疾病的分子机制-细胞信号转导异常课件.ppt

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1、疾病的分子机制疾病的分子机制细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 IMMCTable of Contents 1 概述概述 2 受体异常与疾病受体异常与疾病 3 受体后信号转导异常与疾病(受体后信号转导异常与疾病(G G蛋白异常)蛋白异常)4 多个环节细胞信号转导障碍与疾病多个环节细胞信号转导障碍与疾病 IMMC IMMC阐明重大疾病阐明重大疾病发生发展机制发生发展机制 肿瘤肿瘤 心血管病心血管病 糖尿病糖尿病 老年痴呆老年痴呆认识生命过程认识生命过程揭示生命本质揭示生命本质细胞代谢细胞代谢生长发育生长发育防御适应防御适应细胞凋亡细胞凋亡 IMMC 膜受体类型膜受体类型GPCR家族家族

2、RTK(TPK)家族家族细胞因子受体超家族细胞因子受体超家族PTSK型受体型受体(TGF R)家族家族死亡因子受体家族死亡因子受体家族(TNFR/Fas)离子通道型受体离子通道型受体粘附分子粘附分子(钙粘素钙粘素/整合素整合素)效应效应蛋白蛋白催化催化区区GTPGDPG-蛋白偶联的受体系统蛋白偶联的受体系统GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亚单位分类:蛋白亚单位分类:图图-1-1 不同受体的结构及介导的细胞信号转导不同受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜细胞膜具有酶活具有酶活性的受体性的受体催化活性:催化活性:酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白

3、激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体鸟氨酸环化酶型受体受亚单位调节的效应蛋白:受亚单位调节的效应蛋白:激活激活AC,开放开放Ca2+通道通道 抑制抑制AC,开放开放K+通道通道 关闭关闭Ca2+通道通道 激活激活PLC 促进促进Na+/H+交换蛋白的作用交换蛋白的作用离子通道离子通道型受体型受体 nAch R,Glu RGly R,5HT R GABA R膜受体膜受体 IMMCcellular signal transduction IMMC 核受体核受体细胞核细胞核核受体核受体甾体类甾体类维甲酸维甲酸甲状腺激素甲状腺激素转录调节转录调节细胞细胞 IMMC

4、细胞信号转导工作模式细胞信号转导工作模式 IMMCtext1text2text4text3 Clinical example IMMC Clinical example体检:体检:心脏听诊主动脉瓣区可闻心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音级收缩期杂音 IMMC Clinical example 进一步病史:进一步病史:7 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 1010岁于冠脉搭桥术后猝死岁于冠脉搭桥术后猝死 IMMC Quiz:Quiz:家族性高胆固醇血症患者家族性高胆固醇血症患者FH是由于基因突变引起的是

5、由于基因突变引起的LDL受体缺陷受体缺陷症,为常染症,为常染色体显性遗传,易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。色体显性遗传,易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。IMMC核核粗粗面面内内质质网网高高尔尔基基体体囊泡囊泡溶溶酶酶体体核核内内体体LDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制 (1)(1)受体合成障碍(占受体合成障碍(占5050以上)以上)(2)(2)受体转运障碍受体转运障碍(3)(3)受体与配体结合障碍受体与配体结合障碍 (4)(4)受体内吞缺陷受体内吞缺陷(5 5)受体再循环障碍)受体再循环障碍 IMMCEndoplasmic reticulumGolgiMutation Syn

6、thesis Transport Binding Clustering RecyclingclassI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL receptor mutationILDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制 LDL IMMC IMMC眼肌型重症肌无力患者 轻症患者轻症患者受累横纹受累横纹肌稍行活肌稍行活动后即疲动后即疲乏无力,乏无力,休息后恢休息后恢复。复。IMMC Quiz:Quiz:重症肌无力重症肌无力 重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫

