1、慢性疼痛治疗新进展慢性疼痛治疗新进展内 容l疼痛治疗的现状疼痛治疗的现状l慢性疼痛和慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛和慢性疼痛治疗的新视角l合理选择镇痛药物需要考虑的因素合理选择镇痛药物需要考虑的因素 药物医学药物医学 药物临床学药物临床学 药物基因学药物基因学 药物经济学药物经济学l国内外镇痛药物的研发和进展国内外镇痛药物的研发和进展 市场上提供的镇痛药物市场上提供的镇痛药物 新近上市的镇痛药物新近上市的镇痛药物 镇痛药物研发的趋势镇痛药物研发的趋势l神经病理性疼痛新思路神经病理性疼痛新思路l给药新途径给药新途径l微创镇痛技术微创镇痛技术“疼痛是疼痛是组织损伤或潜在组织损伤组织损伤或潜在组织损伤
2、所引起所引起的不愉快感觉和情感体验的不愉快感觉和情感体验 疼痛始终是患者的主观感受。疼痛始终是患者的主观感受。”IASP 1979疼痛治疗的现状疼痛治疗的现状l进入新世纪后疼痛治疗快速发展得益于以进入新世纪后疼痛治疗快速发展得益于以下方面的进步下方面的进步l现代社会伦理学的发展现代社会伦理学的发展l疼痛基础医学研究疼痛基础医学研究l镇痛药物开发与改进镇痛药物开发与改进l影像学诊断和导航技术影像学诊断和导航技术l微创镇痛技术微创镇痛技术l计算机技术计算机技术疼痛治疗的现状疼痛治疗的现状l20042004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在在30,70130,701名
3、反馈者中，有名反馈者中，有5,627 5,627 人人(18%)(18%)有中到重度疼有中到重度疼痛痛 平均疼痛持续时间是平均疼痛持续时间是7.0 7.0 年年 1.3041.304人人(62%)(62%)不能工作不能工作 529529人人(22%)(22%)由于疼痛患有抑郁症由于疼痛患有抑郁症 459459人人(20%)(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有只有487487人人(22%)(22%)去看疼痛专科医生去看疼痛专科医生l参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹
4、麦、荷兰、比利时和卢森堡瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡2005年第十一届世界疼痛大会报告疼痛治疗的现状疼痛治疗的现状l在西方国家中不能做到规范化疼痛处理的在西方国家中不能做到规范化疼痛处理的障碍在于：障碍在于：对于医学院的学生、护士、研究生等的教育不对于医学院的学生、护士、研究生等的教育不足够足够 政府的健康保健政策倾向在其他领域的问题，政府的健康保健政策倾向在其他领域的问题，处理疼痛经常不被放在优先考虑的位置处理疼痛经常不被放在优先考虑的位置 每个国家资源不平均地分配每个国家资源不平均地分配 针对健康保健的道德和文化的差异针对健康保健的道德和文化的差异2005年第十一届世界疼痛大会报
5、告疼痛治疗的现状疼痛治疗的现状lWHOWHO提出提出“20002000年慢性疼痛患者无痛年慢性疼痛患者无痛”无论是发达国家还是发展中国家均没有达到无论是发达国家还是发展中国家均没有达到“世界仍在疼痛世界仍在疼痛”l从全球角度来看，慢性痛发生率在成年人为从全球角度来看，慢性痛发生率在成年人为20%20%，在，在老年人中高达老年人中高达33.3%33.3%。在儿童中，慢性痛的发生率也。在儿童中，慢性痛的发生率也在在20-30%20-30%l很大比例的病人认为他们的疼痛没有得到足够的缓很大比例的病人认为他们的疼痛没有得到足够的缓解，根据一项国际调研的数据：解，根据一项国际调研的数据：欧洲：欧洲：40
6、%40%；日本：；日本：77%77%；澳大利亚：；澳大利亚：64%64%；新西兰：；新西兰：60%60%2005年第十一届世界疼痛大会报告“World still in Pain”疼痛治疗的现状疼痛治疗的现状l现代医学已可能控制疼痛，但是慢性疼痛没有得现代医学已可能控制疼痛，但是慢性疼痛没有得到有效治疗已经成为到有效治疗已经成为WHOWHO最为关心的一个健康话题最为关心的一个健康话题 20042004年，年，WHOWHO和和IASPIASP共同发起共同发起“全球镇痛日全球镇痛日”同时呼吁慢性疼痛不仅仅是一个症状，更应该被当做同时呼吁慢性疼痛不仅仅是一个症状，更应该被当做一种疾病来进行治疗一种疾
