1、儿科耐药菌的治疗进展 不同年龄儿童不同年龄儿童CAP的病因学的病因学出生生后出生生后20天天病因按发生频率从高到低排列病因按发生频率从高到低排列Mcintosh K.Community-acquired pneumonia in children.N Engl J Med,2002;346(6):429-437不同年龄儿童不同年龄儿童CAP的病因学的病因学3周周3个月个月Mcintosh K.Community-acquired pneumonia in children.N Engl J Med,2002;346(6):429-437不同年龄儿童不同年龄儿童CAP的病因学的病因学4个月个月4
2、岁岁病因按发生频率从高到低排列病因按发生频率从高到低排列Mcintosh K.Community-acquired pneumonia in children.N Engl J Med,2002;346(6):429-437不同年龄儿童不同年龄儿童CAP的病因学的病因学515岁岁病因按发生频率从高到低排列病因按发生频率从高到低排列Mcintosh K.Community-acquired pneumonia in children.N Engl J Med,2002;346(6):429-437肺炎链球菌是各年龄段儿童肺炎链球菌是各年龄段儿童CAP最常见的细菌病原最常见的细菌病原+非常常见；非
3、常常见；+较较常见；常见；+常见；常见；不常见；不常见；-无无Community acquired pneumonia in children.West Sussex:Cambridge Med Pub 1995.-6-2009年成人和儿童医院中肺炎链球菌的分布（非脑膜炎株）年成人和儿童医院中肺炎链球菌的分布（非脑膜炎株）2009年年14家医院流感嗜血杆菌的耐药率家医院流感嗜血杆菌的耐药率(%)2009年年14家医院家医院126株卡他莫拉菌的耐药率（株卡他莫拉菌的耐药率（%）针对CAP病原体的抗菌治疗(1)不论是轻度还是重度不论是轻度还是重度CAP在明确病原之后应选择针对该病原菌的抗菌素在明确
4、病原之后应选择针对该病原菌的抗菌素中华医学会儿科分学会呼吸组.中华儿科杂志;2007；45(2):83-90HAP又称医院内肺炎又称医院内肺炎(nosocomial pneumonia)o 是指患儿入院时不存在、也不处于潜伏期,而在入院48 h发生的感染性肺炎，这包括在医院内感染而于出院48 h内发生的肺炎儿童医院获得性肺炎管理方案(2010版)小儿HAP和VAP的主要病原菌o 有革兰阴性杆菌，包括n 肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌尤其是鲍曼不动杆菌；o 革兰阳性球菌，如n 葡萄球菌属的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌属的粪肠球菌和屎肠球菌以及肺炎链球菌等儿童
5、医院获得性肺炎管理方案(2010版)包括药物 当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-11223 类抗菌药物耐药仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）全耐药（包括多粘菌素和替加环素）我国2005-2012年CHINET监测耐药菌检出情况根据中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示：p2012年，CR鲍曼不动杆菌检出率为61.4%；CR铜绿假单胞检出率为27.1%；CR肺炎克雷伯菌检出率为10.8%。p值得注意的是，近年来CR鲍曼不动杆菌检出率从39%（2005年）显著上升至61.4%（2012年）。
6、CR肺炎克雷伯菌检出率从0.6%（2005年）显著上升至10.8%（2012年）。1.汪复等.中国感染与化疗杂志,2013,13(5):321-330.2.胡付品等.中国感染与化疗杂志,2012,12(5):321-29.耐药率XDRCR lCRE通常对多数其他抗菌药耐药，绝大多数CRE为XDR菌株。l共识中将CR基本等同于XDR。XDR感染诊治与防控专家共识.2014.碳青霉烯耐药菌（CR）等同于XDR 多重耐药鲍曼不动杆菌多重耐药鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药的能鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药的能力力。这种这种“开启开启”基因结构的能力基因结构的能力可能可以解释其在抗生素压力下捕获
7、可能可以解释其在抗生素压力下捕获耐药标志物的无与伦比的速度耐药标志物的无与伦比的速度，这种这种情形常见于情形常见于ICUsFournier et al PLoS Genetics 2006:2:e7 鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339舒巴坦及含舒巴坦的合剂p因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性p国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，但氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦
8、治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦的推荐剂量的上限为4.0g/天，对MDRAB及XDRAB感染国际上推荐剂量可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天舒巴坦：与其他抗菌药物如碳青霉烯类合用治疗XDRAB引起的感染，国际上推荐剂量为6.0g/天。头孢哌酮/舒巴坦：2012年CHINET监测数据显示，不动杆菌属对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率33。常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g舒巴坦1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。治疗XDRAB感染常与替加环素、米诺环素4950、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。碳青霉烯类p近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60；肺炎克雷
9、伯菌对其耐药率约10%。p通常碳青霉烯类不用于XDR革兰阴性菌感染的治疗，但对于MIC16mg/L的耐药菌，碳青霉烯类与其他抗菌药如多粘菌素联合体外多具协同作用p常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素、利福平等联合应用。PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opi
10、n Infect Dis.2010;23:332339替加环素p替加环素在2012年在我国上市以来，临床主要用于XDR鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染，p常与头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国际上常与多粘菌素联合。p常用给药方案为首剂100mg，之后50mg q12h静脉滴注南方医院南方医院-替加环素对替加环素对4040株泛耐药鲍曼不动杆菌株泛耐药鲍曼不动杆菌的体外抗菌效应的体外抗菌效应40株泛耐药鲍曼不动杆菌对替加环素均表现敏感，对其他抗菌药物均表现耐药株泛耐药鲍曼不动杆菌对替加环素均表现敏感，对其他抗菌药物均表现耐药多粘菌素p分为多粘菌素B
