1、医学免疫学第十三章 免疫调节免疫调节有正、负反馈调节免疫调节有正、负反馈调节免疫系统内部免疫系统内部 免疫细胞免疫细胞 免疫分子免疫分子 N免疫系统与免疫系统与神经神经-内分泌内分泌系统之间系统之间 I E l使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境l 的稳定的稳定(构成一个网络构成一个网络)。第一节 免疫应答的遗传控制控制免疫应答的基因有两类:(一)编码直截了当识不抗原分子的基因免疫球蛋白基因(包括编码BCR的基因)T细胞抗原受体基因(编码TCR基因)l(二二)编码调控免疫应答分子的基因编码调控免疫应答分子的基因l存在于存在于MHC基因群中基因群中
2、。l主要包括控制免疫细胞间相互作用的基因主要包括控制免疫细胞间相互作用的基因l 控制发生免疫应答的基因控制发生免疫应答的基因(Ir基基因因)l小鼠的小鼠的Ir基因基因 H-2 基因基因I区区l人类的人类的Ir基因基因 HLA-类基因区类基因区l具有不同具有不同MHC类等位基因的个体类等位基因的个体,对特对特定抗原的免疫应答能力各不相同。定抗原的免疫应答能力各不相同。l在免疫应答过程中在免疫应答过程中MHC限制性普遍存在限制性普遍存在于于T-M、T-B、TH-TS、TC-靶细胞之间。靶细胞之间。lMHC类与类与类分子与机体免疫应答的类分子与机体免疫应答的发生与调节紧密相关。发生与调节紧密相关。第
3、二节 抗原抗体的免疫调节一、抗原的调节作用1、抗原质与量的改变会影响与调节免疫应答的类型与强度。在一定剂量范围内,增加抗原浓度可增强免疫应答。2、两种结构相似的抗原先后进入同一机体时,先进入的抗原可抑制机体对后进入的抗原的免疫应答。l二、抗体的反馈调节二、抗体的反馈调节l特异性抗原刺激产生的相应抗体特异性抗原刺激产生的相应抗体,可可对体液免疫应答产生抑制作用对体液免疫应答产生抑制作用,称为称为抗体的反馈性抑制。抗体的反馈性抑制。l机制估计有机制估计有:l抗体抗体 抗原抗原 促进吞噬细胞对抗促进吞噬细胞对抗原的吞噬原的吞噬,l 抑 制 了 抗抑 制 了 抗体的产生体的产生l BCR 抗原抗原 抗
4、体抗体 Fc受体受体 l B细胞细胞 (-)l抗体的封闭功能抗体的封闭功能 l被动给予的抗体可与被动给予的抗体可与BCR竞争结合竞争结合抗原抗原l第三节 分子与信号转导水平的调节l一、免疫细胞信号转导中的反馈调节l(一)蛋白质的磷酸化与脱磷酸化l分不由蛋白酪氨酸激酶(PTK)l 与蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)促成。lPTK 蛋白质上酪氨酸残基磷酸化蛋白质上酪氨酸残基磷酸化,l 参与免疫细胞的活化。参与免疫细胞的活化。lPTP 脱去磷酸化酪氨酸分子上的磷脱去磷酸化酪氨酸分子上的磷l 酸根酸根,终止活化信号的转导。终止活化信号的转导。l对免疫细胞的激活而言对免疫细胞的激活而言,PTK与与PTP分不发
5、挥分不发挥正、负调节作用。正、负调节作用。l(二二)调节机制调节机制l1、PTK与其受体分子胞内段酪氨酸的磷与其受体分子胞内段酪氨酸的磷酸化酸化lTCR-Ag-MHC分子结合并交联分子结合并交联TCR、CD3、CD4或或CD8分子尾部聚集分子尾部聚集酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化招募招募PTK招募招募PTPl2、免疫细胞激活与抑制受体的效应、免疫细胞激活与抑制受体的效应l免疫细胞表达的免疫细胞表达的RPTK分子的胞内段有分子的胞内段有;l ITAM 募集募集Src-PTKl 启动激活信号的启动激活信号的转导转导l ITIM 募集募集PTP l 抑制激活信号的抑制激活信号的转导转导l抑制性受体与激活性