7、病来进行治疗 疼痛的规范化治疗需要一个团队来完成，其中包括临疼痛的规范化治疗需要一个团队来完成，其中包括临床医护人员、政府官员、病人及其家属、媒体等，希床医护人员、政府官员、病人及其家属、媒体等，希望通过教育、沟通等手段对疼痛治疗不足现象以及规望通过教育、沟通等手段对疼痛治疗不足现象以及规范化处理疼痛进行长期的努力范化处理疼痛进行长期的努力2005年第十一届世界疼痛大会报告“World still in Pain”慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛治疗的新视角l慢性疼痛是慢性疼痛，是一种疾病慢性疼痛是慢性疼痛，是一种疾病 病变侵袭神经或导致炎症使外周感受器兴奋
8、，病变侵袭神经或导致炎症使外周感受器兴奋，是产生疼痛的主要原因是产生疼痛的主要原因 疼痛信号通过脊髓传导通路到达脑干和大脑疼痛信号通过脊髓传导通路到达脑干和大脑 外周或中枢神经损伤可以进一步导致非正常疼外周或中枢神经损伤可以进一步导致非正常疼痛信号的产生和传递的增加痛信号的产生和传递的增加 长期的信号传递激活长期的信号传递激活NMDANMDA受体并导致受体并导致P P物质等物质等释放，造成一系列的不良后果释放，造成一系列的不良后果慢性疼痛治疗的新视角慢性疼痛治疗的新视角l长期的疼痛信号传递激活NMDA受体，造成一系列的不良后果 神经重塑 神经的逆向放电，出现自发性疼痛 疼痛的皮区分布界限紊乱
9、痛觉过敏 痛觉异常 拮抗阿片受体疼痛治疗的新视角疼痛治疗的新视角l疼痛是不愉快的感觉，经常与神经性损伤有关疼痛是不愉快的感觉，经常与神经性损伤有关l疼痛是一个损毁性的过程，是躯体内的疼痛感觉疼痛是一个损毁性的过程，是躯体内的疼痛感觉系统和疼痛消除系统失去了平衡系统和疼痛消除系统失去了平衡l疼痛不能帮助病人生存，反易导致代谢、内分泌、疼痛不能帮助病人生存，反易导致代谢、内分泌、免疫、心理和精神改变免疫、心理和精神改变 疼痛是一种疾病，需要疼痛是一种疾病，需要规范化规范化治疗治疗疼痛治疗的新视角疼痛治疗的新视角l疼痛治疗是痛症治疗的重要组成部分疼痛治疗是痛症治疗的重要组成部分l治疗疼痛的目的是最大
10、程度的止痛，最小的副作用和提高治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活质量生活质量l规范的疼痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响规范的疼痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响l有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存l在慢性疼痛和慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药在慢性疼痛和慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物仅用于药物滴定和治疗爆发痛物仅用于药物滴定和治疗爆发痛l在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物在急性疼痛应选择作用时间短、可控性强的药物镇痛治疗的新理念镇痛治疗的新理念l平衡镇痛与多模式镇痛的倡导平衡镇痛与多模式
11、镇痛的倡导 疼痛生理学研究的飞速进展疼痛生理学研究的飞速进展 单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少良反应减少 联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方法治疗疼痛、通过不同镇痛作用的药物相加和协治疗疼痛、通过不同镇痛作用的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少使不良反应减少 不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾类消炎药种非甾类消炎药摘自卫生部医政司编写的麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材
12、规范化疼痛处理规范化疼痛处理(Good Pain Management)l消除疼痛消除疼痛l控制躯体症状（药物不良反应）控制躯体症状（药物不良反应）l将心理负担降至最低将心理负担降至最低l最大限度地最大限度地提高生活质量提高生活质量孙燕，罗爱伦，麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材 慢性疼痛需要综合治疗神经阻断、姑息手术神经阻断、姑息手术与部分切除术，与部分切除术，15硬膜外和鞘内止痛药硬膜外和鞘内止痛药26静脉和皮下用药静脉和皮下用药520无创用药无创用药7580Hiraga,Mizuguchi,and Takeda,1991;Portenoy,1993;Ventafridda,Carace