11、及多粘菌素E（colistin，粘菌素）p多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，与碳青霉烯类、喹诺酮类、哌拉西林/他唑巴坦、替加环素、多西环素等抗菌药联合多表现为协同抗菌作用p嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为68%79%，多重耐药菌株对其敏感性仅为37.5%。多粘菌素主要用于各类XDR革兰阴性菌的治疗。该类药物存在明显异质性耐药，对鲍曼不动杆菌的防突变浓度（MPC）高，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用p该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测联合用药联合用药：本研究主要采用以下两药联合方案进行联合药敏实验舒巴坦、舒巴
12、坦、头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦美罗培南美罗培南多西环素多西环素 美罗培南美罗培南舒巴坦、舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦多西环素多西环素环丙沙星环丙沙星替加环素替加环素美罗培南美罗培南舒巴坦舒巴坦环丙沙星环丙沙星FIC=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC1.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：242.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246联合应用抗菌药物的目的主要在于获得
13、协同作用1.1.71.1.7头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦单用及与美罗培南、多西舒巴坦单用及与美罗培南、多西环素联用对泛耐药鲍曼不动杆菌的浓度环素联用对泛耐药鲍曼不动杆菌的浓度-累积抑累积抑菌百分率曲线菌百分率曲线0%20%40%60%80%100%1248163264128256Percentage(%)Concentration(ug/ml)CFSCFS+MERCFS+DOX头孢哌酮舒巴坦联合美罗培南、多西环素后，浓度-累积抑菌百分率曲线出现左移1.2.4 1.2.4 美罗培南单用及与其他抗药物联用对泛耐药鲍美罗培南单用及与其他抗药物联用对泛耐药鲍曼不动杆菌的浓度曼不动杆菌的浓度-累积抑菌百分率
14、曲线累积抑菌百分率曲线美罗培南联合多西环素、舒巴坦后曲线出现明显的左移，其次为与头孢哌酮舒巴坦联合，但与环丙沙星联合后曲线左移不明显0%20%40%60%80%100%1248163264128256percentage(%)concentration(ug/ml)MERMER+DOXMER+SULMER+CFSMER+CIP2.37 2.37 替加环素与其他抗菌药物联用的浓度替加环素与其他抗菌药物联用的浓度-累积抑累积抑菌百分率曲线菌百分率曲线（n=40)n=40)0%20%40%60%80%100%0.1250.250.5124Percentage(%)MIC(ug/ml)TIGTIG+M
15、EMTIG+SULTIG+CFSTIG+CIP替加环素与美罗培南、舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦联合后，曲线左移明显，但替加环素与美罗培南、舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦联合后，曲线左移明显，但与环丙沙星联合曲线左移不明显与环丙沙星联合曲线左移不明显XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药铜绿假单胞菌 医院感染的特点医院感染的特点多重耐药铜绿假单胞菌经验治疗建议多重耐药铜绿假单胞菌经验治疗建议 近年来报道多种同时并用和时间差攻击疗法：o 前者如用磷霉素头孢他定（美罗培南/诺氟沙星或氟氧头孢等)治疗多重耐药铜绿感染o 后者如静脉注射磷霉素2g，60
16、分后再点滴头孢他定（头孢哌酮/舒巴坦或美罗培南)治疗重症多重耐药铜绿或混合感染，都获得良好疗效。XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.大肠埃希菌及肺炎克雷伯杆菌肠杆菌中产肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高，菌株检出率高，一半以上的大肠埃希菌产一半以上的大肠埃希菌产ESBLo 2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高产ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5)
17、:325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.ESBLs菌株感染治疗原则1.1.碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切；碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切；2.2.复合制剂（舒普深或特治星等）：应用时剂量复合制剂（舒普深或特治星等）：应用时剂量应适当加大，但有少
18、部分病例无效；应适当加大，但有少部分病例无效；3.3.头霉素类也可应用，但有头霉素类也可应用，但有30%30%的菌株无效；的菌株无效；4.4.环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。在欧洲国家，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌在欧洲国家，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的检出呈上升趋势的检出呈上升趋势o2005-2010年，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的检出率逐年上升Magiorakos AP,et al.Antimicrobial Resistance and Infection Control 2013,2:6.耐碳青
19、霉烯肺炎克雷伯菌检出率(%)赛普洛斯德国希腊匈牙利意大利葡萄牙2005-2010年间，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)对18家医院分离到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株进行监测Cantn et al.Clin Microbiol Infect,2012提交报道的实验室数量年国内，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的国内，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的检出率同样迅速上升检出率同样迅速上升o碳青霉烯耐药克雷伯菌属检出率逐年上升，2011年止已上升了约7倍12001-2012年间，采用NNIS、NHSN监控系统对碳青霉烯耐药肠杆菌在肠杆菌科中所占比列进行计算检出率%约7倍2005-2012年CHINET耐药监
20、测显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药率逐年上升2-101.Centers for Disease Control and Prevention(CDC).MMWR Morb Mortal Wkly Rep.2013 Mar 8;62(9):165-170.2.汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.3.汪复等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.4.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.5.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.6.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.7.汪复等.