6、受体抑制性受体与激活性受体l 同时被交联才发挥作用同时被交联才发挥作用l 交联交联 ITAM Src-PTK活化活化l I T I M (酪 氨 酸 磷 酸 化酪 氨 酸 磷 酸 化)PTP(脱磷酸脱磷酸)l二、免疫信号抑制性受体及其临床意义二、免疫信号抑制性受体及其临床意义l(一一)CTLA-4l是是T细胞活化后表细胞活化后表达的一种新的分子达的一种新的分子,参与细胞活化的调参与细胞活化的调控。控。lCTLA-4与与B7结合结合后提供的是活化抑后提供的是活化抑制信号制信号,因其胞内段因其胞内段带有带有ITIM,属于抑制属于抑制性受体。性受体。l在抗肿瘤、抗器官移植排斥与自身免疫在抗肿瘤、抗器
7、官移植排斥与自身免疫病等方面病等方面:l采纳采纳CTLA4-Ig融合蛋白、融合蛋白、l 抗抗CTLA-4抗体制剂抗体制剂l进行的增强或抑制特异性进行的增强或抑制特异性T细胞活性干预细胞活性干预治疗治疗,已初见成效。已初见成效。l(二二)FcR)FcR-B (CD32)-B (CD32)l(三)KIR与CD94/NKG2Al1、此类受体可阻断杀伤性受体的信号转导,导致细胞毒性效应障碍。l2、杀伤细胞(NK,某些CD8+细胞毒性T)的抑制性受体可分为两类 l(1)KIR称称型型 属属Ig超家族超家族l配体是某些特定的配体是某些特定的HLA-类分子与非经典的类分子与非经典的HLA-G分子。分子。l(
8、2)型杀伤抑制性受体型杀伤抑制性受体(CD94/NKG2A)l 属杀伤细胞凝集素样受体属杀伤细胞凝集素样受体l识不的抗原多肽分子是由识不的抗原多肽分子是由HLA-E递呈。递呈。l如此类受体过度激活可致病毒感染细胞不被杀如此类受体过度激活可致病毒感染细胞不被杀伤。伤。l在妊娠状态下在妊娠状态下,如胎盘滋养层细胞如胎盘滋养层细胞HLA-G/HLA-E表达不高表达不高,可致流产或早产。可致流产或早产。免疫细胞免疫细胞 激活性受体激活性受体 抑制性受体抑制性受体B细胞细胞 BCR FcR-BT细胞细胞 TCR CTLA-4,KIRNK细胞细胞 CD16,KIR,(DAP12)CD94/NKG2AT V
9、9V2TCR CD94/NKG2A肥大细胞肥大细胞 FcR FcR-B,gp49B1免疫细胞的激活性受体与抑制性受体免疫细胞的激活性受体与抑制性受体第四节第四节 免疫细胞与细胞因子的免免疫细胞与细胞因子的免疫调节疫调节一、一、T T细胞的免疫调节细胞的免疫调节(一一)CD4+T)CD4+T与与CD8+TCD8+T细胞相互作细胞相互作用用在免疫细胞中在免疫细胞中T T细胞是最重要的调细胞是最重要的调节细胞节细胞,对免疫应答履行上调与对免疫应答履行上调与下调功能。下调功能。一般一般,CD4+T,CD4+T细胞可协调细胞可协调B B细胞分细胞分化与产生抗体化与产生抗体,而而CD8+TCD8+T细胞具
10、细胞具有杀伤与抑制作用。有杀伤与抑制作用。IL-12 IL-12CD4+TH0CD4+TH0细胞细胞 TH1 TH1 主要介导细主要介导细胞免胞免 疫 与 炎 症疫 与 炎 症反应反应 TH2 TH2 主要参与主要参与B B细胞细胞 IL-4 IL-4 增殖、抗增殖、抗体产生体产生 与超敏反应与超敏反应性疾病性疾病 (二二)TH1)TH1与与TH2TH2细胞相互作用细胞相互作用(三)TH1与TH2类型的逆转及其临床意义 某些疾病的发病机制与TH1与TH2之间失衡有关。l免疫偏离免疫偏离 l TH1 TH1占优势占优势,抑制抑制TH0TH0向向TH2TH2分化分化l TH2 TH2占优势占优势,
11、抑制抑制TH0TH0向向TH1TH1分化分化l TH1 TH1或或TH2TH2的优先活化而导致不同类的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。免疫偏离。l TH1 TH1或或TH2TH2细胞互为抑制细胞。细胞互为抑制细胞。二、二、B B细胞的免疫调节细胞的免疫调节 B B细胞通过递呈抗原细胞通过递呈抗原 产生抗体或产生抗体或形成抗原抗体复合物形成抗原抗体复合物 、分泌细分泌细胞因子、胞因子、调调节免疫应答。节免疫应答。l三、巨噬细胞的免疫调节三、巨噬细胞的免疫调节l1、吞 噬 消 化 能 力 强 的、吞 噬 消 化 能 力 强 的 M
