与单纯全身系统治疗没有统计学差异；RFA联合全身系统治疗比单纯全身治疗提高了3年PFS率和中位PF
9、S；值得进一步III期临床研究。热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；腹腔热灌注化疗简史197719792000Future腔内灌注管理系统首次临床应用加热噻替派治疗腹膜假粘液瘤更多研究相继证明热疗与化疗联合应用抗肿瘤的有效性19801990日本外科医生提出腹腔灌注疗法与肿瘤细胞减灭术相结合开展一项针对消化系来源的腹膜恶性肿瘤的前瞻性非随机临床II期研究肿瘤细胞减灭术与腹腔热灌注化疗在世界多个医疗中心广泛用于各种腹膜恶性肿瘤2010腹膜假粘液瘤
10、，腹膜间皮瘤，结直肠、胃、卵巢腹膜转移瘤的治疗标准仍需进一步评估Today腹腔热灌注化疗的药物选择影响腹腔内化疗效果的药物因素主要是不同化疗药物的选择，其次是增效剂的不同选择。一般认为，抗癌药物的选择应遵循以下几点要求：药物必须能通过自身或其代谢产物有效杀死肿瘤细胞；有低的腹腔通透性及小的腹膜刺激；有较强的穿透肿瘤组织的能力；能很快从血浆中清除。低脂溶性及高分子量的药物，由于其在腹膜内的弥散速度较慢，清除缓慢，故有较好的效果。腹腔热灌注化疗的药物选择 常用药物：紫杉类，伊利替康，吉西他滨，培美曲塞，顺铂，卡铂，BLM，阿霉素、表阿霉素、IFO、奈达铂，丝裂霉素，羟喜树碱，氟尿嘧啶或氟尿苷等；常
11、用的联合方案有顺铂5Fu/氟尿苷（FUDR），顺铂+依托泊苷（足叶乙苷），卡铂5Fu等，紫杉类+铂类；亦有采用IL2、TNF及IL2/CIK细胞联合腹腔内注入等免疫治疗；近来研究发现紫杉醇和泰索帝均为高分子量、非水溶性化合物(紫杉醇8539、多西紫杉醇8619)，不易被血管吸收，在腹腔内滞留的时间较长，且二者对癌细胞的杀灭作用与药物浓度呈正相关且耐受性良好，因此紫杉类药物是腹腔灌注给药的理想选择之一。Marchettini研究发现腹腔给予多烯紫杉醇(docetaxel)90 min后腹水中药物浓度是静脉给药时的2500倍，腹水中药物AUC是血浆AUC的976倍，腹腔给药后腹壁、胃、结肠组织中的
12、药物浓度明显高于静脉给药时的浓度。邹多武等实验发现用腹腔注射和静脉注射两种不同的方式给予卡铂(carboplatin，CBP)后，24 h时腹腔给药的AUC值比静脉给药的AUC高17倍。热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位晚期食管癌化疗同时联合射频无创热疗能够提高近期有效率，降低化疗副反应；STL：单层球形结构，直径：160nm；日本外科医生提出腹腔灌注疗法与肿瘤细胞减灭术相结合化疗联合热疗治疗食管癌的Meta 分析热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；Study DesigndMMR组中位PFS和OS均未达到，而pMMR肠癌组分别为 2.观察克隆形成率，细胞抑制率
13、，免疫荧光法观测HSPs的在细胞中位置的改变。在同步放化疗基础上联合射频无创热疗有可能获得更高的临床疗效，值得深入研究；肿瘤热疗发展了500年走向精准热疗会诱导产生大量热休克蛋白（HSPs），HSPs作为分子伴侣在介导细胞免疫中起着重要的作用；研究纳入11个RCT，其中一篇为发表在International Journal of Hyperthermia，其余均为中文文献。热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；ORR,DCR,PFS和OSPF 方案联合顺铂腹腔热灌注化疗术后辅助化疗腹膜恶性肿瘤行肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的疗效腹膜恶性肿瘤行肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的疗效这种强有力的局部
14、治疗方式能够提高部分腹膜转移瘤患者生存率。目前，这种治疗方式只在II期临床研究和少量III期临床研究中显示出其疗效。694例腹腔肿瘤患者，其中226例（32.6%）明确病理来源，回顾研究（2005年1月-2011年12月）；所有患者首先接受肿瘤细胞减灭术，术后麻醉下接受即刻腹腔热灌注化疗（HIPEC）观察：术后并发症发生率，再手术率，再住院率，住院时间等结论对于局部晚期腹腔恶性肿瘤采用细胞减灭术联合HIPEC有效；肿瘤细胞减灭术联合术中HIPEC死亡率在3%以下，其他感染出血等发生率较低，安全性可以接受。Tristan D A Systematic Review and Meta-analys
15、is of the Randomized Controlled Trials on Adjuvant Intraperitoneal Chemotherapy for Resectable Gastric Cancer.Annals of Surgical Oncology 2007.14(10):27022713腹腔热灌注化疗能延长胃癌患者生存期，不增加并发症胃癌预防性热灌注化疗的应用研究PF PF 方案联合顺铂腹腔热灌注化疗术后辅助化疗方案联合顺铂腹腔热灌注化疗术后辅助化疗治疗局部晚期胃癌的临床研究治疗局部晚期胃癌的临床研究41例局部晚期胃癌患者例局部晚期胃癌患者（II），年龄），年龄38