21、中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.8.朱德妹等.8.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.9.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329.10.汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.Ramn y Cajal大学医院肠杆菌合并VIM(n=43)或KPC(n=13)感染耐药率（耐药率（%）萘啶酸环丙沙星左氧氟沙星庆大霉素米诺环素替加环素托普霉素阿米卡星磷霉素磺胺甲基异恶唑黏菌素43产NDM-1细菌对抗菌药的敏感性Kumarasamy KK,Lancet Infect Dis 2010;10(9):597
22、-602.英国英国金奈金奈哈里亚纳邦哈里亚纳邦敏感率*敏感率*敏感率*亚胺培南美罗培南哌拉西林-他唑巴坦头孢噻肟头孢匹罗环丙沙星妥布霉素米诺环素粘菌素头孢他啶氨曲南庆大霉素阿米卡星替加环素MIC=最小抑菌浓度.*敏感性由英国抗菌化疗和欧洲委员会抗菌素敏感性测定；强力霉素折点用于米诺环素.44耐碳青霉烯肠杆菌科细菌碳青酶烯类治疗失败率可达75%Tzouvelekis LS,Clin Microbiol Rev 2012,25:682.15项研究项研究a中中50例碳青霉烯类单药治疗的例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果感染结果碳青霉烯类药物MIC(ug/ml)患者例数治疗成功患者例数治疗失败患者例
23、数治疗失败率(%)总数小计a 见参考文献25,64,67,81,113,143,153,159,162,240,252,257,258,269和275.b P=0.02,OR=7.5,95%置信区间=1.32-42.52.45近期支持联合治疗产近期支持联合治疗产KPC酶菌的研究酶菌的研究4141例菌血症患者的回顾性研究例菌血症患者的回顾性研究联合治疗组联合治疗组2828天死亡率为天死亡率为13.3%13.3%，而单药治疗组，而单药治疗组2828天死亡天死亡率为率为57.8%(57.8%(P P=0.01)=0.01)多变量分析显示，联合方案治疗是增加生存率的独立因多变量分析显示，联合方案治疗是
24、增加生存率的独立因素素(OR(OR值值0.070.07，P P=0.02)=0.02)最常使用的联合治疗方案为最常使用的联合治疗方案为粘菌素或替加环素联合碳青粘菌素或替加环素联合碳青霉烯类药物霉烯类药物(死亡率为死亡率为12.5%)12.5%)Qureshi ZA,Antimicrob Agents Chemother.2012;56(4):2108-13.46近期支持联合治疗产近期支持联合治疗产KPC酶菌的研究酶菌的研究Tumbarello M,Clin Infect Dis.2012 Oct;55(7):943-50.因产因产KPC酶酶Kp菌所致血流感染菌所致血流感染(BSIs)的的ICU
25、患者患者125例例30天死亡率为天死亡率为41.6%单药治疗患者死亡率为单药治疗患者死亡率为54.3%，显著高于接受联合治疗的患者，显著高于接受联合治疗的患者(死亡死亡率为率为34.1%，P=0.02)替加环素、粘菌素和美罗培南三种药物联合治疗的患者替加环素、粘菌素和美罗培南三种药物联合治疗的患者死亡率更低死亡率更低(OR,0.11;95%CI,0.02-0.69;P=0.01)47各治疗方案对产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染的失败率A.2种抗菌药联合，种抗菌药联合，包括碳青霉烯类包括碳青霉烯类B.2种抗菌药联合，种抗菌药联合，不包括碳青霉烯类不包括碳青霉烯类 C.单用氨基糖苷类单用氨基糖苷类D.
