1、第八讲Major Histocompatibility complex1The laws of transplantation2主要组织相容性复合主要组织相容性复合体体 移植排斥现象：主 要 组 织 相 容 性 抗 原主 要 组 织 相 容 性 抗 原（MHS）移植抗原组织相容性抗原 次要组织相容性抗原（mHS）主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (Major Histocompatibility complex,MHC)编码主要组织相容性抗原分子的基因群。3主要组织相容性复合体 特点：特点：MHC是编码主要组织相容性抗原分子的一群紧密连锁的基因群，控制机体的组织相容性、细胞间的相互识别
2、、调节免疫应答。MHC是多态性最丰富的一个基因系统，拥有极大数量的等位基因，赋予种群巨大潜力以适应多变的内外环境。4主要组织相容性复合体 1900年Landsteiner发现人体ABO血型，引起了寻找各种动物红细胞抗原的热潮。1939年Snell等在鉴定近交系小鼠血型抗原时发现4组抗原，证实第II组抗原与肿瘤及移植物的排斥密切相关，将之命名为H-2。20世纪60年代Dausset在肾移植和输血反应中发现HLA的存在。最初从白细胞表面发现，现在知道其表达不仅限于白细胞表面。5主要组织相容性复合体 脊椎动物中，从鱼到人类都存在结构和功能相似MHC遗传区域，如小鼠的MHC是H-2，猪的MHC是SLA
3、，人的MHC是HLA。鼠H2 MHC 人HLA：人类白细胞抗原基因复合体 （Human Leukecyte Antigen Complex）6 一、MHC结构及其多基因特性 二、MHC的多态性 三、MHC分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 五、HLA与临床7、经典的、经典的MHC I 类和类和II类基因类基因1.1.鼠鼠H-2H-2 第17对染色体短臂（P）H-2的结构示意图8、经典的、经典的MHC I 类和类和II类基因类基因经典的经典的H-2H-2基因 K、D区类抗原 I区：IA （、链）IE类抗原（Ia抗原）S区 类抗原9、经典的、经典的MHC I 类和类和II类基因类基因H
4、LA复合体的结构示意图2.人人HLA：10、经典的、经典的MHC I 类和类和II类基因类基因2.2.人人HLAHLA：第第6 6对染色体对染色体短臂（短臂（P P）A、B、C区：类抗原类抗原 D区：DR（IE）DQ（IA）类抗原类抗原 DP LMP（蛋白酶体相关基因）：LMP2、LPM7；与内源性抗原的处理有关；TAP（ATP结合多肽转运体基因）：TAP1、TAP2；与抗原肽的转运、递呈有关 C区：补体 类抗原类抗原 肿瘤坏死因子 热休克蛋白 21羟化酶113,838,986 bp224 geneson chromosome 6http:/webace.sanger.ac.uk/cgi-bi
5、n/ace/pic/6ace?name=MHC&class=Map&click=400-1The MHC sequencing consortiumNature 401,1999Map of the Human MHC from the Human Genome Project12、I 类和类和II类基因的表达产物类基因的表达产物 HLAHLA分子分子 位 点 编码抗原 抗 原 结 构 抗原分布 功 能 A 1.重链（链）HLA B 类抗原 同种异体特异性 几乎全身有核 1.参与移植排斥 C 2.轻链（2m）细胞表面 2.识别靶细胞 种属特异性 DP 1.链 1.B 细胞 HLADQ 类抗原
6、同种异体特异性 2.巨噬细胞 1.参与免疫细胞 3.树突状细胞 间应答和调节 DR 2.链 3.活化T细胞 同种异体特异性 2.参与移植物抗 宿主反应 13HLA IHLA I类分子及其编码基因的结构类分子及其编码基因的结构5s-ss-s2132-mCOOHL123TmCCNH2141.HLA类抗原分子151.HLA类抗原分子类抗原分子类抗原分子重链：重链：第6对染色体 A、B、C区1、2、3、跨膜区、胞内区 抗原肽结合区 CD8识别 具有分子多态性，抗原识别部位 具有同种异体特异性；分布于有核细胞表面；神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达-轻链：轻链：第15对染色体2m；有助于类分子稳定表达 有