13、nl,and Gamba,1990Hiraga,Mizuguchi,and Takeda,1991;Ventafridda,Caracenl,and Gamba,1990Keller,1984;Palce,1993;Portenoy,1993Goisis,Gorini,Ratti,et al.,1989;Hiraga,Mizuguchi,and Takeda,1991;Scug,Zech,and Dorr,1990Takeda,1986;Ventafridda,Caraceni,and Gamba,1990;Walker,Hoskin,Hanks,et al.1988 疼痛治疗方法疼痛治疗方法
14、l药物治疗（化学）药物治疗（化学）l微创镇痛技术微创镇痛技术l微侵袭神经外科镇痛微侵袭神经外科镇痛l非药物无创治疗（物理）非药物无创治疗（物理）三阶梯镇痛方案及原则三阶梯镇痛方案及原则非阿片类药物辅助药物弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物疼痛消失疼痛消失轻度轻度疼痛疼痛中度中度重度重度基本原则：基本原则：1 1、按阶梯给药；、按阶梯给药；2 2、（口服）无创给药；、（口服）无创给药；3 3、按时给药；、按时给药；4 4、个体化；、个体化；5 5、注意具体细节、注意具体细节 Fine PG.Anesth Analg 2005;100:183-188.非甾体类药非
15、甾体类药 l非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-non-steroidal anti-inflammatory drugsinflammatory drugs，NSAIDsNSAIDs）抑制环氧酶的活性，从而抑制了体内前列抑制环氧酶的活性，从而抑制了体内前列腺素腺素 (prostaglandin(prostaglandin，PG)PG)的生物合成的生物合成长期应用无耐受性与成瘾性长期应用无耐受性与成瘾性有有“天花板天花板”效应效应共同作用药理共同作用机制通过抑制环氧酶通过抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX)cyclo-oxygenase,COX)
16、而抑制而抑制PGPG的合成的合成COX-1COX-1COX-2COX-2药理分 类 抑抑 制制PGPG的生物活性及的生物活性及其代谢的调节其代谢的调节膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸 LT白三烯白三烯PGI2PGF2PGE2TXA2前列环素前列环素 合成酶合成酶(血管内皮血管内皮)前列腺素前列腺素合成酶合成酶血栓素血栓素合成酶合成酶(血小板血小板)收缩支气管收缩支气管白细胞趋化白细胞趋化诱发炎症诱发炎症抑制血小抑制血小 板凝集板凝集扩张血管扩张血管收缩支气管收缩支气管收缩血管收缩血管收缩子宫收缩子宫舒张支气管舒张支气管扩张血管扩张血管收缩子宫收缩子宫诱发炎症诱发炎症保护胃黏膜保护胃黏膜促进血小
17、促进血小 板聚集板聚集收缩血管收缩血管磷脂酶磷脂酶A A2 2甾体甾体抗炎药抗炎药非甾体非甾体抗炎药抗炎药环氧酶环氧酶脂氧酶脂氧酶抑抑 制制药理Aspirin和Morphine在镇痛作用方面的比较AspirinAspirinMorphineMorphine作用部位作用部位主要在外周主要在外周中枢中枢作用机制作用机制抑制抑制COXCOX抑制抑制PGPG合成合成激动阿片受体激动阿片受体抑制抑制SPSP释放释放效效 能能中等中等强大强大临床应用临床应用慢性钝痛慢性钝痛剧烈疼痛剧烈疼痛不不良良反反应应欣快感欣快感罕见罕见易产生易产生呼吸抑制呼吸抑制依赖性依赖性不良反应不良反应NSAIDsNSAIDs在
18、疼痛治疗中的应用在疼痛治疗中的应用l NSAIDsNSAIDs具有镇痛、消炎、抗风湿和解热作用，主具有镇痛、消炎、抗风湿和解热作用，主要抑制外周前列腺素和血栓素的合成，从而减低要抑制外周前列腺素和血栓素的合成，从而减低受损组织痛阈值的下降，对轻到中度疼痛尤其是受损组织痛阈值的下降，对轻到中度疼痛尤其是炎性疼痛有良好的效果，大剂量时还抑制白三烯炎性疼痛有良好的效果，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成，无欣快感，不成瘾，是世界上等炎性介质合成，无欣快感，不成瘾，是世界上应用最广泛的药物之一。应用最广泛的药物之一。l据统计全世界每天约有三千万人服用据统计全世界每天约有三千万人服用NSAIDsNSAI