26、单用碳青霉烯类单用碳青霉烯类E.单用替加环素单用替加环素F.单用黏菌素单用黏菌素G.无有效治疗药物无有效治疗药物Clin Microbiol Rev 2012;25:6827.失败率失败率(%)治疗方案治疗方案2011年：年：MDR-专家共识推荐替加环素治疗专家共识推荐替加环素治疗产碳青霉烯酶肠杆菌感染产碳青霉烯酶肠杆菌感染Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc.2011;86(3)250-259.对于重症感染的MDR阴性菌感染的推荐建议XDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.5035项临床研究中治疗项临床研究中治疗77例感染产碳青霉烯酶肺
27、炎克雷伯例感染产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌重症患者的临床有效性菌重症患者的临床有效性Daikos GL Clin Microbiol Rev(submitted)51磷霉素治疗产磷霉素治疗产KPC酶肺炎克雷伯菌的体外活性，酶肺炎克雷伯菌的体外活性，包括替加环素和包括替加环素和/或粘菌素不敏感菌株或粘菌素不敏感菌株*CLSI：64ug/ml定义为敏感定义为敏感 EUCAST：32ug/ml定义为敏感定义为敏感Endimiani A,et al.AAC 2010;54:526-9.Falagas ME,et al.UAA 2010;35:240.52希腊应用磷霉素治疗希腊应用磷霉素治疗ICU中中XDR
28、-PDR菌菌感染患者的经验感染患者的经验52例患者：例患者：50%为菌血症，为菌血症，32%为为VAP；24%为为CIAI；4%为为UTI40%为脓毒性休克，为脓毒性休克，60%为脓毒症为脓毒症平均平均APACHE 评分评分(SD)为为19.8(7.6)磷霉素剂量为磷霉素剂量为24g/日，日，通常联合粘菌素通常联合粘菌素(72%)、替加环素替加环素(40%)、碳青霉烯类碳青霉烯类(24%)、氨基糖苷类、氨基糖苷类(32%)PDR或或XDR肺炎克雷伯菌为肺炎克雷伯菌为30pts在第在第14天：天：临床有效率为临床有效率为52%临床失败率为临床失败率为32%不确定结果为不确定结果为16%细菌清除率
29、为细菌清除率为58%耐药性增加率为耐药性增加率为16%53氨曲南与Avibactam(NXL-104)联合对产NDM-1肠杆菌科细菌有效Livermore D,AAC 2011;55:390.NXL-104与氨曲南的合剂与氨曲南的合剂对对17株产株产NDM-1细菌的细菌的MIC4mg/L54头孢他啶与Avibactam(NXL104)o 对对A类及类及C类类内酰胺酶具广谱抑制作用包括内酰胺酶具广谱抑制作用包括KPC碳氢酶烯碳氢酶烯酶酶o NXL-104与头孢他啶的合剂对多重耐药肠杆菌科细菌包括与头孢他啶的合剂对多重耐药肠杆菌科细菌包括产产ESBL及丝氨酸碳氢霉烯酶及丝氨酸碳氢霉烯酶KPC有效有
30、效o NXL-104与头孢他啶的合剂已进入治疗复杂性尿路感染的与头孢他啶的合剂已进入治疗复杂性尿路感染的II期临床试验期临床试验o NXL-104与与ceftaroline的合剂正在进行治疗复杂性尿路的合剂正在进行治疗复杂性尿路感染及复杂性腹腔感染的感染及复杂性腹腔感染的II期临床试验期临床试验 55BAL30072o 铁载体单酰胺类铁载体单酰胺类 siderophore monobactam 或 siderophore monosulfactam(sulfactam)o 铁载体结合于肟基侧链，使药物通过细菌表面的铁载体受体铁载体结合于肟基侧链，使药物通过细菌表面的铁载体受体进入菌体内进入菌体内o 对产对产B、C及及D 类类内酰胺酶内酰胺酶包括部分产碳氢霉烯酶糖非发酵包括部分产碳氢霉烯酶糖非发酵菌具抗菌活性菌具抗菌活性 o 因本品因本品对金属酶稳定对金属酶稳定，近年来其研发受到重视，近年来其研发受到重视o BAL300072已进入已进入I期临床试验期临床试验 手卫生手卫生 接触隔离接触隔离 主动筛查主动筛查 环境表面消毒环境表面消毒 患者去定植患者去定植 抗菌药物临床应用管理抗菌药物临床应用管理Bundles
