1、真菌感染的药物治疗真菌感染的药物治疗l徐仙彬徐仙彬真菌真菌(fungi)l具有真正的细胞核、产生孢子具有真正的细胞核、产生孢子l以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收养料以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收养料l仅少数为单细胞，其他都有分支或不分支的丝状仅少数为单细胞，其他都有分支或不分支的丝状体体l细胞壁含几丁质细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖和葡聚糖(glucan)l能进行有性和（或）无性繁殖能进行有性和（或）无性繁殖真菌的结构真菌的结构细胞核细胞核细胞膜细胞膜细胞壁细胞壁人类致病真菌人类致病真菌l在已记录的在已记录的50，000250，000种真菌中，与人种真菌中，与人类疾病有关的不足类
2、疾病有关的不足200种种l这些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或动物这些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或动物而生存而生存l人类的真菌感染源均来自外在环境，通过吸入、人类的真菌感染源均来自外在环境，通过吸入、摄入或外伤植入而获得摄入或外伤植入而获得l少数真菌可对正常人致病，大部分则只在某些特少数真菌可对正常人致病，大部分则只在某些特殊条件下致病，多侵犯衰弱的宿主殊条件下致病，多侵犯衰弱的宿主l目前认为任何一种可以在宿主体温和低氧化还原目前认为任何一种可以在宿主体温和低氧化还原状态（受损组织的一种状态）下生存的真菌均属状态（受损组织的一种状态）下生存的真菌均属潜在性人类致病菌潜在性人类致病菌皮下
3、组织真菌病皮下组织真菌病l是侵犯真皮、皮下组织和骨骼的真菌感染是侵犯真皮、皮下组织和骨骼的真菌感染l常通过外伤后植入土壤和腐败植物中腐生的病原常通过外伤后植入土壤和腐败植物中腐生的病原体而发生感染体而发生感染l疾病可疾病可局限于外伤植入部位或播散到临近组织局限于外伤植入部位或播散到临近组织l好发于热带和亚热带地区的乡村人口，居民常赤好发于热带和亚热带地区的乡村人口，居民常赤足或着装较少足或着装较少l通过血液或淋巴管引起的广泛播散较少见通过血液或淋巴管引起的广泛播散较少见系统性真菌病系统性真菌病l感染常起源于肺，感染常起源于肺，可以播散可以播散到全身许多器到全身许多器官官l致病菌腐生于土壤或腐败
4、有机物中，或作致病菌腐生于土壤或腐败有机物中，或作为植物致病菌为植物致病菌l常通过常通过吸入致病菌孢子吸入致病菌孢子而发生感染而发生感染l由由真正的致病菌真正的致病菌和和条件致病菌引起条件致病菌引起真正的致病菌真正的致病菌l仅由少数致病菌组成，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等仅由少数致病菌组成，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等l可以可以侵入侵入没有明显易感因素的正常宿主没有明显易感因素的正常宿主l在大多数情况下，引起的感染是无症状的或仅有轻微症状，在大多数情况下，引起的感染是无症状的或仅有轻微症状，短的病程短的病程l多发生在这些真菌的流行区，在吸入释放到环境中的孢子多发生在这些真菌的流行区，在吸入
5、释放到环境中的孢子后发病后发病l感染后痊愈的患者可获得终身免疫力，只有少数成为慢性感染后痊愈的患者可获得终身免疫力，只有少数成为慢性患者，在组织中产生肉芽肿样反应患者，在组织中产生肉芽肿样反应l在在免疫低下患者免疫低下患者也常引起疾病，是艾滋病密切相关的疾病也常引起疾病，是艾滋病密切相关的疾病l在在衰竭或免疫受损的患者衰竭或免疫受损的患者，所致的感染常为致命性，对抗，所致的感染常为致命性，对抗真菌药物治疗无反应，或治疗后复发而导致死亡真菌药物治疗无反应，或治疗后复发而导致死亡条件致病菌条件致病菌l由由低毒性低毒性和和适应性较差适应性较差的菌如烟曲霉等组成，大的菌如烟曲霉等组成，大多数致病菌是在
6、土壤、空气中普遍存在的腐生菌多数致病菌是在土壤、空气中普遍存在的腐生菌l发生于发生于有潜在疾病有潜在疾病、或、或疾病治疗后引起衰竭疾病治疗后引起衰竭或或免免疫受损的个体疫受损的个体l在大多数病例，感染可引起明显病变在大多数病例，感染可引起明显病变l感染消退后并不产生保护作用感染消退后并不产生保护作用抗真菌药物抗真菌药物抗真菌抗生素抗真菌抗生素化学合成抗真菌药物化学合成抗真菌药物抗真菌抗生素抗真菌抗生素多烯类多烯类l两性霉素两性霉素Bl制霉菌素制霉菌素l匹马霉素匹马霉素l放线菌酮放线菌酮l曲古霉素、克念菌素、曲古霉素、克念菌素、汉霉素和萨拉霉素汉霉素和萨拉霉素 非多烯类非多烯类l灰黄霉素灰黄霉素
7、l其它其它化学合成抗真菌药物化学合成抗真菌药物咪唑类咪唑类酮康唑酮康唑克霉唑克霉唑益康唑益康唑咪康唑咪康唑联苯苄唑联苯苄唑舍他康唑舍他康唑异康唑异康唑三唑类三唑类氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏力康唑伏力康唑泊沙康唑泊沙康唑雷夫康唑雷夫康唑丙 烯 胺丙 烯 胺类类萘替芬萘替芬特比萘芬特比萘芬布替萘芬布替萘芬硫脲类硫脲类托西拉酯托西拉酯硫双萘酯硫双萘酯利拉萘酯利拉萘酯棘 白 菌棘 白 菌素类素类卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净安杜拉芬安杜拉芬净净吗啉类吗啉类阿莫罗芬阿莫罗芬其它其它氟胞嘧啶氟胞嘧啶作用机制作用机制多烯类抗真菌抗生素多烯类抗真菌抗生素 两性霉素两性霉素B Bl具有广谱抗真菌活性，对念
