1、肿瘤学基础医学知识讲座肿瘤学基础医学知识讲座癌基因与抑癌基因癌基因是突变或不正常的高表达导致正常的细胞转化为肿瘤细胞的基因（在细胞内存在一类参与细胞生长和代谢，促进和调节细胞增殖、分化的基因，激活后可诱导正常细胞转化，并使其获得一个或更多新生物的特征，称之为癌基因。）抑癌基因是抑制细胞转化为肿瘤细胞一个或多个步骤的基因.当基因突变后丧失功能后，致使细胞转化为肿瘤细胞，通常是与其他的基因相互作用而致瘤（在细胞内存在一类控制细胞生长、增殖及分化的、并能抑制肿瘤生长的基因，称为抑癌基因）抑癌基因在正常的条件下通常是抑制细胞的分裂与增生。src 原癌基因的种类生长因子:PDGF-B(v-sis),FG
2、F(int-2),受体酪氨酸激酶胞膜相连的非受体酪氨酸激酶G蛋白偶联的实体胞膜相连G-蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶核内DNA结合蛋白转录因子细胞周期调控蛋白细胞存活调控蛋白原癌基因原癌基因：突变后致使细胞发生肿瘤性转化存在于细胞内正常的基因。原癌基因在细胞内发挥多种功能。书P57原癌基因变为癌基因原癌基因变为癌基因的机制：-启动子突变-增强子突变-基因融合与缺失-基因扩增-点突变参看书癌基因与抑癌基因的作用上的区别：癌基因是显性作用模式:一个突变的等位基因一个正常的等位基因即可引起细胞肿瘤变。抑癌基因的作用是隐性作用模型:一个突变的等位基因一个正常的等位基因表现出正常功能两个等位基因突变后引起细胞肿
3、瘤变。癌基因与原癌基因是促使细胞增殖，突变后增强该作用。抑癌基因是抑制细胞的增殖，突变后失去对细胞增殖的抑制。抑癌基因 RB p53基本类型:1.生长因子2.细胞表面的生长因子受体3.信息传导通路的组分蛋白4.转录因子5.DNA损伤与修复蛋白癌基因与抑癌基因的活动类型细胞信号通路与肿瘤 配体：p70 受体：p71 第二信使：P71血管生成相关的主要通路 VEGF/VEGFR Ang/Tie-2 Notch通路信号转导与肿瘤治疗 P81细胞增殖、死亡 与肿瘤l肿瘤干细胞的定义及特征：P90 肿瘤干细胞是在实体瘤或血液肿瘤中的一个细胞亚群，拥有正常干 细胞的特性：自我更新；能分化成多种细胞；可成瘤
4、；抗拒细胞毒性药物凋亡的定义 在一定的生理或病理条件下，细胞主动地由基因决定的自动结束生命的过程，细胞最后脱落或裂解为若干凋亡小体被其他细胞吞噬。也被称为细胞的程序性死亡 P96凋亡的生理及病理意义 P97 确保正常生长、发育，维持内环境稳定，发挥积极防御功能。LOGO 第八章第八章 血管生成血管生成华西医院肿瘤科华西医院肿瘤科 黄媚娟黄媚娟定义定义 传统的定义：血管生成(angiogenesis)：从已存在的血管床产生新血管的过程。血管发生(vasculogenesis)：在没有血管存在情况下，内皮前体细胞移行和分化，从头产生新血管的过程，通常发生在胚胎期。一、肿瘤血管的结构组成与特征一、肿
5、瘤血管的结构组成与特征1、血管结构紊乱、官腔高度无序、迂曲、膨胀、粗细不均、分支过多 正常血管的结构 肿瘤血管的结构1、血管结构排列整齐、官腔有序、分支适当、粗细均匀结构结构一、肿瘤血管的结构组成与特征一、肿瘤血管的结构组成与特征2、管壁可完全由肿瘤细胞构成（血管拟态），或肿瘤细胞间以内皮细胞构成（血管镶嵌）正常血管的结构 肿瘤血管的结构2、管壁完全有内皮细胞构成结构结构一、肿瘤血管的结构组成与特征一、肿瘤血管的结构组成与特征1、肿瘤血管具有高度的血管渗透性，肿瘤血管具有高度的血管渗透性，渗透性高度的不均一性渗透性高度的不均一性（渗透性低：高表达Ang-1、低表达VEGF及P1GF；渗透性高：
6、高表达Ang-2）2、肿瘤细胞及其内的免疫细胞分泌肿瘤细胞及其内的免疫细胞分泌细胞因子，调节内皮细胞表面的黏附细胞因子，调节内皮细胞表面的黏附分子和其他分子的表达。分子和其他分子的表达。VEGF及TNF-a（上调黏附分子表达），FGF-a及TGF-（下调黏附分子表达）3、肿瘤组织内缺乏正常的淋巴管结肿瘤组织内缺乏正常的淋巴管结构构（可能源于机械压力原因）特征特征（一）（一）VEGF与与VEGF受体受体VEGF及其受体酪氨酸激酶是最重要促血管生成因子。VEGF成员:VEGF-A(5种异构体）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及PlGF大多数肿瘤细胞高表达VEGFVEGFR成
