1、-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则1耐药耐药机制机制外排泵机外排泵机制制改变改变靶靶位蛋白位蛋白产生产生-内内酰胺酶酰胺酶改变胞膜改变胞膜通透性通透性革兰阴性菌主要耐药机制革兰阴性菌主要耐药机制-产生产生-内酰胺酶内酰胺酶2吕媛,等.中国临床药理学杂志1998;14(1):53-57.思考对策思考对策作用机制作用机制临床结果临床结果方案方案1 1研发对研发对-内酰胺酶稳定的抗内酰胺酶稳定的抗生素生素不被不被-内酰胺酶分解的抗生素内酰胺酶分解的抗生素目前有耐革兰阴性菌产生目前有耐革兰阴性菌产生的的-内酰胺酶的头孢菌素内酰胺酶的头孢菌素和碳青霉烯类，和碳青霉烯类，已发现可已发现可破坏该类抗
2、生素的破坏该类抗生素的-内酰内酰胺酶胺酶方案方案2 2研发不耐酶研发不耐酶-内酰胺类抗生内酰胺类抗生素，与可阻止细菌酶合成的素，与可阻止细菌酶合成的抗生素联用抗生素联用应用抑制细菌核糖体蛋白质应用抑制细菌核糖体蛋白质的合成的药物，如红霉素、的合成的药物，如红霉素、氯霉素氯霉素虽然抑制细菌酶的合成虽然抑制细菌酶的合成,但但是联用时存在抗菌作用方是联用时存在抗菌作用方面与面与-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素拮拮抗作用抗作用方案方案3 3研发耐酶研发耐酶-内酰胺类抗生素，内酰胺类抗生素，与不耐酶与不耐酶-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素联用联用作用机制是一种抗生素起抑作用机制是一种抗生素起抑酶作用酶作用,
3、另一种抗生素发挥抗另一种抗生素发挥抗菌作用菌作用抑酶所需药物浓度很大抑酶所需药物浓度很大,其其协同抗菌作用尤对革兰阴协同抗菌作用尤对革兰阴性菌难于预测性菌难于预测方案方案4 4研发研发-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂与细菌产生的与细菌产生的-内酰胺酶结内酰胺酶结合合,使之失活使之失活目前主要临床应用有克拉目前主要临床应用有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦维酸、舒巴坦、他唑巴坦-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂合剂是目前内酰胺酶抑制剂合剂是目前最有效的对抗最有效的对抗-内酰胺酶介导耐药的策略内酰胺酶介导耐药的策略3-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1.1.克拉维酸克拉维酸2.2.舒巴坦舒巴坦3.3.他
4、唑巴坦他唑巴坦4.4.AvibactamyAvibactamy4阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸片、颗粒（片、颗粒（7:17:1）咀嚼片咀嚼片 （2:12:1）胶囊胶囊 （4:14:1）干混悬剂（干混悬剂（4:14:1和和7:17:1）分散片分散片 （4:1;7:14:1;7:1和和14:114:1）注射剂注射剂 （5:1 5:1）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦（舒巴坦（1:1;1:1;2:12:1）哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦（他唑巴坦（8:1;8:1;4:14:1）氨苄西林氨苄西林/舒巴坦（舒巴坦（2:12:1）阿莫西林舒巴坦片、胶囊阿莫西林舒巴坦片、胶囊头孢他啶他唑巴坦（头孢他啶他唑巴坦（5:
5、15:1，8:18:1）阿莫西林舒巴坦（阿莫西林舒巴坦（2:12:1）头孢哌酮他唑巴坦（头孢哌酮他唑巴坦（8:18:1）哌拉西林舒巴坦（哌拉西林舒巴坦（4:14:1；2:12:1）头孢曲松他唑巴坦头孢曲松他唑巴坦头孢噻肟舒巴坦头孢噻肟舒巴坦替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸15:115:1）美洛西林舒巴坦（美洛西林舒巴坦（4:14:1）盲目大量研发多组分多配比，会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性盲目大量研发多组分多配比，会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性临床用药临床用药目前国内已上市的酶抑制剂合剂5组合+配比6颜青.中国临床药理学杂志.2007;16(4):259-2611.-内酰胺类
6、抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位治疗中的地位2.-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度3.组方中两药需剂量适当，配伍比例合理、科学组方中两药需剂量适当，配伍比例合理、科学4.组方中两药在药动学特征方面具关联性组方中两药在药动学特征方面具关联性5.充分考虑两药的充分考虑两药的PKPD特性特性6.充分考虑组方后合剂的有效性和安全性充分考虑组方后合剂的有效性和安全性-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂合剂组成原则内酰胺酶抑制剂合剂组成原则7基本组成原则（基本组成原则（1 1）Lagac-W
7、iens et al,Core Evidence 2014:9-内酰胺类抗生素本身的内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗中的地位中的地位-内酰胺类已在临床广泛应用内酰胺类已在临床广泛应用细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效细菌耐药机制主要由于产生细菌耐药机制主要由于产生-内酰胺酶（产内酰胺酶（产ESBLsESBLs细菌）细菌）组方组方中中-内酰胺酶抑制剂有效抑制该内酰胺酶抑制剂有效抑制该-内酰胺酶内酰胺酶组合后组合后恢复恢复-内酰胺类对产内酰胺类对产-内酰胺酶细菌的抗菌活性内酰胺酶细菌的抗菌
