1、药物制剂的稳定性医学药物制剂的稳定性医学宣讲宣讲药物制剂的稳定性医学宣讲2熟悉制剂中化学降解的途径熟悉制剂中化学降解的途径掌握药物稳定性试验方法掌握药物稳定性试验方法;掌握药物有效期的计算掌握药物有效期的计算掌握影响药物制剂降解的因掌握影响药物制剂降解的因素素(理化理化)及稳定化方法及稳定化方法重重点点与与难难点点药物制剂的稳定性医学宣讲3第一节第一节 概概 述述 药物制剂的稳定性（体外）药物制剂的稳定性（体外）-三个方面：三个方面：化学稳定性化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量使药物含量(或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变
2、化。物理稳定性物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。变化。生物学稳定性生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。药物制剂的稳定性医学宣讲4一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失药物制
3、剂的稳定性研究对于保证产品质量以及药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全、有效具有重要的作用。安全、有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。新药申请必须呈报有关稳定性资料。药物制剂的稳定性医学宣讲5二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务：研究药物制剂稳定性的任务：制订药物产品的有效期制订药物产品的有效期研究药物制剂稳定性的试验方法研究药物制剂稳定性的试验方法具体的是考察具体的是考察环境因素环境因素（如如湿度、温度、光线、包装湿度、温度、光线、包装材料材料等）和等）和处方因素处方因素（如（如辅料、辅料、pH值、离子强度值、离子强度等）等
4、）对药物稳定性的影响，对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方并优化工艺筛选出最佳处方并优化工艺，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。药物制剂的稳定性医学宣讲6第二节第二节 药物稳定性的化学药物稳定性的化学 动力学基础动力学基础反应速度反应速度&级数级数一、反应级数一、反应级数反应级数是用来阐明反应级数是用来阐明与与之间的关系。之间的关系。反应级数有反应级数有零级、一级、伪一级、二级反应零级、一级、伪一级、二级反应；此外还有分；此外还有分数级反应。数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制
5、十分复杂，但机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理一级反应处理。药物制剂的稳定性医学宣讲7降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的关系：dC/dt为降解速度；为降解速度；k反应速度常数；反应速度常数；C反应物的浓度；反应物的浓度；n反应级数；反应级数；n=0为零级反应；为零级反应；n=1为一级反应；为一级反应；n=2为二级反应；为二级反应；以此类推。以此类推。-dC/dt=k-dC/dt=kC Cn n药物制剂的稳定性医学宣讲8（一）零级反应（一）零级反应零级反应速度零级反应速度与反应物浓度无关与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物而受其
6、它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。例，复方磺胺液体制剂的颜色消退例，复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学符合零级反应动力学零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0 积分：积分：C=C0-k0t Cot为为0时反应物浓度；时反应物浓度；Ct时反应物的浓度时反应物的浓度 ko零级速率常数，单位为零级速率常数，单位为(mol.L-1)S-1（min-1;h-1;d-1）C与与t呈线性关系，直线的斜率为呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为，截距为Co t1/2=C0/2k t0.9=C0/10k药物
7、制剂的稳定性医学宣讲9(二）一级反应二）一级反应一级反应速率一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比与反应物浓度的一次方成正比。其速率方程为：其速率方程为：-dC/dt=K 积分式为积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo 式中，式中，k一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为时间时间-1，单位，单位为为S-1（或（或min-1,h-1,d-1等）。等）。以以lgC与与t作图呈直线作图呈直线，直线的，直线的斜率为斜率为-k/2.303，截距为，截距为lgCo。药物制剂的稳定性医学宣讲10通常将反应物消耗通常将反应物消耗一半一半所需的时间为所需的时间为半衰期半衰期（half lifehal