19、Ds，该，该类药目前已广泛应用于头痛、牙痛、骨关节痛、类药目前已广泛应用于头痛、牙痛、骨关节痛、月经痛、中小手术和创伤后疼痛，由于其突出的月经痛、中小手术和创伤后疼痛，由于其突出的周围作用，可与阿片类等中枢作用止痛药合用而周围作用，可与阿片类等中枢作用止痛药合用而用于中到重度急慢性疼痛。用于中到重度急慢性疼痛。l19831983年提出环氧化酶（年提出环氧化酶（COXCOX）有两种不同的亚型，即）有两种不同的亚型，即COXCOX1 1和和COXCOX2 2，19911991年证实了这两种环氧化酶有不同的基因代码，年证实了这两种环氧化酶有不同的基因代码，其基因已分别被表达、克隆、分离和明确了基本结
20、构。其基因已分别被表达、克隆、分离和明确了基本结构。lCOXCOX1 1为结构性环氧化酶，正常在人体内有广泛的表达，有为结构性环氧化酶，正常在人体内有广泛的表达，有促进前列腺素合成，保护胃粘膜，保护肾功能，促进血小促进前列腺素合成，保护胃粘膜，保护肾功能，促进血小板活化和促进巨噬细胞分化的稳定内环境作用。板活化和促进巨噬细胞分化的稳定内环境作用。lCOXCOX2 2在正常人体仅在脑、骨髓等少数组织有小量表达，在在正常人体仅在脑、骨髓等少数组织有小量表达，在病理情况下，如炎症、肠道肿瘤、冠状动脉斑块形成过程病理情况下，如炎症、肠道肿瘤、冠状动脉斑块形成过程中可以大量表达，中可以大量表达，COXC
21、OX2 2受脂多糖，前炎因子（受脂多糖，前炎因子（TNFTNF、IL1IL1），生长因子等调节，结合在抗核因子），生长因子等调节，结合在抗核因子B(NFB)B(NFB)和环一磷酸腺苷（和环一磷酸腺苷（CAMPCAMP）反应成分结合蛋白上，而抗炎因）反应成分结合蛋白上，而抗炎因子子IL4IL4、1010、1313等抑制其表达。等抑制其表达。l不久前美国不久前美国 Simmons(Salt Lake City)Simmons(Salt Lake City)提出提出COXCOX3 3概念，但概念，但多数学者认为它不是多数学者认为它不是COXCOX同工酶，而是同工酶，而是COXCOX1 1的裂变体。的
22、裂变体。l近年来的报告指出近年来的报告指出COXCOX2 2抑制剂不但可导致肾脏和抑制剂不但可导致肾脏和消化道副作用，长期使用还可导致心肌缺血，高消化道副作用，长期使用还可导致心肌缺血，高血压等心血管事件；而使用血压等心血管事件；而使用COXCOX1 1抑制剂在美国每抑制剂在美国每年造成年造成15000-1650015000-16500人的死亡，在英国因人的死亡，在英国因COXCOX1 1抑制抑制剂导致的消化道出血每年有剂导致的消化道出血每年有20002000人，一篇来自对人，一篇来自对250000250000名使用名使用NSAIDsNSAIDs的报告指出，连续用药两个的报告指出，连续用药两个
23、月，月，2020患者将发生内窥镜下消化道溃疡，患者将发生内窥镜下消化道溃疡，7070名名患者中有患者中有1 1名将发生症状性溃疡，名将发生症状性溃疡，150150名患者中将名患者中将有有1 1名发生出血性溃疡，名发生出血性溃疡，12001200名患者中有名患者中有1 1例发生例发生致死性出血性溃疡。致死性出血性溃疡。l美国美国FDAFDA对长期应用对长期应用NSAIDsNSAIDs，尤其是在老年和高危，尤其是在老年和高危病人的使用以及对病人的使用以及对COXCOX2 2抑制剂的心血管反应提出抑制剂的心血管反应提出警告。警告。NSAIDs分类（根据对COX的选择性）类别类别代表药物代表药物非选择
24、性非选择性COX1COX1抑制剂抑制剂 吲哚美辛、双氯芬酸吲哚美辛、双氯芬酸布洛芬、吡罗昔康布洛芬、吡罗昔康 选择性选择性COX1COX1抑制剂抑制剂低剂量阿司匹林低剂量阿司匹林选择性选择性COX2COX2抑制剂抑制剂美洛昔康、依托度酸美洛昔康、依托度酸氯诺昔康氯诺昔康特异性特异性COX2COX2抑制剂抑制剂塞来昔布塞来昔布NSAIDsNSAIDs在疼痛治疗中的应用在疼痛治疗中的应用l NSAIDsNSAIDs还可分为酸类和非酸类。酸类都是还可分为酸类和非酸类。酸类都是高脂高脂-水极性，水极性，pka3.0-5.5pka3.0-5.5，蛋白结合率高，蛋白结合率高（95-9995-99以上），剂