7、种属特异性；162.HLA-抗原分子17HLA IIHLA II类分子及其编码基因的结构类分子及其编码基因的结构s-ss-s22COOH5L12Tm+CCCs-s1NH2NH21COOH5L12Tm+CC182.HLA-抗原分子类抗原分子链：1、2 链：1、2 分子多态性；具有同种异体特异性；分布于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、活化的T细胞 表面；功能：参与免疫应答与调节（T、TT、TB 细胞的相互作用受类基因限制）；参与移植物抗宿主反应（GVHR）；191 1、血清补体成分编码基因、血清补体成分编码基因C4BC4B、C4AC4A、BfBf、C2C2、免疫功能相关基因免疫功能相关基因202 2
8、、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因、蛋白酶体蛋白酶体亚单位（proteasomeproteasome subunit beta type,subunit beta type,PSMB)PSMB)基因PSMB8PSMB8、PSMB9(PSMB9(LMP2、LMP7）编码胞质中蛋白酶体成分，参与内源性抗原的酶解。、免疫功能相关基因免疫功能相关基因212 2、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因抗原加工相关转运物抗原加工相关转运物 (Transporter associated with antigen peptide,TAPTAP)基因基因TAP1和TAP2两个座位TAP参与内源性
9、抗原肽的转运，使抗原肽从胞浆中进入内质网腔免疫功能相关基因免疫功能相关基因222 2、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因、HLA-DM基因基因：参与外源性抗原的加工处理、HLA-DO基因基因：编码DM蛋白的负向调节蛋白、TAP相关蛋白基因相关蛋白基因（tapasin)：I类分子装配、内源性抗原的加工提呈、免疫功能相关基因免疫功能相关基因23免疫功能相关基因免疫功能相关基因 3 3、非经典、非经典I I类基因类基因：HLA-E：在羊膜和滋养层细胞表面高表达，HLA-E分子是CD94/NKG2家族的配体（NK、部分CTL），与病毒逃避免疫监视和母胎耐受相关。HLA-G：在母胎界面的滋养层细
10、胞表面高表达，参与母胎耐受。243 3、炎症相关基因、炎症相关基因、肿瘤坏死因子基因家族、肿瘤坏死因子基因家族（tumor necrosis factor,TNF):包括TNF-，LTA和LTB 3个座位，编码产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤作用。、免疫功能相关基因免疫功能相关基因253 3、炎症相关基因、炎症相关基因 、转录调节基因家族、转录调节基因家族 包括I-kBL、B144、ZNF173、ZNF178，参与调节DNA结合蛋白NF-kB的活性。免疫功能相关基因免疫功能相关基因263 3、炎症相关基因、炎症相关基因、热休克蛋白基因家族热休克蛋白基因家族（heat shock protein,H
11、SP):参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工、递呈中发挥作用。免疫功能相关基因免疫功能相关基因27、免疫功能相关基因免疫功能相关基因 、MCH I类相关基因（类相关基因（MIC)家族家族 MICA 61个等位基因，与NK细胞活性相关 MICB28免疫功能相关基因及其相关编码产物免疫功能相关基因及其相关编码产物29 一、MHC结构及其多基因特性 二、MHC的多态性 三、MHC分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 五、HLA与临床30二、二、MHCMHC遗传特点遗传特点 1、单元性遗传、单元性遗传 haplotype heritage 2、多态性多态性 Polymorph
12、ism 3、连锁不平衡连锁不平衡 Linkage disequilibrium311、单元型遗传、单元型遗传 单元型遗传：单元型遗传：由于HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，很少发生同源染色体之间的交换，通常以一个完整的遗传单位由亲代传给子代。名词名词 HLA 单元型单元型（haplotype):同一条染色体上不同同一条染色体上不同HLA座座位等位基因的组合。位等位基因的组合。HLA 基因型（基因型（genotype):由个体中的两个由个体中的两个HLA单元型单元型（分别来自父亲和母亲）组成。（分别来自父亲和母亲）组成。HLA 表型表型（phenotype):基因型表达产物构成该个体基因型表达
13、产物构成该个体HLA 抗原的特异性型别。抗原的特异性型别。32HLAHLA的单元性遗传的单元性遗传331、单元型遗传、单元型遗传 由于由于HLA单元型遗传方式，家庭各成员单元型遗传方式，家庭各成员HLA单元单元型的型别分布有以下规则：型的型别分布有以下规则：（1）、亲代与子代之间必然有一个单元型相同；）、亲代与子代之间必然有一个单元型相同；（2）、同胞之间有）、同胞之间有3种可能性：两个单元型完全种可能性：两个单元型完全相同的几率为相同的几率为25%，两个单元型完全不同的几率，两个单元型完全不同的几率也是也是25%，一个单元型相同的几率为，一个单元型相同的几率为50%。34共显性共显性 (co