8、f life）,记作记作t t1/21/2。恒温时，恒温时，t t1/21/2与反应物浓度无关。与反应物浓度无关。t t1/2 1/2=0.693/k=0.693/k对于药物降解，常用降解对于药物降解，常用降解10%10%所需的时间，称所需的时间，称十分十分之一衰期，记作之一衰期，记作t t0.90.9。恒温时，恒温时，t t0.90.9也与反应物浓度无关。也与反应物浓度无关。t t0.9 0.9=0.1054/k=0.1054/k药物制剂的稳定性医学宣讲11如果反应速率如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，的反应，称为称为二级反应二级反应。若其中一种反应
9、物的浓度大大超过另一种反应物，或保若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为现出一级反应的特征，故称为伪（假）一级反应伪（假）一级反应/表观一表观一级反应级反应。例如例如酯的水解酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。处理。V=kCaCb药物制剂的稳定性医学宣讲12零级与一级反应零级与一级反应 P67 表表 5-1n级数级数t0.9（有效期）（有效期）t0.5（半衰期）（半衰期）积分式积分式0 1 0CktCkC01.0kC2
10、0k693.0k1054.00lg303.2lgCktC0lg303.2lgCktC0CktC0lg303.2lgCktCkC01.0kC20k693.0k1054.00CktC0lg303.2lgCktCn级数级数t0.9（有效期）（有效期）t0.5（半衰期）（半衰期）积分式积分式0 1 kC01.0kC20k693.0k1054.00CktC0lg303.2lgCktC0CktC0lg303.2lgCktCkC01.0kC20k693.0k1054.00CktC0lg303.2lgCktC药物制剂的稳定性医学宣讲13第三节第三节 制剂中制剂中 药物的化学稳定性药物的化学稳定性 一、药物的化
11、学降解途径一、药物的化学降解途径降解反应降解反应水解水解氧化氧化其其 他他1.异构化异构化2.聚聚 合合3.脱脱 羧羧光降解光降解4.脱水脱水药物制剂的稳定性医学宣讲14（一）、水解（一）、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）类）。都可以与水作用生成相应的都可以与水作用生成相应的羧酸羧酸。1、酯类药物的水解、酯类药物的水解含有酯键药物的含有酯键药物的水溶液水溶液，在，在H+或或OH-或广义酸碱的催化或广义酸碱的催化下，水解反应加速。下，水解反应加速。特
12、别在碱性溶液中特别在碱性溶液中，反应进行完全。，反应进行完全。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表。的水解可作为这类药物的代表。羟苯甲酯类羟苯甲酯类也有水解的可能。也有水解的可能。药物制剂的稳定性医学宣讲15酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降下降，有些酯类药物灭菌，有些酯类药物灭菌后后pH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环:硝酸毛果芸硝酸毛果芸香碱、华法林钠香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。均有内酯结构，可以产生水解。药物制剂的稳定性医学宣讲16酰胺类药物水解以后生成酰
13、胺类药物水解以后生成酸与胺酸与胺。属这类的药物有属这类的药物有氯霉素、青霉素氯霉素、青霉素类、类、头孢菌头孢菌素素类、类、巴比妥巴比妥类类等药物。等药物。此外如此外如利多卡因利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。等也属此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解COOHRRNHRNHCOROHH2/药物制剂的稳定性医学宣讲17（1 1）+CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2Nl氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。生成氨基物与二氯乙
14、酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH 6，最稳定；最稳定；眼药水眼药水pH6.4lpH8，水解加速，水解加速。药物制剂的稳定性医学宣讲18温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能进一步发生分加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色暴露于日光下，变成黄色沉淀。沉淀。（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能是发生氯霉素的有些分解产物可能是发生氧化、还原和缩合氧化、还原和缩合反反应产生的。应产生的。药
15、物制剂的稳定性医学宣讲19青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，内酰胺环，在在H+或或OH-影响下，很易裂环失效影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为酸、碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。（2 2）青霉素青霉素和和头孢菌素头孢菌素类类（3 3）巴比妥类巴比妥类也属于酰胺类药物，在也属于酰胺类药物，在碱性溶液碱性溶液中容易
16、水解。中容易水解。药物制剂的稳定性医学宣讲20阿糖胞苷阿糖胞苷 在酸性溶液中，在酸性溶液中，脱氨水解脱氨水解为阿糖胞苷。为阿糖胞苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解OOHONH2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+药物制剂的稳定性医学宣讲21氧化也最常见；氧化也最常见；为氧化。为氧化。易氧的药物化学结构易氧的药物化学结构：酚类、烯醇类、芳胺类、酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类吡唑酮