25、量自几毫克到几克。以上），剂量自几毫克到几克。酸类酸类NSAIDsNSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别分布在酸性的环境和骨髓内浓度高，特别分布在酸性的环境下（如炎性组织，上消化道，肾集合管），下（如炎性组织，上消化道，肾集合管），解释了其副作用容易发生在上述脏器。该解释了其副作用容易发生在上述脏器。该类药物主要在肝脏代谢，肾脏清除率低。类药物主要在肝脏代谢，肾脏清除率低。l 非酸类非酸类NSAIDsNSAIDs代表药为对乙酰氨基酚，代表药为对乙酰氨基酚，pkapka为中为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，易透过性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分
26、布，易透过血脑屏障发生中枢作用。该药仅有解热镇痛作用，血脑屏障发生中枢作用。该药仅有解热镇痛作用，外周抗炎作用极弱，肾毒性和胃肠道副作用小，外周抗炎作用极弱，肾毒性和胃肠道副作用小，不影响出凝血机制，是急慢性疼痛治疗的重要药不影响出凝血机制，是急慢性疼痛治疗的重要药物物l对乙酰氨基酚抑制周围和中枢前列腺素释放，且对乙酰氨基酚抑制周围和中枢前列腺素释放，且以中枢作用为主，对有脊髓止痛作用的血清素也以中枢作用为主，对有脊髓止痛作用的血清素也有一定的抑制效应，已证明它可减少中枢有一定的抑制效应，已证明它可减少中枢NONO产生，产生，并可抑制并可抑制COX3COX3同工酶，对乙酰氨基酚与同工酶，对乙酰
27、氨基酚与NSAIDsNSAIDs、曲马多、阿片类药物在多种动物和人体均表现有曲马多、阿片类药物在多种动物和人体均表现有协同作用。对乙酰氨基酚的严重副作用小，主要协同作用。对乙酰氨基酚的严重副作用小，主要是在超量（是在超量（4g/d4g/d，或合剂，或合剂2g/d2g/d）使用和原有肝）使用和原有肝脏损害病人可能导致肝脏毒性。脏损害病人可能导致肝脏毒性。l 萘丁美酮也是非酸性、非离子性萘丁美酮也是非酸性、非离子性NSAIDsNSAIDs，在吸收，在吸收过程中对胃粘膜无明显直接影响，同时该药对胃过程中对胃粘膜无明显直接影响，同时该药对胃粘膜生理性粘膜生理性COX1COX1的抑制作用较小，因此引起胃
28、粘的抑制作用较小，因此引起胃粘膜糜烂和胃出血的发生率低，本药对出血和凝血膜糜烂和胃出血的发生率低，本药对出血和凝血机制、血小板功能无明显影响。该药在十二指肠机制、血小板功能无明显影响。该药在十二指肠吸收，肝脏转化为主要活性产物，吸收，肝脏转化为主要活性产物，6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘萘乙酸（乙酸（6-MNA6-MNA）转化率约为）转化率约为3.53.5，另有，另有5050原药原药转化为活性代的代谢产物，随尿排出，口服转化为活性代的代谢产物，随尿排出，口服1g/d1g/d，3-63-6天可达到稳态，天可达到稳态，6-MNA6-MNA与血浆蛋白结合率高达与血浆蛋白结合率高达9999，表观分布
29、容积，表观分布容积7.5L7.5L，在体内广泛分布于肝、，在体内广泛分布于肝、肺、心、肠、滑膜、纤维囊组织和炎性组织，也肺、心、肠、滑膜、纤维囊组织和炎性组织，也可进入乳汁和胎盘，清除半衰期约可进入乳汁和胎盘，清除半衰期约23h23h，老年人延，老年人延长至长至30h30h。NSAIDsNSAIDs在疼痛治疗中的应用在疼痛治疗中的应用lNSAIDsNSAIDs均有封顶效应，而且止痛封顶剂量均有封顶效应，而且止痛封顶剂量小于消炎封顶剂量，并且小于解热封顶剂小于消炎封顶剂量，并且小于解热封顶剂量，加之酸类量，加之酸类NSAIDsNSAIDs蛋白结合率高，所以蛋白结合率高，所以不能同时使用两种不能同
30、时使用两种NSAIDsNSAIDs，以免药物竞争，以免药物竞争血浆蛋白，使游离部分增多，不增加止痛血浆蛋白，使游离部分增多，不增加止痛作用（封顶效应），反而增加副作用。作用（封顶效应），反而增加副作用。l但是一种药物无效，换用另外一种药物仍但是一种药物无效，换用另外一种药物仍然可能有效。然可能有效。NSAIDsNSAIDs在疼痛治疗中的应用在疼痛治疗中的应用lNSAIDsNSAIDs的抗炎作用与降低炎性前列腺素如前列环素和的抗炎作用与降低炎性前列腺素如前列环素和PGE2PGE2相关，可减轻炎性细胞聚集和水肿。止痛作用则与减低外相关，可减轻炎性细胞聚集和水肿。止痛作用则与减低外周前列腺素合成，减
31、轻伤害感受器敏化，以及降低脑和脊周前列腺素合成，减轻伤害感受器敏化，以及降低脑和脊髓炎性前列腺素及中枢敏化有关。解热作用则与降低了下髓炎性前列腺素及中枢敏化有关。解热作用则与降低了下丘脑前列腺素浓度相关。丘脑前列腺素浓度相关。lNSAIDsNSAIDs是世界上应用最广泛的药物，但近年来有关是世界上应用最广泛的药物，但近年来有关COXCOX2 2的的心血管不良反应以及其后波及到的心血管不良反应以及其后波及到的NSAIDsNSAIDs心血管不良事件、心血管不良事件、严重胃肠事件给临床应用提出了警告。美国严重胃肠事件给临床应用提出了警告。美国FDAFDA已要求对已要求对其本土生产的其本土生产的COX