14、-dominance)(co-dominance)对每一个个体，任何一个座位均有2个等位基因，分别来自父母亲，并均能得到充分的表达。大大增加了人群增加了人群中中HLA HLA 表型的数量表型的数量。由于人类是个随机婚配的群体，个体之间所有HLA等位基因完全相同的概率极小。故每一个体所具有的HLA等位基因及其编码产物成为该个体独特的生物学“身份证”。用于器官移植时供者的选择和法医中亲子鉴定用于器官移植时供者的选择和法医中亲子鉴定352、HLAHLA基因的多态性基因的多态性 高度的多态性（高度的多态性（polymorphism)是是HLA系统的一系统的一个最重要的特点个最重要的特点 等位基因等位基
15、因（allele):染色体同一基因座位的染色体同一基因座位的DNA序序列在人群中存在许多变异体列在人群中存在许多变异体 多态性多态性：一个基因座位在群体中存在多个等位基因，一个基因座位在群体中存在多个等位基因，是是群体概念群体概念36目前已知的目前已知的HLA等位基因数量等位基因数量(3041)2007年年10月月 HLA I类基因类基因 HLA II类基因类基因 A座位座位 B座位座位 C座位座位 DR座位座位 DQ座位座位 DP座位座位基因数量基因数量 617 960 335 A座位座位 3 34 23 B座位座位 626 87 127373 3、连锁不平衡、连锁不平衡基因频率：基因频率：
16、群体中某一特定等位基因与此座位中全部等群体中某一特定等位基因与此座位中全部等位基因总和的比例。位基因总和的比例。随机婚配的群体中，在无新的突变和自然选择的情况下，随机婚配的群体中，在无新的突变和自然选择的情况下，基因频率可代代不变。基因频率可代代不变。连锁不平衡（连锁不平衡（linkage disequilibrium):在某一群体中，同一在某一群体中，同一染色体上不同座位的两个等位基因同时出现的频率与预期染色体上不同座位的两个等位基因同时出现的频率与预期值之间有明显的差异，可称此两等位基因存在值之间有明显的差异，可称此两等位基因存在连锁不平衡连锁不平衡。38白人中白人中HLA-A1的频率的频
17、率 0.275 HLA-B8的频率的频率 0.158A1-B8在同一单元型的在同一单元型的预期频率为预期频率为0.2750.158=0.043在此群体中实际观察到在此群体中实际观察到A1-B8的频率为的频率为0.098=0.098-0.043=0.055连锁不平衡的程度用连锁不平衡参数连锁不平衡的程度用连锁不平衡参数来表示来表示39连锁不平衡的存在对人类的影响连锁不平衡的存在对人类的影响（1）、限制群体中）、限制群体中HLA单元型的多样性，给器官移单元型的多样性，给器官移植时寻找植时寻找HLA相容体提供机会相容体提供机会（2）、）、HLA特异性和强度不同的免疫应答特异性和强度不同的免疫应答疾病
18、的易感性和反应性不同疾病的易感性和反应性不同40Population threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXDifferent disease susceptibility of individualDifferent disease susceptibility of individual41 一、MHC结构及其多基因特性 二、MHC的多态性 三、MHC分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 五、HLA与临床421、HLA类抗原分子432、HL
19、A-抗原分子44MHC-I类分子结构45MHC-IIMHC-II类分子结构类分子结构46MHC Class I Variability47抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础 酸洗脱抗原肽 锚定残基（anchor residue)共同基序(consensus motif)4849 50抗原肽与MHC/分子结合示意图51MHC分子和抗原肽相互作用的特点分子和抗原肽相互作用的特点 特定的MHC分子结合具有共同基序的抗原肽 一种类型的MHC分子可以识别一群有共同基序的抗原肽包容性(flexibility)52 一、MHC结构及其多基因特性 二、MHC的多态性 三、MHC
