1、肿瘤免疫医学知识肿瘤免疫医学知识讲座讲座肿瘤免疫学的发展肿瘤免疫学的发展 1909年年 Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。最早提出了免疫监视的构想。在上世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发在上世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤消退现象。生肿瘤消退现象。1943年年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。1957年年prehn与与 Main用纯系小鼠证实了用纯系小鼠证实了Gross的结的结论。论。1967年，年，Burnet正式提出正式提出“免疫监视免疫
2、监视”这一理论。这一理论。机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。时，则可形成肿瘤。肿瘤免疫监视学说（肿瘤免疫监视学说（Burnet in 1967）3肿瘤免疫医学知识讲座肿瘤免疫医学知识讲座4肿瘤免疫医学知识讲座肿瘤免疫医学知识讲座肿瘤免疫学肿瘤免疫学 研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿
3、瘤对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学诊断和免疫防治的科学。第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原 肿瘤抗原的分类肿瘤抗原的分类 人类常见的肿瘤抗原人类常见的肿瘤抗原 肿瘤抗原肿瘤抗原(tumor antigens)(tumor antigens)是指细胞癌变过程中出现的新抗原以及是指细胞癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称过度表达的抗原物质的总称一、肿瘤抗原的分类一、肿瘤抗原的分类 根据肿瘤抗原的特异性根据肿瘤抗原的特异性 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 根据诱发因素不同
4、根据诱发因素不同 理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原自发肿瘤抗原 胚胎抗原胚胎抗原1 1、肿瘤特异性抗原、肿瘤特异性抗原（tumor specific antigens，TSA）仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原抗原特异性特异性肿瘤特异性移植抗原（肿瘤特异性移植抗原（tumor specific tumor specific transplantation antigenstransplantation antigens，TSTATSTA）理化因素诱生的肿瘤特异性抗原理化因素诱生的肿瘤特异性
5、抗原 化学或物理致癌剂化学或物理致癌剂 个体特异性个体特异性化学致癌物化学致癌物同系同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一个同一个体小鼠体小鼠13肿瘤免疫医学知识讲座肿瘤免疫医学知识讲座病毒诱生的肿瘤抗原病毒诱生的肿瘤抗原 DNADNA病毒、病毒、RNARNA病毒病毒 病毒特异性病毒特异性病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原病毒病毒不同种属不同种属小鼠小鼠大鼠大鼠豚鼠豚鼠TAA15肿瘤免疫医学知识讲座肿瘤免疫医学知识讲座2、肿瘤相关抗原、肿瘤相关抗原（tumor associated antigens，TAA）非肿瘤细胞所特有，正常细胞也有微量表非肿瘤细胞所特有，正常细胞也有微量表达
6、，细胞癌变时表达量明显增加达，细胞癌变时表达量明显增加 无肿瘤特异性无肿瘤特异性 如胚胎抗原如胚胎抗原（CEA,AFPCEA,AFP）二、人类常见的肿瘤抗原二、人类常见的肿瘤抗原 胚胎抗原胚胎抗原 病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质 人黑色素细胞瘤上表达的人黑色素细胞瘤上表达的TATAs 1、胚胎抗原、胚胎抗原 胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分，胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分，出生后逐渐消失或表达量很低出生后逐渐消失或表达量很低 当细胞癌变时，受抑制的基因脱阻遏，胚当细胞癌变时，受抑制的基因脱阻遏，胚胎抗原重新合成，