16、-70岁，男性岁，男性26例，女性例，女性15例例Paclitaxel 135mg/m2 CF、5FU 500mg/m2d1-d5 DDP 75mg/m2 HIPEC d5（每（每3周重复）腹部热疗，每周周重复）腹部热疗，每周1次，每次次，每次90min，腹腔温度；，腹腔温度；4042.5 观察终点：复发部观察终点：复发部位，副反应，位，副反应，DFS和和OS胃癌胃癌D2D2根治术根治术Results:Clinical data of patientsItemsConditions of Patients (n=41)Gender Male26 Female15Age(years)Median
17、53Range 38-70Pathological type Adenocarcinoma27 Signet ring cell carcinoma12 Mucinous adenocarcinoma2Stage 8 A17 B9 7Surgery Mode Subtotal gastrectomy 23 Total gastrectomy18DFSThe median disease free survival time(DFS)of patients was with 95%confidence interval(31.6-50.0 months)OSResults:Survival ti
18、meThe median overall survival time(OS)was with 95%confidence interval(34.9-61.1 months)INT0116 Study Chemoradiotherapy PFS 30m,OS 35m,Chemotherapy PFS 19m,OS 26mResults:Adverse reactionsAdverse reactions012341/2(%)3/4(%)leukopenia313213182.99.8anemia912191075.62.4thrombocytopenia216201287.87.3nausea
19、/vomiting517162180.57.3Liver dysfunction301100026.80Renal dysfunction3920004.90Cardiac dysfunction35600014.60fatigue182120056.10Neurotoxicity301010026.80Chemical peritonitis3911004.90小结腹腔热灌注化疗（HIPEC）已经被较多的临床研究和Meta分析证实在消化道肿瘤腹膜腔种植恶性肿瘤治疗中的有效性；有效的肿瘤减灭术基础上联合HIPEC能够延长患者生存时间；也有观点认为对于晚期胃肠道肿瘤HIPEC能够提高生存质量和延
20、长OS趋势。热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；OPTIMA研究285例不能手术或手术后复发原发性肝细胞肝癌，单个肝癌病灶在3-7cm大小接受45分钟射频消融联合静脉注射ThermoDox（20mg/m2）单纯接受45分钟射频消融治疗OS和ORR 主要研究终点OS 次要研究终点ORR 使用纳米热敏脂质体包裹化疗药物，利用温度控制脂质体内药物释放STL（热敏脂质体）：二棕榈酰基-胆碱磷酸-二硬脂酰-乙醇胺；STL：单层球形结构，直径：160nm
21、；阿霉素包裹于STL中，比例0.2:1。STL37时在血清中十分稳定；39-42 时能迅速释放包裹的阿霉素(42 时10s内释放95%)；共聚焦显微镜显示，在42STL-DOX相比37时细胞核摄取更多的阿霉素；体内研究显示：荷瘤鼠静脉注射STL-DOX 5mg/kg 联合HIFU局部加温，肿瘤在2天后迅速消退。4%)exhibited a partial response(PR)and 3(3.腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；60例患者接受系统全身治疗mFOLFOX6贝伐单抗联结果：对于dMMR的结肠癌细胞热疗使细胞对顺铂的敏感性降低了倍，而对于MMR+的结肠癌细胞热疗增加了顺铂化
22、疗的敏感性，并发现MMR+细胞系在顺铂处理以后，HSP27和HSP72转移到细胞核内与MLH1和MSH2结合增加，免疫沉淀法证实了这一现象。消化道肿瘤治疗主要手段近来研究发现紫杉醇和泰索帝均为高分子量、非水溶性化合物(紫杉醇8539、多西紫杉醇8619)，不易被血管吸收，在腹腔内滞留的时间较长，且二者对癌细胞的杀灭作用与药物浓度呈正相关且耐受性良好，因此紫杉类药物是腹腔灌注给药的理想选择之一。694例腹腔肿瘤患者，其中226例（32.热疗会诱导产生大量热休克蛋白（HSPs），HSPs作为分子伴侣在介导细胞免疫中起着重要的作用；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；腹膜恶性肿瘤行肿瘤细胞减灭术联合腹腔
23、热灌注化疗的疗效热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；结果 治疗组ORR 89%，对照组ORR55%，P；治疗组mOS79m，对照组，；结论：热敏脂质体阿霉素静脉注射联合射频消融能够显著改善部分晚期肝癌患者的近期有效率和OS 热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；晚期胃癌腹水中分离的晚期胃癌腹水中分离的Exosomes加热后诱导肿瘤特异性加热后诱导肿瘤特异性CTL细胞应答细胞应答18例病理证实的胃癌患者（伴