7、病,特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲身免疫病,特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力。轻者仅眼肌,重者可全身肌肉,严重则呼乏无力。轻者仅眼肌,重者可全身肌肉,严重则呼吸肌受累而危及生命。吸肌受累而危及生命。IMMC 重症肌无力重症肌无力 IMMC发病机制发病机制Ach运动神经末梢运动神经末梢 Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 重症肌无力重症肌无力 IMMC十道题自测甲状腺疾病 1.1.我感到乏力,常犯困,体力和精力都不足。我感到乏力,常犯困,体力和精力都不足。2.2.我的大脑思维迟钝,注意力难集中,记忆力下降,行动反应慢。我的大脑思维迟钝,注

8、意力难集中,记忆力下降,行动反应慢。3.3.体重突然增加许多。体重突然增加许多。4.4.皮肤干燥、指甲很脆、灰白,易折断。皮肤干燥、指甲很脆、灰白,易折断。5.5.常常会觉得冷(即使其他人觉得很舒服的时候也是如此)。常常会觉得冷(即使其他人觉得很舒服的时候也是如此)。6.6.我有很多负面的想法,感到情绪低落抑郁。我有很多负面的想法,感到情绪低落抑郁。7.7.肠道和代谢好像都慢,时常会便秘。肠道和代谢好像都慢,时常会便秘。8.8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛,手感到麻木。感到肌肉和骨骼僵硬酸痛,手感到麻木。9.9.我的血压增高或者心跳变慢了。我的血压增高或者心跳变慢了。10.10.胆固醇水平增高。胆固

9、醇水平增高。下述情况表明什么器官出了问题?下述情况表明什么器官出了问题?IMMC IMMCTSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGqTSH signal transduction IMMC自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病v 刺激性抗体刺激性抗体v 阻断性抗体阻断性抗体其与其与TSH受体结合后能模拟受体结合后能模拟TSH作用,通过激活作用,通过激活G蛋白,促进甲状腺素分泌蛋白,促进甲状腺素分泌,引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在Graves病病(弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿)患者血中可

10、检出患者血中可检出。(在胞外区与在胞外区与TSH受体受体30-35位位aa残基结合残基结合)。IMMC弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)v刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 IMMC自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 IMMC IMMCv阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿

11、桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis)黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎甲状腺萎缩甲状腺萎缩(大体)(大体)IMMC二、二、受体异常与疾病受体异常与疾病受体病受体病:受体病类别受体病类别:分分 类类 累及的受体累及的受体 主要临床特征主要临床特征1.1.遗传性受体病遗传性受体病 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 LDL受体受体 血浆血浆LDL升高,动脉粥样硬化升高,动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体型受体 男性发病,多尿、口渴和多饮男性发病,多尿、口渴和多饮 视网膜色素变性视网膜色素变性 视紫质视紫质

12、进行性视力减退进行性视力减退 遗传性色盲遗传性色盲 视锥细胞视蛋白视锥细胞视蛋白 色觉异常色觉异常 严重联合免疫缺陷症严重联合免疫缺陷症 IL-2受体受体 链链 T细胞减少或缺失,反复感染细胞减少或缺失,反复感染 II型糖尿病型糖尿病 胰岛素受体胰岛素受体 高血糖,血浆胰岛素正常或升高高血糖,血浆胰岛素正常或升高 佝偻病性骨损害,秃发;佝偻病性骨损害,秃发;VitD抵抗性佝偻病抵抗性佝偻病 VitD受体受体 继发性甲状旁腺素增高继发性甲状旁腺素增高 雄激素抵抗综合征雄激素抵抗综合征 雄激素受体雄激素受体 不育症,睾丸女性化不育症,睾丸女性化 甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体甲

13、状腺素受体 甲状腺功能减退,生长迟缓甲状腺功能减退,生长迟缓 雌激素抵抗综合征雌激素抵抗综合征 雌激素受体雌激素受体 骨质疏松,不孕症骨质疏松,不孕症 糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体糖皮质激素受体 多毛症,性早熟,低肾素性高血压多毛症,性早熟,低肾素性高血压 IMMC细胞信号转导系统的调节细胞信号转导系统的调节 IMMCP PP P抑制蛋白抑制蛋白P PP P抑制蛋白抑制蛋白P P受体去磷酸化受体去磷酸化PKAGRK内吞内吞再循环再循环降解降解溶酶体溶酶体 低低pH IMMC2007.7.9 广州确诊两霍乱病例 A Vibrio cholerae bacterium