12、(不 表 达不 表 达MHC类分子类分子),抑制免疫应答。抑制免疫应答。l2、表达、表达MHC类分子的类分子的M对吞入的抗对吞入的抗原原,在加工处理中可调节抗原的量在加工处理中可调节抗原的量,使免疫使免疫应答恰如其分。应答恰如其分。l3、巨噬细胞分泌多种细胞因子对免疫应、巨噬细胞分泌多种细胞因子对免疫应答实施正负调节作用。答实施正负调节作用。l4、活化的巨噬细胞对、活化的巨噬细胞对NK细胞有双向调细胞有双向调节作用。节作用。l四、四、NKNK细胞的免疫调节细胞的免疫调节l1 1、早期可清除与抗原接触的、早期可清除与抗原接触的APC,APC,以维持以维持适宜的特异性免疫应答。适宜的特异性免疫应答
13、。l2 2、对、对B B细胞的功能有负调节作用。细胞的功能有负调节作用。l3 3、通过产生淋巴因子实现免疫调节作用、通过产生淋巴因子实现免疫调节作用,既能调节既能调节T T、B B细胞的功能细胞的功能,又能增强又能增强NKNK细细胞活性。胞活性。l五、细胞因子的免疫调节作用五、细胞因子的免疫调节作用l细胞因子通过合成分泌的相互调节、细胞因子通过合成分泌的相互调节、l 受体表达的相互调控、受体表达的相互调控、l 生物学效应的相互影响生物学效应的相互影响,l 而组成细胞因子网络。而组成细胞因子网络。l这一网络是免疫细胞间相互影响与调节的这一网络是免疫细胞间相互影响与调节的重要方式。重要方式。l如如
14、:T-B、单核巨噬细胞与淋巴细胞之间、单核巨噬细胞与淋巴细胞之间、l 许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节作用。产生自身调节作用。第五节 免疫调节学讲一、独特性免疫网络学讲该学讲认为,任何抗体分子或淋巴细胞(T、B细胞)的抗原受体上都存在着独特型(Id)决定簇,它们能被体内另一些淋巴细胞所识不并产生抗独特性抗体(AId)。以独特型与抗独特型的相互识不为基础,免疫系统内部构成“网络”联系,通过Id与AId相互识不、相互刺激与相互制约对免疫应答进行调节l构成免疫网络结构的淋巴细胞有构成免疫网络结构的淋巴细胞有4种类型。种类型。lARC即抗原反应细胞即抗原反应
15、细胞(与外来抗原结合与外来抗原结合)、l抗独特型组抗独特型组(识不识不ARC的的Id,抑制抑制ARC)、l内影像组内影像组(抗原受体上的抗原受体上的Id与外来抗原同与外来抗原同)l非特异平行组非特异平行组(抗原受体上的抗原受体上的Id与与ARC的的Id同同)。二、独特型二、独特型-抗独特型网络学讲抗独特型网络学讲Ag Ab1(Id)Ab2(AId)Ab3l该网络系统有两个作用该网络系统有两个作用:一是针对抗原产生相一是针对抗原产生相应抗体应抗体,二是抑制抗体产生。二是抑制抗体产生。l通过相互平衡通过相互平衡,使免疫应答倾向于抑制性平衡状使免疫应答倾向于抑制性平衡状态态,以恢复正常的免疫稳定。以
16、恢复正常的免疫稳定。l l应用独特型网络进行免疫干预应用独特型网络进行免疫干预l1、应用抗原内影像所具有的结构特点应用抗原内影像所具有的结构特点,通过诱通过诱导产生导产生Ab3,增强机体对抗原的特异性应答增强机体对抗原的特异性应答(抗抗感染免疫感染免疫)。l2、诱导诱导Ab2的产生的产生,减弱或去除体内原有减弱或去除体内原有Ab1所介导的免疫应答所介导的免疫应答,以防治自身免疫病。以防治自身免疫病。l三、免疫网络理论的应用意义三、免疫网络理论的应用意义l不仅关于免疫应答调节的理论研究不仅关于免疫应答调节的理论研究具有重要意义具有重要意义,而且在传染病的预防、而且在传染病的预防、自身免疫病发病机