24、有癌性腹水），在室温下采集400g癌性腹水，将癌性腹水在水浴加热4小时。经高速离心后收集上清液（含Exosomes微囊体）备用。Western Blot法检测Exosomes；结果HSP70和HSP60大量表达。由此制备的Exosomes能刺激活化DC细胞并且诱导CTL细胞应答。证明热应激能够增强Exosomes的免疫原性。Cytokine secretionCTL activity assayMixed lymphocyte reaction assays Exosomes derived from heat-treated malignant ascites are able to pro
25、mote dendritic cell maturation and induce a tumor-specific cytotoxic T lymphocyte (CTL)responseZhong H,et al.Int J Hyperthermia,2011,27(6):604-611.CONCLUSION:Exposure to heat stress can improve the immunogenicity of exosomes obtained from malignant ascites of gastric cancer patients.CIK细胞腹腔热灌注治疗晚期肝癌
26、细胞腹腔热灌注治疗晚期肝癌研究目的：CIK细胞腹腔灌注联合腹部热疗对局部晚期肝癌的疗效治疗方案：局部晚期肝癌31例（无手术和TACE适应症）年龄：28-61岁 分期：-（无腹腔外转移）外周血50ml，分离单核细胞进行体外培育（7-10d）3.2-3.6*109水平进行腹腔内注射，2次/周，8次/cycle 灌注后2小时进行腹部热疗。直至进展或难以耐受 评价标准：有效率，副反应，免疫功能改变，TTP，OS结果：结果：nCRPRSDPDRR对照组31010111032.25%有效率免疫功能TTP and OSSide effectsHyperthermia effects on Hsp27 and
27、 Hsp72 associations with mismatch repair(MMR)proteins and cisplatin toxicity in MMR-deficient/proficient colon cancer cell lines目的：加热会导致HSPs表达增加，观察HSPs对MMR（-/+）结肠癌细胞顺铂药物的增敏作用及可能机制。方法：HCT116+ch2(MMR-)和 HCT116+ch3(MMR+)细胞系采用顺铂或顺铂联合热疗处理(42,1h).观察克隆形成率，细胞抑制率，免疫荧光法观测HSPs的在细胞中位置的改变。结果：对于dMMR的结肠癌细胞热疗使细胞对顺铂
28、的敏感性降低了倍，而对于MMR+的结肠癌细胞热疗增加了顺铂化疗的敏感性，并发现MMR+细胞系在顺铂处理以后，HSP27和HSP72转移到细胞核内与MLH1和MSH2结合增加，免疫沉淀法证实了这一现象。结论：第一次证明MLH1和MSH2是HSPs的客户蛋白，对于MMR+的结肠癌热疗可能是通过促进HSPs与MLH1和MSH2之间作用来增加对顺铂敏感性，对dMMR的结肠癌热疗反而增加顺铂耐药。Sottile ML1,Losinno AD,Fanelli MA，et al.Tumour Biology Laboratory,Institute of Medicine and Experimental
29、Biology of Cuyo,National Scientific and Technical Research Council,Mendoza.41例晚期肿瘤患者，肠癌32例，壶腹/胆管癌4例，子宫内膜癌2例，小肠癌2例，胃癌1例dMMR肠癌11例，接受PD-1单抗Pembrolizumab 10mg/kg，每2周给药一次dMMR其他肿瘤9例，接受PD-1单抗治疗ORR,DCR,PFS和OS 主要研究终点是 20 周时的 irORR（免疫相关的客观反应率）和 irPFS（免疫相关的无疾病进展生存期）。pMMR肠癌21例，接受PD-1单抗治疗结果三组的 20 周 irORR 分别是：40%
30、，0，71%；20 周 irPFS分别是：78%，11%，67%；按RECIST标准评估的 ORR 和 DCR三组分别为：dMMR 肠癌组 40%、90%；pMMR 肠癌组 0、11%；dMMR 其他肿瘤组 71%、71%。dMMR组中位PFS和OS均未达到，而pMMR肠癌组分别为 2.2 月和 5.0 月，在统计学上均有意义。热疗在肿瘤化疗增敏或免疫增敏中扮演怎样的角色可能与肿瘤的MMR状态相关；MMR状态可以作为热化疗增敏或热免疫治疗的一个Biomarker。小结小结热疗能刺激机体的免疫功能，激活NK细胞、CD4/CD8阳性T淋巴细胞、B淋巴细胞，IL-12等细胞因子的释放等等；热疗会诱导产生大量热休克蛋白（HSPs），HSPs作为分子伴侣在介导细胞免疫中起着重要的作用；热疗联合主动或被动免疫用于肿瘤的治疗是值得深入研究的课题。
