1、Nanjing Medical University 抗菌药物概论抗菌药物概论化学治疗化学治疗 概念：概念：对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗（学治疗（chemotherapy）各种致病菌微各种致病菌微生物和寄生生物和寄生虫虫化疗药物的分类化疗药物的分类 抗微生物药（抗微生物药（antimicrobial drug）抗寄生虫药（抗寄生虫药（antiparasitic agents）抗肿瘤药（抗肿瘤药（antineoplastic agents）机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系机
2、体、抗菌药物及细菌的相互作用关系机体机体抗菌药物抗菌药物细菌细菌抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性防治作用与不良反应防治作用与不良反应体内过程体内过程抗病能力抗病能力致病作用致病作用机体机体细菌细菌抗菌药物抗菌药物机体机体细菌细菌理想的抗菌药物应具备的特点理想的抗菌药物应具备的特点 对细菌有高度选择性对细菌有高度选择性 对人体无毒或毒性很低对人体无毒或毒性很低 细菌不易对其产生耐药性细菌不易对其产生耐药性 具有很好的药代动力学特点具有很好的药代动力学特点 强效、速效和长效的药物强效、速效和长效的药物 使用方便使用方便 价格低廉价格低廉常用术语常用术语 抗菌药（抗菌药（antibacterial dr
3、ugs）：能够抑制或杀）：能够抑制或杀灭细菌的药物，用于预防和治疗细菌性感染的药灭细菌的药物，用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药物，包括抗生素和人工合成抗菌药 抗生素（抗生素（antibiotics）：是微生物的代谢产物，）：是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能够杀灭或抑制其他病原分子量较低，低浓度时能够杀灭或抑制其他病原微生物，包括天然抗生素和人工半合成抗生素微生物，包括天然抗生素和人工半合成抗生素常用术语常用术语 抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spetrum）是指药物的抗菌范围是指药物的抗菌范围 Spectrum of ActivityNarro
4、w-Spectrum AntimicrobialWide-Spectrum Antimicrobial常用术语常用术语 抑菌药（抑菌药（bactiriostatic drugs）是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物菌作用的抗菌药物 杀菌药（杀菌药（bactiricidal drugs）是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物常用术语常用术语最低抑菌与杀菌浓度最低抑菌与杀菌浓度 最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MIC）是指体外培养细菌）是指体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内细菌生长的最低浓小时后能抑制培养基内细菌生长的最低
5、浓度度 最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBC）是指能杀灭培养基内）是指能杀灭培养基内细菌或使细菌数减少细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度的最低药物浓度常用术语常用术语 化疗指数化疗指数 是评价化疗药物的有效性与安全性的指标，是评价化疗药物的有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数致死量常以化疗药物的半数致死量LD50与治疗感与治疗感染动物的半数有效量染动物的半数有效量ED50之比来表示之比来表示（LD50/ED50）或）或LD5/ED95之比来表示。之比来表示。常用术语常用术语 抗菌后效应抗菌后效应(post-antibiotic effect,PAE)指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下
6、降，指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。的效应。常用术语常用术语 首次接触效应（首次接触效应（first expose effect）是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。才会再起作用。1.革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌(需氧需氧):球菌，杆菌等球菌，