17、类、噻嗪类药物较易氧化。药物较易氧化。药物氧化后：药物氧化后：效价损失，而且可能产生效价损失，而且可能产生颜色或沉颜色或沉淀淀，或产生，或产生不良气味不良气味。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等光化分解、水解等过程同时存在过程同时存在。（二）、氧化（二）、氧化药物制剂的稳定性医学宣讲22这类药物分子中具有这类药物分子中具有，如，如 肾上腺素、左旋多巴、肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。等。1.1.酚类药物酚类药物药物制剂的稳定性医学宣讲23维生素维生素C C是这类药物的代表，分子中含有是
18、这类药物的代表，分子中含有烯醇基烯醇基，极易，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为去氢抗坏血酸，然后经水解为2 2、3 3二酮古罗糖酸，此二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与化合物进一步氧化为草酸与L-L-丁糖酸。丁糖酸。2.2.烯醇类烯醇类H OCCO HC HCH CO HOOC H2O HOCCOC HCH CO HOOC H2O H-2H+2HH2OC O O HCCCCC H2O HHOOO HH OHC O O HC O O HC O O HCCC H2O HHO HH OH+抗坏血酸去氢抗坏
19、血酸2,3二酮古罗糖酸草酸L-丁糖酸药物制剂的稳定性医学宣讲24芳胺类芳胺类如如磺胺嘧啶钠磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。乃近。噻嗪类噻嗪类如如盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。生成有色物质。含有碳含有碳-碳双键的药物碳双键的药物如如维生素维生素A或或D的氧化，是的氧化，是典型的典型的游离基链式反应游离基链式反应。易氧化药物要特别注意易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子光、氧、金属离子的影的影响，以保证产品质量。响，以保证产品质量。
20、3.3.其他类药物其他类药物药物制剂的稳定性医学宣讲25三、光降解三、光降解光光降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解的反应。产生分解的反应。光能激发氧化反应，从而加速药物的分解，光能激发氧化反应，从而加速药物的分解，其速度与其速度与温度无关温度无关！例如，硝普钠、氯丙嗪、核黄素、维生素例如，硝普钠、氯丙嗪、核黄素、维生素A A、辅酶、辅酶Q10Q10。若光降解后产生纯态氧，我们称之若光降解后产生纯态氧，我们称之“光毒性光毒性”，如呋，如呋塞米、氯噻酮及很多喹诺塞米、氯噻酮及很多喹诺酮酮类类。药物制剂的稳定性医学宣讲261.1.异构化异
21、构化异构化一般分二种：异构化一般分二种：光学异构光学异构(optical isomerization)；几何异构几何异构(geometric isomerization)。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。性。四、其他反应四、其他反应药物制剂的稳定性医学宣讲27光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)、差向异构差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右左右产生产生外消旋化外消旋化作用，外消旋以后，只有作用，外消旋以后
22、，只有50%的活性。因的活性。因此，应选择适宜的此，应选择适宜的pH。外消旋化反应经动力学研究系。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。一级反应。差向异构化差向异构化指具有指具有不对称碳原子的多个上的基团发生异不对称碳原子的多个上的基团发生异构化构化的现象。如毛果芸香碱、四环素、糖类，伪一级反的现象。如毛果芸香碱、四环素、糖类，伪一级反应。应。（1 1）光学异构化）光学异构化药物制剂的稳定性医学宣讲28糖分子中羰基旁的糖分子中羰基旁的-碳原子上的氢很活泼，在吡啶、碳原子上的氢很活泼，在吡啶、喹啉、三级胺或其他碱性条件下容易发生差向异构化喹啉、三级胺或其他碱性条件下容易发生差向异构化 药物制剂的稳
23、定性医学宣讲29有些有机药物，有些有机药物，反式反式异构体与异构体与顺式顺式几何异构体的生理几何异构体的生理活性有差别。活性有差别。维生素维生素A的活性形式是全反式的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生。在多种维生素制剂中，维生素素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化药物制剂的稳定性医学宣讲30药物制剂的稳定性医学宣讲31聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已经证明
24、已经证明氨苄青霉素氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。噻替派噻替派在水溶液中易聚合失效，以在水溶液中易聚合失效，以PEG400为溶剂制成为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。2.2.聚合聚合(polymerization)药物制剂的稳定性医
