1、第十七章第十七章治疗中枢神经系治疗中枢神经系统退行性疾病药统退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。帕金森病(Parkinsons disease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等。静止性震颤，运动迟缓，静止性震颤，运动迟缓，肌肉强直肌肉强直知觉、识别及记忆障碍知觉、识别及记忆障碍帕金森病（帕金森病（PD）的临床症状）的临床症状4PDPD的病理特征的病理特征脑内四
2、条脑内四条DA能神经通路：能神经通路：中脑中脑-边缘系统通路边缘系统通路：与精神活动、情绪反应有关；中脑中脑-皮质通路：皮质通路：与精神、认知、思想、感觉有关；黑质黑质-纹状体通路纹状体通路：控制锥体外系运动功能，协调肌肉 的随意运动；结节结节-漏斗系统：漏斗系统：与调控下丘脑垂体前叶激素分泌有关。黑质黑质纹状体纹状体正常人正常人帕金森病帕金森病PDPD的发病机制的发病机制Normal subjectsAChDopamineParkinsons diseaseDopamineAChTreatment 1左旋多巴左旋多巴Levodopa卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋金刚
3、烷胺金刚烷胺Amantadine溴隐亭溴隐亭BromocriptineAChDopamine抗胆碱药（苯海索）抗胆碱药（苯海索）Anticholinergic drugsAChDopamineTreatment 2一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药：1.多巴胺的前体药：多巴胺的前体药：左旋左旋多巴多巴2.左旋左旋多巴多巴的增效药的增效药：卡比卡比多巴多巴、司来吉兰、硝替卡朋、司来吉兰、硝替卡朋3.多巴胺受体激动药：多巴胺受体激动药：溴隐亭溴隐亭4.促多巴胺释放药：促多巴胺释放药：金刚烷胺金刚烷胺二、二、抗胆碱药抗胆碱药 苯海索（安坦）苯海索（安坦）帕金森病治帕金森病治疗疗药分类药分类(一一)多巴
4、胺的前体药多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴(Levodopa L-dopa)OHOHCH2CH2NH2OHOHCH2CHNH2COOH一一 拟多巴胺类药拟多巴胺类药 【体内过程体内过程】1.1.口服吸收快口服吸收快2.分布：分布：大部分：大部分：外周脱羧外周脱羧DA，产生不良反应；，产生不良反应；1%：在中枢脱羧在中枢脱羧DA，产生治疗作用。，产生治疗作用。用药后症状改善，尤运动障碍者，思维表达能力用药后症状改善，尤运动障碍者，思维表达能力增强，生活质量显著改善。增强，生活质量显著改善。但不易改善痴呆症状，对吩噻嗪类引起的但不易改善痴呆症状，对吩噻嗪类引起的PD无效。无效。【药理作用及临床应用
5、药理作用及临床应用】1.治疗帕金森病治疗帕金森病特点特点：起效慢(2-3周起效,1-6月最大效)；对轻症、年轻者佳。对肌肉僵直和运动困难的疗效好，对肌肉震颤疗效差。2.治疗肝昏迷治疗肝昏迷（不改善肝功能）（不改善肝功能）正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺苯乙胺和酪胺酪胺升高，在神经细胞内经b-羟化酶分别生成伪递质，苯乙醇胺苯乙醇胺和羟苯羟苯乙醇胺乙醇胺，它们取代了正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经功能。用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。1.
6、1.早期反应早期反应(1)(1)胃肠道反应胃肠道反应 DA直接刺激胃肠道；直接刺激胃肠道；兴奋延脑催吐化学感受区兴奋延脑催吐化学感受区(CTZ)中中D2-R。(2)(2)心血管反应心血管反应 直立性低血压（未明）直立性低血压（未明）DA作用于交感神经末梢反馈性抑制作用于交感神经末梢反馈性抑制NA释放；释放；DA作用于血管壁作用于血管壁DA-R，舒张血管。，舒张血管。心律失常心律失常 DA作用于心脏作用于心脏-R，用相应的阻断剂有效。，用相应的阻断剂有效。【不良反应不良反应】处理和预防：处理和预防：D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡比多巴可预
7、防。抑制药卡比多巴可预防。2.2.长期反应：长期反应：(1)运动过多症运动过多症(hyperkinesia)：DA-R过度兴奋过度兴奋 异常动作：手足、躯体、舌不自主运动。异常动作：手足、躯体、舌不自主运动。服用服用2年以上者发生率：年以上者发生率：90。(2)症状波动：症状波动：“开开-关反应关反应”服用服用35年发生率：年发生率：4080(3)精神障碍：精神障碍：10-15出现精神错乱：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，氯出现精神错乱：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，氯氮平氮平AADCCOMTMAO-B（二）（二）L-DOPA增效药增效药-AADC抑制药抑制药与与L-DOPA合用合用疗效疗效，不良反应不
8、良反应卡比多巴卡比多巴苄丝肼苄丝肼中枢中枢DA 抑制外周抑制外周AADC美多巴（美多巴（1:41:4）心宁美（心宁美（1 1：1010）恩他卡朋，硝替卡朋，托卡朋（二）（二）L-DOPA增效药增效药-COMT抑制剂抑制剂还可用作神经保护剂，早期病人可单用，中期病人可与复方L-Dopa合用，不易引起异动症&症状波动临床应用：协同复方L-Dopa的作用,减少用量；消除开关现象；小剂量：通过BBB，抑制中枢神经系统MAO-B，降低脑内DA降解。大剂量：抑制外周MAO-A，致高血压危象。司来吉兰(Selegiline)（二）（二）L-DOPA增效药增效药-MAO-B抑制剂抑制剂 激活D2样受体小剂量-
9、结节漏斗通路D2-R，抑制催乳素和生长激素分泌，治疗泌乳闭经综合征、肢端肥大症增加剂量-黒质纹状体通路D2受体,治疗PD溴隐亭(bromocriptine)（三）（三）DA受体激动药受体激动药 不良反应较多（与不良反应较多（与L-DOPA相似）：相似）：胃肠道系统-恶心、呕吐 心血管系统-低血压 神经系统-幻觉、错觉、思维混乱机理机理：（四）（四）促促DA释放药释放药苯海索苯海索(trihexyphenidyl,安坦安坦)对对帕金森病帕金森病的的震震颤颤症状症状及及僵直有效僵直有效、但对动作迟但对动作迟缓症状效果差。缓症状效果差。用于早期用于早期轻症轻症PD患者、不能耐受或禁用患者、不能耐受或禁用L-DOPA的患者、抗精神病药所致的的患者、抗精神病药所致的帕金森综合症帕金森综合症。副作用副作用为外周类阿托品样（如口干等）不良反应。为外周类阿托品样（如口干等）不良反应。二二 中枢中枢M-M-胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 一、掌握左旋多巴的体内过程、药理作用与临床应用、主要不良反应。二、熟悉卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭及苯海索的药理作用特点与应用。