7、杆菌等 2.革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌(需氧需氧):球菌，杆菌等球菌，杆菌等需氧菌需氧菌厌氧菌厌氧菌细菌细菌 Cocci Bacilli Spiral Spirillum Coccobacilli SpirocheteFig.4.1 aFig.4.2 a&dFig.4.4 b&c革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌：鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀复红复染。最后用稀复红复染。凡染色后菌体呈紫色的，称凡染色后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌”，包括葡萄，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；球菌
8、、链球菌、破伤风梭菌等；凡染色后菌体呈红色或土黄色的，称凡染色后菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌”，包，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。Exotoxins EndotoxinFigure 15.4b=Lipid A1.G球菌球菌 (需氧需氧)2.G杆菌杆菌 (需氧需氧)3.G球菌球菌 (需氧需氧)4.G杆菌杆菌 (需氧需氧)5.厌氧菌厌氧菌:6.衣原体、支原体、立克次体、螺旋体衣原体、支原体、立克次体、螺旋体7.其他其他:如分支杆菌如分
9、支杆菌Bacteria临床微生物学分类临床微生物学分类:细菌的结构细菌的结构抗菌药作用机制抗菌药作用机制抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成增加胞浆膜的通透性增加胞浆膜的通透性影响胞浆内生命物质影响胞浆内生命物质的合成的合成核酸核酸蛋白质蛋白质抗叶酸代谢抗叶酸代谢抑制核酸合成抑制核酸合成抑制细胞抑制细胞壁合成壁合成内酰胺类内酰胺类万古霉素类万古霉素类杆菌肽类杆菌肽类抑制抑制DNADNA合成合成喹诺酮类喹诺酮类影响胞浆影响胞浆膜的通透膜的通透性性多粘菌素多粘菌素类类两性霉素两性霉素B B制霉菌素制霉菌素干扰叶干扰叶酸代谢酸代谢TMPTMP磺胺类磺胺类抑制抑制30s30s亚基亚基四环素类四环素类氨
10、基糖苷类氨基糖苷类抑制抑制50s50s亚基亚基氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类大环内酯类大环内酯类影响影响RNA合成合成（利福霉素类）（利福霉素类）细菌细胞壁细菌细胞壁细菌细胞壁合成细菌细胞壁合成 细菌细胞壁的聚糖骨架均相同，主要由肽聚糖构成细菌细胞壁的聚糖骨架均相同，主要由肽聚糖构成 革兰阳性菌细胞壁厚，肽聚糖含量高；革兰阳性菌细胞壁厚，肽聚糖含量高；革兰阴性菌细胞壁薄，肽聚糖含量少革兰阴性菌细胞壁薄，肽聚糖含量少 保持菌体内高渗压，使其不受外界环境变化的影响保持菌体内高渗压，使其不受外界环境变化的影响 -内酰胺类药物内酰胺类药物能与细菌能与细菌 胞浆膜上的青霉素结合蛋白胞浆膜上的青霉素
11、结合蛋白 (PBPs)结合，使转肽酶失活，结合，使转肽酶失活，阻止肽聚糖形成阻止肽聚糖形成,造成细胞壁造成细胞壁 缺损。缺损。抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 青霉素类青霉素类抑制细胞壁粘肽交叉连结抑制细胞壁粘肽交叉连结细胞壁缺损细胞壁缺损水分内渗水分内渗细菌膨胀变细菌膨胀变形形细菌破裂、溶解。细菌破裂、溶解。N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽 粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内 胞浆膜胞
12、浆膜 细胞膜外细胞膜外2.增加细胞膜通透性增加细胞膜通透性 胞壁内侧，紧包着胞浆，由类脂双分子胞壁内侧，紧包着胞浆，由类脂双分子和镶嵌其中的蛋白质分子组成和镶嵌其中的蛋白质分子组成 具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸等功能等功能 影响通透性的主要有影响通透性的主要有多粘霉素类多粘霉素类和和多烯多烯类抗真菌药类抗真菌药Polymyxins interact with phospholipids and cause leakage,particularly in gram-negative bacteriaAmphotericin B and nystatin f
13、orm complexes with sterols on fungal membranes which causes leakage.细菌核糖体为细菌核糖体为70S，由30S亚基和50S亚基组成；而哺乳动哺乳动物细胞核糖体为物细胞核糖体为80S,由40S和60S亚基组成。某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制蛋白质合某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。成，产生抑菌或杀菌作用。氨基苷类氨基苷类 蛋白质合成全程抑制药蛋白质合成全程抑制药 四环素类四环素类 30S 亚基抑制药亚基抑制药 氯霉素氯霉素 林可霉素类林可霉素类 50S 亚基抑制药亚基抑制药 大环