32、COX2 2抑制剂及处方和非处方的抑制剂及处方和非处方的NSAIDsNSAIDs修改药修改药品说明书，增添有心血管及胃肠风险内容的警示。高龄、品说明书，增添有心血管及胃肠风险内容的警示。高龄、合并有其他疾病需服其他药物者风险发生率较高，用最低合并有其他疾病需服其他药物者风险发生率较高，用最低有效剂量和较短的疗程可能减少有效剂量和较短的疗程可能减少NSAIDsNSAIDs的危险。使用没有的危险。使用没有峰值效应或峰谷比较低的控缓释药物，可减少峰值效应或峰谷比较低的控缓释药物，可减少NSAIDsNSAIDs相关相关并发症。并发症。NSAIDsNSAIDs在疼痛治疗中的应用在疼痛治疗中的应用l芬必得
33、是布洛芬的缓释制剂，起效快，维芬必得是布洛芬的缓释制剂，起效快，维持作用时间长，近持作用时间长，近1515年的应用表明其副作年的应用表明其副作用在所有环氧化酶抑制药中是最低的，各用在所有环氧化酶抑制药中是最低的，各国均将之作为非处方药。国均将之作为非处方药。l在骨关节炎和类风湿性关节炎治疗中，均在骨关节炎和类风湿性关节炎治疗中，均将非处方药列为一线药物，而处方药应慎将非处方药列为一线药物，而处方药应慎用于高危病人。用于高危病人。合理选择阿片类镇痛药物合理选择阿片类镇痛药物lTherapeutic Index治疗指数治疗指数lPotency and receptor specificity强度和
34、受体特异性强度和受体特异性lNon-invasive and non-gastrointestinal dependent routes of administration无创和不依赖于消化道的给药途径无创和不依赖于消化道的给药途径lVersatility：多功能的多功能的lAbsence of sensitivity/allergy：无高敏无高敏/过敏过敏lAbsence of active metabolites：无活性代谢产物无活性代谢产物lPredicatable pharmacokinetics and pharmacodynamics：可预知的药代动力和药效学特点可预知的药代动力和
35、药效学特点Perry G.Fine，presentation of IASP,Sydney,2005中重度疼痛药物治疗的临床标准中重度疼痛药物治疗的临床标准l受体高选择性，强效镇痛作用受体高选择性，强效镇痛作用l给药方式无创给药方式无创,方便方便l起效快，用药间隔时间长起效快，用药间隔时间长l峰谷比低，血药浓度稳定峰谷比低，血药浓度稳定l代谢完全，代谢产物无毒副作用代谢完全，代谢产物无毒副作用l不良反应少，程度轻不良反应少，程度轻2000，Loundon，市场调研选择一个阿片类药物：选择一个阿片类药物：基本考虑因素基本考虑因素 lGeneral pharmaco-medical（药物医学）药物
36、医学）lPharmaco-clinical（药物临床学）药物临床学）lPharmaco-genetic（药物遗传学）药物遗传学）lPharmaco-economic（药物经济学）药物经济学）Perry G.Fine，presentation of IASP,Sydney,2005有关医学方面的考虑有关医学方面的考虑l过敏史：例如：吗啡及其衍生物l药物疾病的相互作用：例如：肾功能不全;肺部疾病l药物药物的相互作用：例如：中枢神经系统的抑制药物;MAOIs（单胺氧化酶抑制剂）,SSRIs（选择性5羟色胺再摄取抑制剂）;共用代谢途径 ie,inducers and inhibitors of CYP
37、2D6 and CYP3A4l监控临床情况的变化：例如：疾病的进展、新的疾病、改变治疗药物Perry G.Fine，presentation of IASP,Sydney,2005有关医学方面的考虑有关医学方面的考虑l药物疾病的相互作用：例如：肝、肾功能不全;肺部疾病 肾功能不全（肌酐清除率60ml/min）的患者，在使用有活性代谢产物的药品时需要慎重l3-3-葡萄糖醛酸吗啡（葡萄糖醛酸吗啡（M-3-GM-3-G）受体拮抗作用、神经兴奋性、痛觉过敏受体拮抗作用、神经兴奋性、痛觉过敏l6-6-葡萄糖醛酸吗啡（葡萄糖醛酸吗啡（M-6-GM-6-G）镇痛、镇静、肌痉挛镇痛、镇静、肌痉挛 本身有肺部疾