20、分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 五、HLA与临床53四、四、MHCMHC的生物学功能的生物学功能 1 1、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答、T细胞以TCR双重识别抗原肽和MHC分子MHC限制、MHC分子提呈的抗原肽自身抗原肽和非己抗原肽antoimmunity、MHC是决定某些疾病易感性的主要因素、MHC参与种群基因结构的异质性5455五、五、MHCMHC的生物学功能的生物学功能 2 2、作为调节分子参与固有免疫应答、作为调节分子参与固有免疫应答、编码补体成分、经典HLA I及非经典HLA I类分子可与位于NK细胞和部分T细胞表面的受体结合
21、，抑制或活化这些细胞的功能。、编码炎症相关分子参与启动和控制炎症56 一、MHC结构及其多基因特性 二、MHC的多态性 三、MHC分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 五、HLA与临床57 1、器官移植确定组织相容性程度器官移植的条件：ABO血型相符；HLA配型相同或尽可能相近；HLA抗原分型鉴定 582、HLA异常表达与某些疾病的关系 、淋巴细胞不表达HLA类分子裸淋巴裸淋巴细胞综合症细胞综合症；、肿瘤细胞不表达HLA类分子肿瘤细胞肿瘤细胞逃逸逃逸细胞毒T细胞的杀伤作用；、甲 状 腺 上 皮 细 胞 表 达 H L A 类 抗 原GravesGraves病病；、胰岛细胞表达HLA类
22、抗原型糖尿型糖尿病病；593、与某些疾病关联 和HLA相关联的疾病有500多种 伴有免疫功能异常和有遗传倾向的疾病 关联：关联：疾病与不同抗原或等位基因之间的联系。关联程度用相对危险比（relative risk,RR)表示，可用来估计某些个体带有某一抗原时患某病或不易患某病的机会与不带此抗原的个体之间的差别。疾病关联基因分为易感或抵抗两类，这些基因的存在仅反映了个体易感或抵抗某些疾病的倾向，不一定是直接引起疾病的遗传因素。60相对危险比RR的计算方法RR=P+P-C+C-=P+C-P-C+P+表示具有某种抗原的病人数；表示具有某种抗原的病人数；P-表示不带此抗原的病人数；表示不带此抗原的病人
23、数；C+表示具有此抗原的对照组人数；表示具有此抗原的对照组人数；C-表示不带此抗原的对照组人数。表示不带此抗原的对照组人数。RR=1，二者无关联二者无关联RR1，某病与某某病与某HLA分子有关联分子有关联RR1，带某带某HLA分子分子者对某病有抵抗性。者对某病有抵抗性。61与与HLAHLA呈现强阳性的自身免疫性疾病呈现强阳性的自身免疫性疾病(354-376)624、与法医学的关系亲子鉴定验明正身63小结小结 1、人体主要组织相容性复合体的结构显示多样性。2、HLA基因的多样性同时表现在具有丰富的多态性。3、MHC的主要生物学功能，是以MHC分子结合并提呈抗原肽，启动适应性免疫应答。4、非经典M
24、HC参与调节固有免疫。64思考题思考题1.比较HLA I 类和II 类分子在结构、组织分布和抗原肽相互作用等方面的特点。2.何谓HLA基因复合体的多基因性和多态性？3.MHC分子有哪些功能？4.HLA与临床医学有哪些关系？65MHC I MHC I 和和IIII类分子的比较类分子的比较FeatureClass I MHCClass II MHCPolypeptide chains(4447KD)2-Microglobulin(12 KD)(3234KD)(2932KD)Locations of polymorphic residues1 and2 domains1 and1 domainsBi
25、nding site for T cell coreceptor3 region binds CD82 region binds CD4Size of peptide-binding cleftAccommodates peptides of 811 residuesAccommodates peptides of 1030 residues or moreNomenclatureHumanHLA-A,B,CHLA-DR,DQ,DPMouseH-2K,D,LI-A,I-E66MICA和NKG2D6768HLA-G参与母胎耐受69HLA Compatibility as a Cause for Recurrent Spontaneous Pregnancy Loss Consequences Inadequate blocking antibody formation.Ineffective camouflage of placenta.Placental cells fail to grow and divide.Death of placental cells.Activation of category 2,3,4 and 5 immune problems70Activation and inhibitionActivation and inhibition71