25、学宣讲32药物制剂的稳定性医学宣讲33药物制剂的稳定性医学宣讲34对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠在在光、热、水分光、热、水分存在的条件下很易脱羧，存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液因注射液变黄变黄的原因。的原因。3.3.脱羧；脱水脱羧；脱水药物制剂的稳定性医学宣讲35二、影响药物制剂降解的因素二、影响药物制剂降解的因素 及增
26、加稳定性方法及增加稳定性方法 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。药物的稳定性。（一）、（一）、处方因素处方因素对药物制剂稳定性的对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法药物制剂的稳定性医学宣讲36许多酯类、酰胺类药物常受许多酯类、酰胺类药物常受H+或或OH-催化水解催化水解、这种催化作用也叫这
27、种催化作用也叫专属酸碱催化专属酸碱催化。此类药物的此类药物的水解速度，主要由水解速度，主要由pH决定决定。pH对对速度常数速度常数K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式中，式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数；参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和和OH-离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。1 1、pHpH的影响的影响药物制剂的稳定性医学宣讲37 在在pH很低时很低时：主要是主要是酸催化酸催化，则上式可表示为：则上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1。在在pH较高时：较
28、高时：lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主，在此范围内主要由要由OH-催化催化。这样，根据上述动力学方程可以得到这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常反应速度常数与数与pH关系的图形关系的图形，这样图形叫，这样图形叫pH-速度图速度图，pH-速度图有各种形状速度图有各种形状。在在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定最稳定pH，以，以pHm表示。表示。药物制剂的稳定性医学宣讲38lgklgk图图5 1图图52某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰水杨酸
29、水解型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈速度图有一部分呈S型。型。这是因为这是因为pH不同，普鲁卡不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。图和游离碱型）存在。图52药物水解是典型的药物水解是典型的V型图。型图。硫酸阿托品、青霉素硫酸阿托品、青霉素G在一在一定定pH范围内的范围内的pH-速度图与速度图与V型相似。图型相似。图51药物制剂的稳定性医学宣讲39pHm值是值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。计算公式：计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/k
30、H+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下）下进行加速实验。求出各种进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数溶液的速度常数(k)，然后以，然后以lgk对对pH值作图，就可求出最稳定的值作图，就可求出最稳定的pH值。值。在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产一般可适用于室温，不致产生很大误差。生很大误差。pHm（最稳定（最稳定PH值）的确定：值）的确定：药物制剂的稳定性医学宣讲40一般药物的一般药物的氧化作用氧化作用，也
31、受，也受H+或或OH-的催化，这是因为的催化，这是因为一些反应的一些反应的氧化氧化-还原电位依赖于还原电位依赖于pH值值。对此可用醌与。对此可用醌与氢醌的例子说明氢醌的例子说明.pH调节要同时考虑调节要同时考虑三个方面。三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。中性范围，以减少刺激性，提高疗效。药物制剂的稳定性医学宣讲41药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸
32、可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定一
33、些药物的最稳定pH药物制剂的稳定性医学宣讲422、广义酸碱催化的影响、广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫叫广义的酸碱催化广义的酸碱催化或一般酸碱催化。或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂缓冲剂。常用的缓冲。常用的缓冲剂如剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的均为广义的酸碱。酸碱。减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，减少这种催化作