8、活性8头孢他啶头孢他啶/Avibactamy/Avibactamy体外药效学结果体外药效学结果9哌拉西林/他唑巴坦PD模型Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of E.coli with or without Beta-Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam(Tazo)to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin(Pip)EMA workshop 25-26 Oct 2012 10
9、Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of E.coli with or without Beta-Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam(Tazo)to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin(Pip)EMA workshop 25-26 Oct 2012 哌拉西林/他唑巴坦PD模型11基本组成原则（基本组成原则（2 2）-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度内酰胺酶抑制剂抗菌活性
10、、抑酶谱及强度克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦保护保护-内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解对多数质粒介导的和部分染色体介导的对多数质粒介导的和部分染色体介导的-内酰胺酶有较强抑制作用内酰胺酶有较强抑制作用抗菌作用主要取决于其中抗菌作用主要取决于其中-内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌作用作用酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产-内酰胺酶的耐药内酰胺酶的耐药细
11、菌的抗菌活性细菌的抗菌活性12头孢哌酮钠/舒巴坦钠体外抗菌活性评价陈吉生,中国现代药物应用2007;1(5):6 合剂对铜绿、金葡合剂对铜绿、金葡,大肠大肠(标准菌或床分离菌株标准菌或床分离菌株)的的MIC MIC 和和MBCMBC优于单药优于单药 相同头孢哌酮的剂量下相同头孢哌酮的剂量下,增加舒巴坦的剂量其抗菌活性有所增强增加舒巴坦的剂量其抗菌活性有所增强 1:1 1:1的配比对上述的配比对上述3 3种细菌其体外抗菌活性最强种细菌其体外抗菌活性最强13按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MICMIC分布分布International Journal of Antimicrobial Agents 4
12、1(2013)393 401头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性14新配比组方：新配比组方：配伍比例合理、科学配伍比例合理、科学必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要 临床前和临床研究：新配比合剂与已上市配比合剂比较临床前和临床研究：新配比合剂与已上市配比合剂比较在药效学方面的优势（以原配比为阳性对照药）在药效学方面的优势（以原配比为阳性对照药）急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性急性毒性、长期给药毒性等，以说明其安全性有效性或安全性上具有临床价值的明显优势有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和和/
13、或新配比合剂有特殊适应证范围等或新配比合剂有特殊适应证范围等基本组成原则（基本组成原则（3 3）15合理配比能发挥最佳抗菌作用100%31%17%020406080100哌拉西林单药哌拉西林单药哌拉西林他唑巴坦哌拉西林他唑巴坦（8 8：1 1）哌拉西林他唑巴坦哌拉西林他唑巴坦（4 4：1 1）哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦的比例由的比例由8:18:1变为变为4:14:1时时,可显著提高哌拉西林可显著提高哌拉西林的酶稳定性的酶稳定性4:14:1的配比优于的配比优于8:18:1哌拉西林相对水解率哌拉西林相对水解率(%)(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.中国临床药理学杂志1998;14(2):
14、113-120 16PK/PD 参数 选择不同阿莫西林/克拉维酸配比JAC2004 53,Suppl.S1,i3i2017两药组合两药组合PKPK特征基本吻合特征基本吻合T T1/21/2相近和分布特点基本相似相近和分布特点基本相似两药无相互作用两药无相互作用基本组成原则（基本组成原则（4 4）18头孢哌酮钠/舒巴坦钠PK特性M.Akova；Clinical Microbiology and Infection,2008；14,Supplement 119-内酰胺酶抑制剂合剂PK参数药物剂量（g）血峰浓度（g/ml）清除半衰期（h）蛋白结合率（%）尿排出率（%）氨苄西林氨苄西林/舒舒巴坦巴坦2