7、大量表达于肿瘤细胞表胎抗原重新合成，大量表达于肿瘤细胞表面，也可分泌到血清中面，也可分泌到血清中甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)(AFP)癌胚抗原癌胚抗原(CEA)(CEA)、病毒诱发的肿瘤抗原、病毒诱发的肿瘤抗原病毒病毒肿瘤肿瘤(肿瘤抗原肿瘤抗原)EBVB细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤鼻咽癌鼻咽癌HPV宫颈癌宫颈癌(E6、E7)HBV、HCV原发性肝癌原发性肝癌 HTLV-1T细胞白血病细胞白血病、突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质、突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质 Ras原癌基因原癌基因 P53抑癌基因抑癌基因-恶性肿瘤中最常见的突变基因，点突变恶性肿瘤中最常见的突变基因，点突变、人黑色素细胞瘤上表达的
8、、人黑色素细胞瘤上表达的TATAs MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2 肿瘤胚胎抗原肿瘤胚胎抗原 人黑色素细胞瘤和多种肿瘤细胞上表达率较人黑色素细胞瘤和多种肿瘤细胞上表达率较高高 但在正常成熟组织细胞（睾丸除外）均不表但在正常成熟组织细胞（睾丸除外）均不表达达 黑色素细胞瘤特异性免疫治疗的重要靶抗原黑色素细胞瘤特异性免疫治疗的重要靶抗原第二节第二节 机体抗肿瘤免疫的机制机体抗肿瘤免疫的机制 细胞免疫应答细胞免疫应答 体液免疫应答体液免疫应答 细胞免疫细胞免疫 T 细胞细胞 NK 细胞细胞 M DC 体液免疫体液免疫 CDC ADCC 调理作用调理作用一、细胞免疫应
9、答一、细胞免疫应答 T细胞细胞 NK细胞细胞 巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞、细胞、细胞 T细胞细胞 CD4+T细胞细胞 产生大量细胞因子产生大量细胞因子 促进促进CD8+T细胞活化细胞活化 激活激活M参与抗肿瘤作用参与抗肿瘤作用 CD8+T CTLCTL特异性识别杀伤肿瘤抗原（直接杀伤）特异性识别杀伤肿瘤抗原（直接杀伤）分泌细胞因子如分泌细胞因子如IFN-IFN-、TNF-TNF-(间接杀伤间接杀伤)Direct CTL attackCTLTUMOUR CELLFas(CD95)FasLTCRClass I+AgPerforin Granzyme B Killing of tumor
10、 cells by CTL T细胞细胞 多分布在全身各处上皮组织内多分布在全身各处上皮组织内 不受经典不受经典MHC分子限制分子限制 杀伤对杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞细胞不敏感的靶细胞 免疫监视功能的第一道防线免疫监视功能的第一道防线、NK细胞细胞 细胞免疫中的非特异性成分，广谱杀伤细胞免疫中的非特异性成分，广谱杀伤 选择性杀伤选择性杀伤MHC类分子表达低下或缺类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞如的肿瘤细胞 肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线、巨噬细胞、巨噬细胞 加工递呈肿瘤抗原，激活加工递呈肿瘤抗原，激活T 活化活化M释放溶酶体酶、释放溶酶体酶、NO等等 活化活化
11、M释放释放TNF、IL-12、IFN-、CSFCSF等等 ADCC、树突状细胞、树突状细胞(DCs)APC 很强的递呈抗原能力很强的递呈抗原能力 刺激未致敏细胞的活化增殖刺激未致敏细胞的活化增殖IR-Mediated Tumour Elimination TNKTNKIFNNKNKDCLNCXC10-12NK cells and other effectors recruited to site by chemokines,which also target tumour growth directly.TNKTNKDCIFNInnate IR recognises tumour cell e
12、stablishmentCTLNKTNKMIFNCTLCD4CXC10-12CTLCTLCD4MMTumour-specific T cells home to tumour site,along with macrophages and other effectors to eliminate tumour cells.二、体液免疫应答二、体液免疫应答 补体依赖的细胞毒作用（补体依赖的细胞毒作用（CDC）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）抗体的调理作用抗体的调理作用Antitumor Effector MechanismsCTLNK cellMacro
13、phageHumoralMechanismsTumor cell第三节第三节 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制与肿瘤细胞有关的因素与肿瘤细胞有关的因素与宿主有关的因素与宿主有关的因素41肿瘤免疫医学知识讲座肿瘤免疫医学知识讲座一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子Escape from immun