14、2007.9.2伊拉克北部地区暴发的霍乱已经致使8人丧生霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌(图片来源:Janice Carr/CDC)IMMC Quiz:Quiz:霍乱霍乱(Cholera)霍乱是霍乱是G G蛋白异常的典型疾病,是由霍乱弧菌引起蛋白异常的典型疾病,是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。的烈性肠道传染病。IMMC 肠细胞膜受体肠细胞膜受体GM1(神经节苷酯)神经节苷酯)(A(A、B B亚基亚基)B Gs (Arg201核糖化核糖化)A A (处于不可逆激活状态处于不可逆激活状态)AC持续激活持续激活cAMP(100倍倍)严重吐泻及严重吐泻及水电酸碱紊乱水电酸碱紊乱抑制抑制GTP酶酶无法水解无法

15、水解GTPGDP霍乱毒素的作用机制霍乱毒素的作用机制 IMMC孙明明(孙明明(2.33米)巨人与记者米)巨人与记者(1.75米米)合影合影什什么么患患者者有有如如此此表表现现?IMMC患者患者X线表现线表现 IMMC Quiz:Quiz:巨人症与肢端肥大症巨人症与肢端肥大症 这这是是GH的过度分泌所致,如在的过度分泌所致,如在GH的垂体腺瘤的垂体腺瘤中,有中,有30-40是由于编码是由于编码Gs 的基因点突变。的基因点突变。IMMC肢端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症 IMMC 三、三、G G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病 IMMCG-protein Coupled Receptors(GPCR

16、)IMMC IMMC IMMC IMMC(signal transduction of insulin)IIIRSPI3KPPGrb2 IMMCPI3KIRS1Insulin pathway IMMC IMMC IMMC-12 IMMC IMMCPLCPKCc-myc,c-fosc-jun 表达表达RasIP3IP3Ca2+Na+内流内流交互加强交互加强 R机机 械械 刺刺 激激 CA ET AgIIPDGF细胞膜细胞膜心肌细胞内心肌细胞内RNA合成合成刺激细胞肥大增殖刺激细胞肥大增殖Grb2SosRasRaf MEKERK心肌细胞增殖肥大的信号转导心肌细胞增殖肥大的信号转导 IMMC3 3、

17、肿瘤、肿瘤 IMMC表达核表达核内蛋白内蛋白类类表达信表达信息传递息传递分子类分子类表达蛋表达蛋白激酶白激酶类类表达生表达生长因子长因子受体类受体类表达生表达生长因子长因子样物质样物质 IMMC2 2)癌基因产物导致细胞信号转导障碍的特点)癌基因产物导致细胞信号转导障碍的特点(1 1)多途径:受体前,受体后等。)多途径:受体前,受体后等。(2 2)多方式:催化)多方式:催化PTK/PTK/拟配体受体结合等。拟配体受体结合等。(3 3)正负调节协同作用:)正负调节协同作用:如抑癌基因产物作用减弱起负调节作用。如抑癌基因产物作用减弱起负调节作用。IMMC炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图炎症细

18、胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图 IMMCCD14TLR4MyD88IRAKTOLLIPTRAF6MAPKKTAKpIKKpMAPKIBTNFIL-1单核巨噬细胞MD-2NFBCREBAP-1CREBAP-1NFBLBPLBPLPS IMMC谢谢!IMMC(cell communication):IMMC细胞间隙连接细胞间隙连接粘附分子膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯 IMMC 1 1、物理信号:、物理信号:光光/电电/压力压力/紫外线紫外线/热热/容积容积/渗透压渗透压2 2、化学信号:、化学信号:体液因子体液因子/气味分子气味分子/代谢产物代谢产物/药物药物/毒物毒物 1 1、可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性、可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性2 2、通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应、通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应 IMMC IMMCRelated Documents IMMCRelated Documentstext2text4text3text1text6text5 IMMCRelated Documents IMMCRelated Documentstext1text2text3

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