38、病，使用阿片类药物需要观察患者的呼吸情况，如果每分钟6-8次，需要严密观察，特别是大剂量使用者或者是短时间内加量迅速者Perry G.Fine，presentation of IASP,Sydney,2005有关医学方面的考虑有关医学方面的考虑l药物药物的相互作用：药物药物的相互作用：例如：中枢神例如：中枢神经系统的抑制药物经系统的抑制药物;MAOIsMAOIs（单胺氧化单胺氧化酶抑制剂）酶抑制剂）,SSRIsSSRIs（选择性选择性5 5羟色胺再羟色胺再摄取抑制剂）摄取抑制剂）;共用代谢途径共用代谢途径 很多肿瘤患者同时伴有抑郁症或者正在服用很多肿瘤患者同时伴有抑郁症或者正在服用其他的药物，
39、因此在选择阿片类药物镇痛的其他的药物，因此在选择阿片类药物镇痛的时候一定要考虑药物之间可能发生的竞争代时候一定要考虑药物之间可能发生的竞争代谢途径谢途径l吗啡和羟考酮都通过吗啡和羟考酮都通过CYP2D6CYP2D6代谢，很多代谢，很多SSRIsSSRIs类类药物也通过这条途径代谢；芬太尼和美沙酮都通药物也通过这条途径代谢；芬太尼和美沙酮都通过过CYP3A4CYP3A4代谢代谢Perry G.Fine，presentation of IASP,Sydney,2005有关医学方面的考虑有关医学方面的考虑l例如：芬太尼是通过例如：芬太尼是通过CYP3A4CYP3A4代谢，而阿米替林代谢，而阿米替林是
40、通过是通过CYP2D6CYP2D6代谢，如果这两种药物联合使用，代谢，如果这两种药物联合使用，就不至发生竞争代谢途径的问题，如果使用吗就不至发生竞争代谢途径的问题，如果使用吗啡就会造成为达到相同的镇痛效果而需要更大啡就会造成为达到相同的镇痛效果而需要更大剂量的药物的问题，同时也会引发不良反应增剂量的药物的问题，同时也会引发不良反应增加的问题加的问题lCYP2D6CYP2D6相关抑制剂还包括：塞来昔布、百优解相关抑制剂还包括：塞来昔布、百优解等等l如果需要了解详细的不同镇痛药物通过哪条代如果需要了解详细的不同镇痛药物通过哪条代谢途径的信息，可以上网：谢途径的信息，可以上网：http:/medic
41、ine.iupui.edu/flockhart/.http:/medicine.iupui.edu/flockhart/.Perry G.Fine，presentation of IASP,Sydney,2005药物临床学方面的考虑（药物临床学方面的考虑（1 1）l以前的经验以前的经验 主观反应和偏爱主观反应和偏爱l依从性依从性l社会因素社会因素 认知能力认知能力 可信的照护者可信的照护者 病人所在环境病人所在环境l独立、长期护理、急性、姑息独立、长期护理、急性、姑息l永久性永久性vsvs过渡性过渡性Perry G.Fine，presentation of IASP,Sydney,2005药物
42、临床学方面的考虑（药物临床学方面的考虑（2 2）l给药方式和吸收的偏爱以及限制给药方式和吸收的偏爱以及限制 口服口服vsvs透皮贴剂透皮贴剂 每日一次给药每日一次给药vsvs多次给药多次给药 G-tube G-tube“sprinklesprinkle”formulations formulations（散剂给药和管道散剂给药和管道给药）给药）l监控疗效监控疗效 每日活动：功能状况每日活动：功能状况 睡眠、情感、疼痛强度睡眠、情感、疼痛强度l监控不良反应监控不良反应 便秘、镇静、恶心、共济失调、混乱、耐受、痛觉过便秘、镇静、恶心、共济失调、混乱、耐受、痛觉过敏、滥用敏、滥用Perry G.Fi
43、ne，presentation of IASP,Sydney,2005主要产品的信息主要产品的信息特点特点芬太尼透皮贴剂芬太尼透皮贴剂缓释吗啡缓释吗啡控释羟考酮控释羟考酮活性成分活性成分芬太尼芬太尼硫酸吗啡硫酸吗啡盐酸羟考酮盐酸羟考酮起效时间起效时间6-126-12小时小时4-64-6小时小时2-42-4小时小时镇痛持续时间镇痛持续时间7272小时小时1212小时小时1212小时小时缓释剂型的半衰期缓释剂型的半衰期13-2213-22小时小时4.54.5小时小时4.54.5小时小时活性代谢产物活性代谢产物无无有有有有清除清除肝脏代谢、肾脏清肝脏代谢、肾脏清除除肝脏代谢、肾脏清肝脏代谢、肾脏清除
44、除肝脏代谢、肾脏肝脏代谢、肾脏清除清除与与CYP450 2D6CYP450 2D6抑制剂的相互作用抑制剂的相互作用无无有有有有给药系统给药系统透皮贴剂透皮贴剂缓释片剂缓释片剂控释片剂控释片剂剂量和给药间隔剂量和给药间隔2.52.5mgmg起始，三天起始，三天给药一次，滴定至给药一次，滴定至起效起效101030mg30mg起始，滴起始，滴定至起效，每定至起效，每1212小小时一次时一次101040mg40mg起始，起始，滴定至起效，每滴定至起效，每1212小时给药一次小时给药一次规格规格2.5mg2.5mg，5.0mg5.0mg透皮透皮贴剂贴剂10mg10mg，30mg30mg片剂片剂5mg5m