34、用的影响，在实际生产处方中，缓冲缓冲剂应用尽可能低的浓度剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系或选用没有催化作用的缓冲系统。统。药物制剂的稳定性医学宣讲43对于水解的药物，有时采用对于水解的药物，有时采用非水溶剂非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。等而使其稳定。有非水溶剂的注射液如有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安苯巴比妥注射液、安定注射液定注射液等。等。大多数降解反应属于离子反应大多数降解反应属于离子反应介电常数介电常数显著影响制显著影响制剂的稳定性。剂的稳定性。溶剂对易水解药物的稳定化作用：溶剂对易水解药物的稳定化作用：k速度常数；速度常数；介电常数介
35、电常数；k 溶剂溶剂=时的速度常数。时的速度常数。Z ZA AZ ZB B为离子或药物所带的电荷为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下，对于一个给定系统在固定温度下k k 是常数。是常数。Z ZA AZ ZB B为同电荷，则易采取介电常数低的溶剂提高溶液稳定性，为同电荷，则易采取介电常数低的溶剂提高溶液稳定性，lgk 相反，相反，Z ZA AZ ZB B为反电荷，则不易采取介电常数低的溶剂为反电荷，则不易采取介电常数低的溶剂 3、溶剂的影响、溶剂的影响lgk=lgk-kZAZB药物制剂的稳定性医学宣讲44在制剂处方中，往往加入在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗电解质调节等渗，或
36、加入盐，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂缓冲剂调节调节pH。因而。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：明：式中，式中，k降解速度常数；降解速度常数；ko溶液无限稀溶液无限稀(=0)时的速度常时的速度常数；数；离子强度离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷溶液中药物所带的电荷。以以lgk对对1/2 作图可得一直线，其斜率为作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到，外推到=0可可求得求得ko。图图534、离子强度的影响、离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/2药物制剂
37、的稳定性医学宣讲45离子强度对反应速度的影响离子强度对反应速度的影响lgk-lgk0相同电荷相同电荷,，k k,相反电荷相反电荷,，k k,药物制剂的稳定性医学宣讲465、表面活性剂的影响、表面活性剂的影响 一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，由于加入的表面活性剂在溶液如苯佐卡因易受碱催化水解，由于加入的表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），中形成胶束（胶团），苯佐卡因苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所增溶在胶束周围形成一层所谓谓“屏障屏障”，阻止，阻止OH进入胶束进入胶束，而，而减少其对酯键的攻击减少其
38、对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如如吐温吐温80（聚山梨酯（聚山梨酯80）可使维生素）可使维生素D稳定性下降稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。药物制剂的稳定性医学宣讲476、处方中基质或赋形剂的影响、处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对有人评价了一系列商品基质对氢化可的松氢化可
39、的松的稳定性的关的稳定性的关系，结果系，结果PEGPEG 能促进该药物的分解，有效期只有能促进该药物的分解，有效期只有6个月。个月。栓剂基质栓剂基质PEGPEG也可使也可使乙酰水杨酸乙酰水杨酸分解。分解。药物制剂的稳定性医学宣讲48维生素维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。一些片剂的一些片剂的润滑剂润滑剂对对乙酰水杨酸乙酰水杨酸的稳定性有一定影响：的稳定性有一定影响：硬酯酸钙、镁硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水可能与乙酰水杨酸反
40、应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸或硬脂酸。6、处方中基质或赋形剂的影响、处方中基质或赋形剂的影响药物制剂的稳定性医学宣讲49外界因素外界因素对药物制剂稳定性的对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各
41、种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品药物制剂的稳定性医学宣讲501、温度的影响、温度的影响一般来说，温度升高，反应速度加快。根据一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每升高规则，温度每升高10 C，反应速度，反应速度约增加约增加24倍。不同反应增加的倍数可能不同，倍。不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。故上述规则只是一个粗略的估计。温度对于反应速度常数的影响，温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius方方程程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，定量地描述了温度与反应速度之间