14、osurveillanceLack of Neo-antigens 抗原调变（抗原调变（antigenic modulationantigenic modulation）宿主对肿瘤抗原的体液免疫应答可导致肿瘤宿主对肿瘤抗原的体液免疫应答可导致肿瘤 细胞表面抗原的减少或丢失，使肿瘤细胞不易细胞表面抗原的减少或丢失，使肿瘤细胞不易被宿主免疫系统识别，从而逃避免疫攻击被宿主免疫系统识别，从而逃避免疫攻击 一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类
15、分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子Escape from immunosurveillanceBlocking antibodyEscape from immunosurveillanceTumors shed their neo-antigens一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺
16、乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子Escape from immunosurveillanceLack of class I MHC一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子Escape from immunosurveillanceLack of c
17、o-stimulatorymolecules一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子Escape from immunosurveillanceTumors secreteImmunosuppressive Molecules二、与宿主免疫系统有关的因素二、与宿主免疫系统有关的因素 机体免疫系统功能障碍
18、机体免疫系统功能障碍 先天性免疫缺陷先天性免疫缺陷 后天获得性免疫功能低下者后天获得性免疫功能低下者 肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能 恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官 激活体内抑制性免疫细胞激活体内抑制性免疫细胞 血清肿瘤相关标志物；血清肿瘤相关标志物；免疫组织化学法辅助诊断肿瘤；免疫组织化学法辅助诊断肿瘤；体内免疫成像诊断；体内免疫成像诊断；评估肿瘤患者免疫功能状态。评估肿瘤患者免疫功能状态。肿瘤的免疫学检检测内容肿瘤的免疫学检检测内容 第四节第四节 肿瘤免疫诊断肿瘤免疫诊断 肿瘤标志物是一类存在于组织或体液中，能用化肿瘤标志物是一类存在于组
19、织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。患者中出现的水平显著高于正常人。肿瘤标志物发展概况肿瘤标志物发展概况1845 Bence-Jones 本周蛋白本周蛋白1930 Zondek HCG1959 Markert 同工酶同工酶1963 Abelev AFP1965 Gold&Freeman CEA1969 Hubner&Todaro 癌
20、基因癌基因1975 Kohler&Milstein 单克隆抗体单克隆抗体1978 Herberman 提出肿瘤标志物概念提出肿瘤标志物概念1979 英国第英国第7届肿瘤发生届肿瘤发生 TM被确认并应用临床被确认并应用临床 生物学和医学会议生物学和医学会议1980 Koprowski CA19-91981 Bast et al CA1251981 Colcher et al CA72-41984 Kufe et al CA15-3.肿瘤标志物免疫分析肿瘤标志物免疫分析理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物 特异反映特定肿瘤；特异反映特定肿瘤；量的变化反映肿瘤：发生、量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治
21、疗的反映性。发展、及对治疗的反映性。容易检测容易检测 准确可靠准确可靠现实的肿瘤标志物现实的肿瘤标志物 灵敏度有限；灵敏度有限；特异性有限；特异性有限；存在正常异常交错；存在正常异常交错；存在不稳定性存在不稳定性 与临床表现存在差异与临床表现存在差异血清肿瘤标志物的生物学分类血清肿瘤标志物的生物学分类 糖类抗原糖类抗原 胚胎性抗原胚胎性抗原 细胞角蛋白细胞角蛋白 肿瘤相关酶肿瘤相关酶 激素类标志物激素类标志物 筛查筛查诊断诊断和鉴别诊断和鉴别诊断 监测和预后监测和预后评估评估肿瘤标记物的临床应用肿瘤标记物的临床应用常见恶性肿瘤筛查常见恶性肿瘤筛查 高危险人群高危险人群:老年人老年人;比较长期住