45、g，10mg10mg，20mg20mg，40mg40mg片剂片剂结合受体结合受体 受体受体，受体受体机理不明机理不明药物临床信息参考，药物临床信息参考，2005版，版，SFDA主要给药方式l口服给药口服给药 一日一次：缓释硫酸吗啡（一日一次：缓释硫酸吗啡（AvinzaAvinza）、缓释氢吗啡酮、缓释氢吗啡酮（JurnistaJurnista）一日两次：缓释硫酸吗啡（美施康定）、盐酸羟考酮一日两次：缓释硫酸吗啡（美施康定）、盐酸羟考酮控释片（奥施康定）、控释曲马多控释片（奥施康定）、控释曲马多 PRNPRN给药：即释吗啡、芬太尼粘膜制剂（给药：即释吗啡、芬太尼粘膜制剂（ActiqActiq）、
46、泰、泰勒宁、及通安勒宁、及通安l贴剂贴剂 三天一次：芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）三天一次：芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）三天一次：丁丙诺啡贴剂（三天一次：丁丙诺啡贴剂（TranstecTranstec）一天两次：利多卡因贴剂一天两次：利多卡因贴剂l栓剂，直肠给药栓剂，直肠给药 一日两次：盐酸曲马多（舒敏）一日两次：盐酸曲马多（舒敏）不同阿片类药物的血药浓度对比不同阿片类药物的血药浓度对比镇痛效果方面镇痛效果方面l众多的临床研究验证了芬太尼透皮贴剂、众多的临床研究验证了芬太尼透皮贴剂、羟考酮、氢吗啡酮的镇痛效果羟考酮、氢吗啡酮的镇痛效果1 1l盐酸羟考酮控释片的镇痛效果和硫酸吗啡盐酸羟考酮控释片的镇痛效果
47、和硫酸吗啡控释片相似，两者没有区别控释片相似，两者没有区别2 2l盐酸羟考酮控释片的峰谷波动显著低于硫盐酸羟考酮控释片的峰谷波动显著低于硫酸吗啡控释片酸吗啡控释片3 31.Payne 1998;Ahmedzai 1994,1997;Mystakidor 2002,2004;Vielvoye Kerkmeer 2002;Radbruch 2001;Donner 1996,1998;Grond 1998;Zech 1992;Allan 2001;Milligan 2001;Dellimijn 1998;Franco 2002,Simpson 19972.LoRusso P,Berman B,Sil
48、berstein P,et al.Comparison of controlled release Oxycodone tablets to controlled-release morphine in patient with cancer pain.Am Pain Soc Program Book 1996;A-673.Heiskanen T,Ruismaki P,Kalso E:Double-blind,randomized,repeated dose,cross-over comparison of controlled-release oxycodone and controlled
49、-release morphine in cancer pain.1:Pharmacodynamic profile.Int Assoc for the study of pain,8th World Congress on Pain,Vancouver,BC,Canada:1996;18,#50不良反应方面不良反应方面l一项盐酸羟考酮和硫酸吗啡进行对比的临床试验显示：不良反应的发一项盐酸羟考酮和硫酸吗啡进行对比的临床试验显示：不良反应的发生率两个产品相似，但是吗啡组的呕吐发生率更高，而羟考酮组的便生率两个产品相似，但是吗啡组的呕吐发生率更高，而羟考酮组的便秘发生率更高秘发生率更高1 1，也有
50、报告羟考酮便秘发生率略低也有报告羟考酮便秘发生率略低l另一项比较三种长效阿片类药物便秘发生率的研究显示：去除一些人另一项比较三种长效阿片类药物便秘发生率的研究显示：去除一些人种、阿片类药物的补救治疗等因素，便秘发生率与芬太尼透皮贴剂比种、阿片类药物的补救治疗等因素，便秘发生率与芬太尼透皮贴剂比较，羟考酮高出较，羟考酮高出78%78%，(P=0.0337)(P=0.0337)吗啡高出吗啡高出44%44%(P=0.2242)(P=0.2242)。结论：在这组接受观察的人群中，芬太尼透皮贴剂的便秘发生率低于结论：在这组接受观察的人群中，芬太尼透皮贴剂的便秘发生率低于缓释羟考酮和缓释吗啡。缓释羟考酮和