15、/1109-150/48-880.75/121/2375-85/75-85(8h)哌拉西林哌拉西林/他他唑巴坦唑巴坦4/0.5298/340.7-1.2/0.7-1.230/3069/80替卡西林替卡西林/克克拉维酸拉维酸3/0.1330/81.1/1.145/2560-70/35-45阿莫西林阿莫西林/克克拉维酸拉维酸2/142.6/-1.3/118/2560/50(8h)头孢哌酮头孢哌酮/舒舒巴坦巴坦1/188-109/34-401.18/187/4025/841.Linda A Miller,et al.-Lactamase-inbihitor combinations in the 2
16、1st century:current agents and new developments.Current Opinion in Pharmacology.2001;1:451-458.20 PK/PDPK/PD特性：时间依赖性特性：时间依赖性 PK/PDPK/PD参数参数:%T:%T MICMIC PKPKPDPD制定抗菌给药方案制定抗菌给药方案两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果挥更好的协同杀菌效果 对于对于MDRMDR、XDRXDR细菌细菌%T%T MIC MIC 值值不同不同MICMIC值值基本组成
17、原则（基本组成原则（5 5）21(1:1)2g q6h（最大剂量）（最大剂量）MIC%TMIC*6417 3246 1674 8102 4131 2159 1187 0.5216（2:1)3g q6h（最大剂量）（最大剂量）MIC%TMIC*6443 3270 1696 8123 4150 2176 1203 0.5230*基于舒普深药代动力学参数计算。2.舒普深1.5g说明书；3.REITBERG DP,MARBLE DA,SCHULTZ RW,et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERG DP,W
18、HALL TJ,CHUNG M,et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46(2:1)3g q12hMIC%TMIC*6422 3235 1648 862 475 288 1102 0.5115(1:1)2g q12hMIC%TMIC*649 3223 1637 851 465 280 194 0.5108 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦不同配比舒巴坦不同配比%TMIC%TMIC比较比较（头孢哌酮）（头孢哌酮）22头孢哌酮/舒巴坦(2:1)3种给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC（头孢哌酮）给药方案给药方案MIC(mg
19、/L)481632643gq8h(1.5h)1001001006593gq8h(2h)10010010057153gq6h(2h)10010010071223gq12h(2h)100966635423两药联合后有效性和安全性两药联合后有效性和安全性两药联合应用后不良反应无明显增加两药联合应用后不良反应无明显增加基本组成原则（基本组成原则（6 6）24阿莫西林阿莫西林/克拉维酸临床有效性安全评价克拉维酸临床有效性安全评价流感：流感：阿莫阿莫/克拉（克拉（45/6.4 mg/kg/d 45/6.4 mg/kg/d，q12h.q12h.vs vs 阿奇（阿奇（10 mg/kg/day,10 mg/k
20、g/day,阿莫阿莫5 mg/kg/d 5 mg/kg/d，2-5d2-5d细菌清除率细菌清除率4-5d;4-5d;临床有效率临床有效率12-14d12-14d增大阿莫剂量，保持克拉维酸的原用增大阿莫剂量，保持克拉维酸的原用剂量剂量两种配比安全性结果相似两种配比安全性结果相似Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2004)53,Suppl.S1,i3i2025头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1)3(2:1)3种给药方案对非发酵菌种给药方案对非发酵菌不同不同MICMIC值时值时%TMIC%TMIC（头孢哌酮）（头孢哌酮）病原菌：高度耐药鲍曼不动杆菌等革兰
21、阴性菌病原菌：高度耐药鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌5454例例鲍曼：疗程鲍曼：疗程11.211.24.64.6天，天，临床治愈率为临床治愈率为79.3%79.3%（23/2923/29）；微生物学；微生物学治愈率为治愈率为69.0%69.0%（20/2920/29）铜绿：疗程铜绿：疗程11.711.74.54.5天，临床治愈率为天，临床治愈率为68.2%68.2%（15/2215/22）；微生物学）；微生物学治愈率为治愈率为19.0%19.0%（4/214/21），），混合感染：临床治愈率：混合感染：临床治愈率：2/32/3；微生物学治愈率：其中；微生物学治愈率：其中2 2例铜绿未清例铜绿未清除除
22、治愈率提高，治愈率提高，本研究本研究79.3%79.3%，文献报道文献报道40%60%40%60%26-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂合剂是目前最有效的对抗内酰胺酶抑制剂合剂是目前最有效的对抗-内酰胺酶介导耐药的策略内酰胺酶介导耐药的策略 主要优点是恢复主要优点是恢复-内酰胺类药物的疗效和安全性内酰胺类药物的疗效和安全性 体内外研究结果显示克服耐药机制后能恢复体内外研究结果显示克服耐药机制后能恢复-内酰胺类药内酰胺类药物抗菌活性，增强抗菌活性物抗菌活性，增强抗菌活性 主要针对治疗耐药菌（主要针对治疗耐药菌（MDRMDR）引起的感染）引起的感染最佳的组合和配比，体内达到最大杀菌效果，提高疗效最佳的组合和配比，体内达到最大杀菌效果，提高疗效降低病死率，缩短住院天数降低病死率，缩短住院天数总总 结结27