42、的关系，是是药物稳定性预测的主要理论依据药物稳定性预测的主要理论依据。lgk=-E/2.303RT+lgA药物制剂的稳定性医学宣讲511、温度解决方法、温度解决方法药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据
43、药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作冷冻干燥，无菌操作等，同时等，同时产品要产品要低温贮存低温贮存，以保证产品质量。，以保证产品质量。药物制剂的稳定性医学宣讲52光能激发氧化反应，加速药物的分解光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫解的反应
44、叫光化降解光化降解，其速度与系统的温度无关。这种，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫易被光降解的物质叫光敏感物质光敏感物质。Eg：硝普钠硝普钠光敏感的药物还有光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的、强的松、叶酸、松、叶酸、维生素维生素A、B、辅酶、辅酶Q10、硝苯吡啶等。、硝苯吡啶等。药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类、分子酚类、分子中有双键的药物，一般对光敏感中有双键的药物，一般对光敏感。2、光线的影响、光线的影响药物制剂的稳定性医学宣讲53制备过程中要制备过程中要避光避光操作；操作
45、；选择选择包装包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。2、光线解决方法、光线解决方法药物制剂的稳定性医学宣讲54大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，有一定的溶解度，在平衡时，0 C为为10.19ml/L，25 C为为5.75ml/L，50 C为为3.85ml/L。100 C水中几乎水中几乎就没有氧存在。就没有氧存在。在药物在药物容器空间容器空间的空
46、气中，也存在着一定量的氧，各种的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。药物制剂几乎都有与氧接触的机会。3、空气（、空气（氧氧）的影响）的影响药物制剂的稳定性医学宣讲55对于液体制剂：在溶液中和容器空间对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体通入惰性气体如二如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。真空包装。加入加入抗氧剂抗氧剂(antioxidants)：强还原剂（水溶性）强还原剂（水溶性）【自身被消耗自身被消耗】；链反应
47、的阻化剂（油溶性）；链反应的阻化剂（油溶性）；协同剂协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸，如枸橼酸、酒石酸、磷酸3、空气（、空气（氧氧）解决方法）解决方法药物制剂的稳定性医学宣讲56药物制剂的稳定性医学宣讲57来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。的工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧对自动氧化反应有显著的催化作用化反应有显著的催化作用，如，如0.0002mol/L的的铜铜能使维生素能使维生素C氧化速度增大氧化速度增大10,000倍。倍。解决
48、办法：解决办法：应选用纯度较高的原辅料；应选用纯度较高的原辅料；操作过程中不要使用金属器具；操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如同时还可加入螯合剂如依地酸盐依地酸盐或或枸橼酸、酒石酸枸橼酸、酒石酸、磷、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳类抗氧剂联合应用，效果更佳。4、金属离子的影响、金属离子的影响药物制剂的稳定性医学宣讲58水是化学反应的媒介，水是化学反应的媒介，固体药物固体药物吸附了水分以后，在表面吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，形成一层液膜，分解反应就在膜中进行分解反应就在膜中进行。无
49、论是无论是水解反应，还是氧化反应水解反应，还是氧化反应,微量的水均能加速分解微量的水均能加速分解(阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等硫酸亚铁等)。药物是否容易吸湿，取决其药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度临界相对湿度(CRH%)的大小。的大小。解决方法解决方法：一般水分控制在：一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越左右，水分含量越高分解越快。快。5、湿度和水分的影响、湿度和水分的影响药物制剂的稳定性医学宣讲59包装设计的目的：包装设计的目的：排除排除药物在贮藏（室温）环境中由药物在贮藏（室温）环境中由热、光、
50、水热、光、水汽及空气（氧）汽及空气（氧）等因素的干扰；等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。及一些金属。6、包装材料的影响、包装材料的影响药物制剂的稳定性医学宣讲60【玻璃】【玻璃】理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类过，为目前应用最多的一类容器。容器。但但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。【塑料】【塑料】是聚氯乙烯