14、内酯类大环内酯类 3.3.抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成 抑制叶酸的合成谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸(PABA)抑制DNA、RNA的合成 如：喹诺酮类（-）DNA回旋酶 4.影响叶酸及核酸代谢影响叶酸及核酸代谢磺胺磺胺（-）甲氧苄啶甲氧苄啶（-）PABA:para-aminobenzoic acid competitive inhibition drug competes with normal substrate for enzymes acti
15、ve sitesynergistic effect an additive effect,achieved by multiple drugs working together,requiring a lower dose of each细菌的耐药性细菌的耐药性 概念：概念：又称抗药性，是细菌产生对抗生素不又称抗药性，是细菌产生对抗生素不敏感的现象。敏感的现象。耐药性的种类耐药性的种类 固有耐药固有耐药 获得性耐药：获得性耐药：由于细菌与抗生素接触后，由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导、通过改变自身的代谢途径，由质粒介导、通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭使其不被抗生素杀灭耐药性产生的
16、机制耐药性产生的机制 降低外膜的通透性降低外膜的通透性 产生灭活酶产生灭活酶 细菌体内靶位结构改变细菌体内靶位结构改变 加强主动流出系统加强主动流出系统 改变代谢途径改变代谢途径细菌细胞壁外膜通透性细菌细胞壁外膜通透性：细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的机制通透性通道的机制通透性耐药耐药（1）细菌孔道蛋白质组成、数目、细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变：如功能改变：如G 杆菌对氨基糖苷杆菌对氨基糖苷 类耐药类耐药（2）产生新的蛋白质堵塞孔道：如产生新的蛋白质堵塞孔道：如 细菌对四环素耐药细菌对四环素耐药产生灭活酶产生灭活酶（1）水解酶：）水解酶：
17、-内酰胺酶水解青霉素内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的或头孢菌素的-内酰胺环内酰胺环（2）钝化酶：）钝化酶：催化某些基团结合到催化某些基团结合到抗生素的抗生素的-OH、-NH2 上上 ，使之失去，使之失去抗菌活性，如抗菌活性，如G杆菌对氨基糖苷类杆菌对氨基糖苷类耐药耐药靶位改变：靶位改变：药物与靶位亲和力药物与靶位亲和力：如如-内酰胺类与内酰胺类与PBPS结合结合靶位结构改变：靶位结构改变：a)耐甲氧西林的金葡菌产生耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2（MRSA）b)链霉素：链霉素：P10蛋白改变蛋白改变 c)利福平：利福平：RNA多聚酶多聚酶亚基的改变亚基的改变加强主动流出系统加强主动流出系统 使药物
18、的排出速度大于药物的内流速度，使药物的排出速度大于药物的内流速度，降低药物在菌体内的浓度降低药物在菌体内的浓度 如大肠埃西菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡如大肠埃西菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌等的耐药萄球菌、铜绿假单胞菌等的耐药细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变 代谢拮抗物代谢拮抗物：如对磺胺类耐药的细菌：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的产生大量的PABA耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式 突变突变 转导转导 转化转化 接合接合耐药性产生的原因耐药性产生的原因 滥用滥用 局部用局部用 用量不足用量不足 单独用单独用 长期用长期用对策对策1.应用抗菌药要有严格指征应用抗菌药要有严格
19、指征2.足量用药、疗程要适当足量用药、疗程要适当3.治疗慢性病要联合用药治疗慢性病要联合用药4.不要局部用药不要局部用药5.研制新药研制新药抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则 尽早确定病原菌尽早确定病原菌 按适应证选药按适应证选药 抗菌药物的预防应用抗菌药物的预防应用 抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 防止抗菌药物的不合理使用防止抗菌药物的不合理使用Key points 掌握：掌握：抗菌药物的基本概念抗菌药物的基本概念 熟悉：熟悉：抗菌药物的作用机制及细菌耐药性抗菌药物的作用机制及细菌耐药性的表现的表现Questions 抗菌后效应？抗菌后效应？抗菌药的作用机制？抗菌药的作用机制？简述细菌耐药性的几种表现？简述细菌耐药性的几种表现？