22、院病人比较长期住院病人;相关的慢性病人相关的慢性病人;有恶性肿瘤家族病史有恶性肿瘤家族病史;高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除。一、一、主动免疫疗法主动免疫疗法 给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗机体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。二、二、免疫导向疗法免疫导向疗法 基因工程抗体治疗基因工程抗体治疗 Herceptin（赫赛汀）：用于表皮生长因子受（赫赛汀）：用于表皮生长因子受体体2（HER-2）阳性的
23、乳腺癌）阳性的乳腺癌 Erbitux（西妥昔单抗）：表皮生长因子受体（西妥昔单抗）：表皮生长因子受体(EGFR)阻止剂，用于转移性结直肠癌阻止剂，用于转移性结直肠癌 Rituxin：靶向：靶向CD20抗原，用于抗原，用于B淋巴瘤治疗淋巴瘤治疗二、二、免疫导向疗法免疫导向疗法 将具有细胞毒作用的将具有细胞毒作用的杀伤因子杀伤因子与与单克隆抗体单克隆抗体偶联制成偶联制成“生物导弹生物导弹”，利用单抗能特异性，利用单抗能特异性结合肿瘤抗原的特性将杀伤因子结合肿瘤抗原的特性将杀伤因子“导向导向”肿肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞。瘤病灶，杀伤肿瘤细胞。常用的杀伤因子：常用的杀伤因子：放射性核素放射性核素 抗肿瘤
24、药物抗肿瘤药物 氨甲蝶呤氨甲蝶呤 阿霉素阿霉素 毒素毒素 蓖麻毒素蓖麻毒素 白喉毒素白喉毒素 绿脓杆菌外毒素绿脓杆菌外毒素tumorprodrugdrugtoxinradioisotope Enzyme三、三、过继免疫疗法过继免疫疗法 将自身或异体抗肿瘤效应细胞或其前体细将自身或异体抗肿瘤效应细胞或其前体细胞在体外进行诱导、激活和扩增，然后转胞在体外进行诱导、激活和扩增，然后转输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，以达到治疗和预防复发的目的以达到治疗和预防复发的目的 常见的免疫效应细胞有常见的免疫效应细胞有LAK、TIL、CD3AK、CTL LAK（lymph
25、okine activated killer）用高浓度用高浓度IL-2激活来自患者自体或正常供者的激活来自患者自体或正常供者的外周血单个核细胞外周血单个核细胞 TIL（tumor infiltrating lymphocytes）从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细胞，体外经胞，体外经IL-2诱导激活扩增诱导激活扩增 CD3AK（CD3 antibody activated killer）抗抗CD3单抗辅以小剂量单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核激活外周血单个核细胞细胞 CTL用特异性多肽抗原体外诱导用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆克隆四、细胞因子
26、疗法四、细胞因子疗法 将某些细胞因子注射体内后，可调节、增强将某些细胞因子注射体内后，可调节、增强一种或多种免疫细胞的活性，发挥更强的抗一种或多种免疫细胞的活性，发挥更强的抗肿瘤免疫功能肿瘤免疫功能 目前临床常用的细胞因子有目前临床常用的细胞因子有IL-2、TNF-、IFN-、CSF等等增加增加MHC-IMHC-I分子的表分子的表达达缓解毛细胞白血病缓解毛细胞白血病,对癌症有弱的效应对癌症有弱的效应IFN-IFN-,IFNIFN-IFN-IFN-增加增加MHC-IMHC-I分子的表分子的表达达,激活激活Tc Tc 和和 NK NK 细胞细胞缓解卵巢癌缓解卵巢癌IL-2IL-2使使T T细胞活化
27、和增殖细胞活化和增殖,激活激活NKNK细胞细胞缓解肾细胞癌和黑缓解肾细胞癌和黑色素瘤色素瘤TNFTNF-激活巨噬细胞和淋激活巨噬细胞和淋巴细胞巴细胞减少恶性腹水减少恶性腹水细胞因子用于免疫治疗细胞因子用于免疫治疗五、基因疗法五、基因疗法 克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因，体克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因，体外转染受体细胞，然后回输体内外转染受体细胞，然后回输体内 直接将目的基因体内注射，使目的基因在直接将目的基因体内注射，使目的基因在体内有效表达体内有效表达 增强体内抗肿瘤作用或改善肿瘤微环境以增强体内抗肿瘤作用或改善肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫力增强抗肿瘤免疫力目前常用的抗肿瘤目的基因目前常用的抗肿瘤目的基因 细胞因子基因细胞因子基因IL-2IL-21212、IFN-IFN-、TNF-TNF-、CSFCSF等基因等基因 肿瘤抗原基因肿瘤抗原基因MAGEMAGE、CEACEA等基因等基因 MHCMHC基因基因 协同刺激分子基因协同刺激分子基因B7B7、CD54CD54、LFA-3LFA-3等基因等基因 肿瘤自杀基因肿瘤自杀基因TKTK、CDCD基因等基因等 抑癌基因抑癌基因RBRB基因、基因、p53p53基因等基因等