7、员:VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1/KDR主要分布血管内皮细胞)、VEGFR-3(Flt-4)及Neuropilin-1、Neuropilin-2.成员成员（二）（二）Ang与与Tie-2受体受体Tie-2受体是血管内皮细胞表达的另一种酪氨酸激酶受体，在血管生成中发挥重要作用Tie-2的配体主要有Ang-1和Ang-2 Ang-1是激活配体，Ang-2是拮抗配体，但能与VEGF协同，促进血管成熟（二）（二）Ang与与Tie-2受体受体Ang-1和Ang-2的功能是稳定新生血管，增强内皮细胞的存活，增加周细胞覆盖新生血管，促进血管成熟Ang-1和Ang-2受多因子调控：
8、HIF、Her-2以及VEGF由于Tie-2受体作用机制复杂，研发特异性靶向Tie-2受体或血管生成素的药物较困难作用作用三、肿瘤血管生成的分子机制三、肿瘤血管生成的分子机制抗血管生成：抗血管生成：血管抑素、内皮血管抑素、内皮抑素抑素促血管生成促血管生成：直接作用：VEGF及受体家族成员，Ang及受体家族成员及Notch信号途径间接作用：bFGF、PDGF、TGF-a、HGF及IL-6、IL-8通过刺激VEGF发挥作用。PDGF主要通过血管周细胞起作用肿瘤血管生成肿瘤血管生成 平衡平衡第二节第二节 肿瘤的抗血管生成治疗肿瘤的抗血管生成治疗抗血管生成的肿瘤治疗优势 1、血管内皮细胞的基因组较为稳
9、定，不易耐药 2、相对正常内皮，肿瘤血管内皮细胞增殖活跃有较多特异性标记分子，可避免 对正常血管内皮细胞的损伤 3、药物易于到达并在局部形成较高浓度 4、针对血管内皮细胞比直接针对肿瘤细胞更为有效 5、具有抗瘤的广谱性，适合多种肿瘤的治疗1、单克隆抗体类药物、单克隆抗体类药物靶向VEGF及VEGF-R信号通路抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗（bevacizumab）：人源化的VEGF中和抗体，IgG1型，第一个获准进入临床的抗血管生成类药物小分子靶向药物舒尼替尼小分子靶向药物舒尼替尼具有抑制肿瘤细胞增值及抑制肿瘤血管生存的双重效应的口服多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，主要是靶向VEGFR1-3,PDGF
10、R/,c-kit，FLT3,RET,CSF-1R等FDA批准舒尼替尼治疗转移性肾癌及伊马替尼失败的胃肠道间质瘤，胰腺神经内分泌瘤。小分子靶向药物小分子靶向药物索拉非尼（Sorafenib）：是另一种具有抑制肿瘤细胞增值及抑制肿瘤血管生存的双重效应的口服多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，一方面抑制RAF激酶直接抑制肿瘤生长，另一方面抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成FDA批准索拉非尼治疗转移性肾癌及原发性肝癌范德替尼：靶向VEGFR2、3，EGFR及RET（胶质细胞源性神经营养因子受体）激酶的抑制剂FDA批准治疗髓样甲状腺癌二、抗血管生成与其他治疗的联合二、抗血管生成与其他治疗的联合早前
11、推测：抗血管生成不宜与其他抗肿瘤治疗方式联合原因：抗血管生成治疗减少了肿瘤血供，肿瘤氧气减少，而组织缺氧是导致化疗、放疗失败的主要原因研究：抗血管生成与其他抗肿瘤治疗方式联合有协同 作用例子：贝伐单抗与化疗联合能提高化疗对大肠癌及非小细、胞肺癌的疗效一些其他观念一些其他观念一些肿瘤化疗药物研发的初期并不是作为抗血管生成药物，后来发现具有抗血管生成的活性 如沙利度胺和来那度胺肿瘤的抗血管免疫治疗是将肿瘤免疫治疗与抗血管生成治疗结合起来，利用机体的免疫机制达到抗肿瘤血管生成的目的血管破坏药物也是抗血管生成治疗的研发方向之一化疗药物也能直接作用于肿瘤新生血管的活化内皮细胞，损伤分裂增殖的内皮细胞，与抗血管生成药物联用增强化疗药物的血管损伤作用