8、珠菌、隐球菌、曲霉、双具有广谱抗真菌活性，对念珠菌、隐球菌、曲霉、双相真菌等均有相真菌等均有较强的抑制作用较强的抑制作用,高浓度时有杀菌作用高浓度时有杀菌作用,目前仍是目前仍是治疗治疗多种多种系统真菌病的首选药物之一系统真菌病的首选药物之一。l两性霉素两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨如氨基酸、甘氨酸等基酸、甘氨酸等)和电解质和电解质(特别是钾离子特别是钾离子)外渗，导致外渗，导致真菌生长停止或死亡真菌生长停止或死亡。两性霉素两性霉素B B药代动力学特点
9、药代动力学特点l两性霉素两性霉素B口服吸收不良且不稳定（口服吸收不良且不稳定（5%血浓度，在脑组织中也血浓度，在脑组织中也可达有效浓度可达有效浓度，经肝脏代谢，经肝脏代谢 l用于严重系统性念珠菌病、侵袭性曲霉病，其他用于严重系统性念珠菌病、侵袭性曲霉病，其他真菌病，粒细胞减低发热患者经验治疗真菌病，粒细胞减低发热患者经验治疗伏力康唑（伏力康唑（2-122-12岁）用法岁）用法 静脉注射静脉注射 口服口服负荷剂量负荷剂量(开始开始24h)6mg/kg Q12h6mg/kg Q12h维持剂量维持剂量(24h后后)4mg/kg 2/d4mg/kg 2/d伏力康唑（成人）用法伏力康唑（成人）用法 静脉
10、注射静脉注射 口服口服体重体重40kg 体重体重40kg负荷剂量负荷剂量(开始开始24h)6mg/kg Q12h400mg Q12h 200mg Q12h维持剂量维持剂量(24h后后)4mg/kg 2/d200mg 2/d 100mg 2/d棘白菌素类棘白菌素类l属乙酰环六肽类，供注射用属乙酰环六肽类，供注射用l为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂l哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低低l对几种重要的条件致病真菌有抑制作用，对几种重要的条件致病真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲霉属，但对隐球菌属和毛如念珠菌属和曲霉属，但对隐球菌属和
11、毛孢子菌均无效孢子菌均无效(两者细胞壁合成少用葡聚糖两者细胞壁合成少用葡聚糖)卡泊芬净卡泊芬净l对曲霉及念珠菌属均有抗菌作用对曲霉及念珠菌属均有抗菌作用l对氟康唑、两性霉素对氟康唑、两性霉素B B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用用l以真菌细胞壁为靶位特异性抑制细胞壁以真菌细胞壁为靶位特异性抑制细胞壁-(1,3)葡葡聚糖聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解l由于哺乳动物不存在由于哺乳动物不存在-(1,3)葡聚糖，所以患者对葡聚糖，所以患者对卡泊芬净的耐受性
12、教好卡泊芬净的耐受性教好l口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率9797，在肝，在肝内代谢，尿中排出内代谢，尿中排出4141，粪便中，粪便中3434.第一日第一日70mg,70mg,此后每日此后每日50mg50mg，静滴，静滴1h(1h(疗效不佳者仍可每日疗效不佳者仍可每日70mg)70mg)其他抗真菌药物其他抗真菌药物5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶l对念珠菌属、新生隐球菌和部分暗色真菌有抗菌作用对念珠菌属、新生隐球菌和部分暗色真菌有抗菌作用l5-氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为
13、一种抗代谢产在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物物氟尿嘧啶氟尿嘧啶取代取代RNA中的中的尿嘧啶尿嘧啶，从而干扰了真菌正常，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。l口服吸收快速且接近完全，口服和静脉滴注后血药浓度相口服吸收快速且接近完全，口服和静脉滴注后血药浓度相同同l分布广泛，大多数组织和体液中的药物浓度高于同一时刻分布广泛，大多数组织和体液中的药物浓度高于同一时刻血药浓度的血药浓度的50%，消除的主要途径是肾脏，消除的主要途径是肾脏5-氟胞嘧啶（续）氟胞嘧啶（续）l除治疗着色芽生菌病以外，除治疗着色芽生菌病以外，5-FC 极少单独极少单独用药，主要与两性霉素用药，主要与两性霉素B联合应用治疗隐球联合应用治疗隐球菌病和深部念珠菌病菌病和深部念珠菌病l5-FC 与氟康唑或伊曲康唑联合用药治疗艾与氟康唑或伊曲康唑联合用药治疗艾滋病患者急性隐球菌性脑膜炎滋病患者急性隐球菌性脑膜炎理想的抗真菌药物理想的抗真菌药物l抗菌谱足够覆盖可能的病原体抗菌谱足够覆盖可能的病原体l临床疗效确切的临床疗效确切的l安全性良好安全性良好l无显著的药物相互作用无显著的药物相互作用l给药方便给药方便l治疗费用低治疗费用低