17、理的研究与恶性自身免疫病发病机理的研究与恶性肿瘤的治疗等应用方面也具有重要肿瘤的治疗等应用方面也具有重要意义。意义。三、凋亡对免疫应答的负反馈调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节(一一)活化诱导的细胞死亡与特异性免疫应答活化诱导的细胞死亡与特异性免疫应答 1、Fas与与FasLAICD 即即Fas受体分子启动的细胞凋亡受体分子启动的细胞凋亡(AICD)Fas(CD95)与与FasL凋亡机制凋亡机制 FasL+Fas死亡信号转导死亡信号转导细胞特征性细胞特征性变化变化细胞凋亡细胞凋亡l2 2、半胱天冬蛋白酶与细胞凋亡、半胱天冬蛋白酶与细胞凋亡lFas+FasL FADDFas+FasL FADD活
18、化活化 激活激活caspase8caspase8l启动半胱启动半胱(C)(C)天冬天冬(asp)(asp)蛋白酶蛋白酶(-(-ase)ase)的级联反应的级联反应lDNADNA片段化、染色质浓缩、胞膜泡片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、细胞皱缩、凋亡小体形成化、细胞皱缩、凋亡小体形成l细胞裂解细胞裂解 (二二)活化诱导的细胞死亡及其临床意义活化诱导的细胞死亡及其临床意义Fas+FasLFas+FasL引发死亡信号的转导引发死亡信号的转导,是是CTLCTL与与NKNK对对靶细胞杀伤的机制之一。靶细胞杀伤的机制之一。活化诱导的细胞死亡所发挥的负反馈效应具活化诱导的细胞死亡所发挥的负反馈效应具有明显的克
19、隆依赖性。即清除的是受到抗原有明显的克隆依赖性。即清除的是受到抗原活化并发生克隆扩增的活化并发生克隆扩增的T T、B B淋巴细胞。淋巴细胞。这属于一类高度特异性的生理性反馈调节这属于一类高度特异性的生理性反馈调节FasFas或或FasLFasL基因发生突变后基因发生突变后,可因其产物无法可因其产物无法配接而不能启动死亡信号转导配接而不能启动死亡信号转导,反馈调节难以奏反馈调节难以奏效。效。第六节 神经内分泌系统与免疫调节(一)神经内分泌系统对免疫的影响1、免疫器官与组织有交感神经、副交感神经与肽能神经纤维的分布并受其支配。一般认为交感神经兴奋可减弱免疫机能,副交感神经兴奋则作用相反。2、免疫细
20、胞膜上或胞内有众多激素、神经肽与神经递质的特异性受体。l3、ACTH与内啡肽被认为是神经内分泌系统与与内啡肽被认为是神经内分泌系统与免疫系统相互联系的信使与渠道。免疫系统相互联系的信使与渠道。lACTH与内啡肽既由垂体产生与内啡肽既由垂体产生,又可由淋巴细胞又可由淋巴细胞产生。产生。l4、神经细胞尚能产生许多细胞因子作用于免疫、神经细胞尚能产生许多细胞因子作用于免疫系统与神经内分泌系统。系统与神经内分泌系统。l某些神经细胞还能通过递呈抗原参与免疫应答。某些神经细胞还能通过递呈抗原参与免疫应答。(二二)免疫系统对神经内分泌系统的影响免疫系统对神经内分泌系统的影响1、免疫系统与神经内分泌之间在系统
21、发免疫系统与神经内分泌之间在系统发育、功育、功能表达上具有协调一致性。能表达上具有协调一致性。2、神经内分泌细胞膜上有细胞因子的受神经内分泌细胞膜上有细胞因子的受体。体。总之总之,免疫系统与神经内分泌系统之间通过免疫系统与神经内分泌系统之间通过共共同的多肽分子相互联系、相互作用同的多肽分子相互联系、相互作用,形成复形成复杂杂的调节网络。的调节网络。l要求要求l掌握免疫调节的概念掌握免疫调节的概念l掌握掌握T、B、NK抑制性受体的意义抑制性受体的意义l掌握掌握T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用l熟悉熟悉PTK、PTP在免疫调节中的作用在免疫调节中的作用l熟悉独特型网络调节、熟悉独特型网络调节、AICD的概念的概念l了解整体水平的免疫调节了解整体水平的免疫调节感谢您的聆听！感谢您的聆听！
