1、儿科五病区（感染、消化病区）儿科五病区（感染、消化病区）EB病毒感染不明原因发热川崎病 发热出疹性疾病等毛细支气管炎支气管肺炎反复呼吸道感染感染性喘息等 HP相关胃炎便秘再发性腹痛 腹泻等（）发热组 呼感组 消化组 河南中医一附院 内容提要脓毒症是鸡肋吗？抗菌药物治疗策略选对药？药动及药效学（PK/PD）用对药？河南中医一附院 一个病例 某男，1.3岁，重症肺炎入院(15-12-27)。PCT1.49，CRP26，血小板110,白细胞2.2，中性粒细胞减少1.0。怀疑细菌感染，给予头孢曲松钠治疗。第二天：高热，精神极度差，血小板61,白细胞1.3，中性粒细胞0.47；血压70/40；毛细血管再
2、充盈时间5s。初步诊断：感染相关嗜血？感染性休克？最终诊断？脓毒症脓毒症 河南中医一附院 脓毒症脓毒症是鸡肋吗？是鸡肋吗？河南中医一附院 脓毒症概念（1991年）脓毒症脓毒症 河南中医一附院 儿童SIRS（1994年）体温 体温38或 36心率、呼吸 正常年龄值加两个标准差血常规 12 109 或 4109或杆状核10%脓毒症脓毒症 河南中医一附院 儿童SIRS（1996年）脓毒症脓毒症儿童SIRS定义：必须有体温或白细胞一项异常。河南中医一附院 年龄 呼吸 心率 体温 白细胞计数 （次/分）（次/分）（）（109）和杆状核（%）5天 60 190 38或35.5 35 或 4和30%1月 6
3、0 190 38或35.5 20 或 4和25%1月-12月 45 160 38.5或36 15 或 4和20%1-2岁 40 140 39或36 15 或 4和15%2-5岁 35 130 39或36 15 或 4和15%5-12岁 30 120 38.7或36 12 或 4和10%12-15岁 25 100 38.5或36 35 或 4和10%15岁 20 90 38或36 35 或 4和10%感染界定存在任何病原体引起的可疑或已证实（阳性培养、组织染色或PCR）的感染A与感染高度相关的临床综合征B脓毒症脓毒症 河南中医一附院 严重脓毒症 脓毒症加下述表现之一：1或2加两个或以上的其他脏器
4、功能障碍（神经、肾脏、血液、肝脏）：1.心血管功能障碍：1小时内静脉输入等张液体（40ml/kg）仍有（1）血压下降；（2）下列2条：代谢性酸中毒、动脉血乳酸增加2倍以上、无尿，尿量 0.5ml/(kg.h)、毛细血管再充盈时间5s、中心与周围温差3；2.呼吸功能障碍：氧合指数300mmHg、PaCO2 65mmHg、吸氧浓度0.5时才能维持血氧饱和度92%、需要机械通气；3.神经系统：Glasgow评分11分，精神状态急剧改变伴评分从基线下降3分；4.血液系统异常：血小板80 109/L或3天内从最高值下降50%、标准化的PT 2；5.肾脏功能异常：血清肌酐超过各年龄组正常值2倍以上；6.肝
5、脏功能障碍：ALT2倍于同年龄正常值上限、总胆红素4mg/dl。脓毒症脓毒症 河南中医一附院 脓毒症发生发展机理遗传易感性某些基因多态性和单倍体在统计学上显示有遗传易感性，但在大量人群中却得不到 验证。促炎与抗炎1.SIR（全身炎症反应）：由白介素-1,6,8，TNF-等；2.CAR（代偿性抗炎反应）：白介素-4,10,11，可溶性TNF-受体，白介素1受体拮抗剂。(增高，失衡：损伤)免疫麻痹美国学者Bone在1996年，抗炎和促炎交替抗衡后，往往出现免疫麻痹，出现难以控制的继发感染，导致死亡。脓毒症脓毒症 河南中医一附院 脓毒症机理特点其严重程度和感染不呈正相关，SIR与CAR两者失衡是本质
6、。A脓毒症的发展恶化也不一定依赖病原体及其毒素的持续存在。B脓毒症脓毒症 河南中医一附院 再看这个病例第二天下午：复查凝血四项、甘油三酯、血清铁蛋白、NK细胞无异常，基本排除嗜血、DIC，未行骨穿。血压76/40（经补液后）；毛细血管再充盈时间5s；PH7.30，BE-10；ALT80;经丙球、甲强龙好转3天后：体温正常，精神好，血常规基本正常，其他复常。思考：1.循环系统+血液系统、肝损、精神状态急剧改变+排查嗜血、DIC+治疗有效:严重脓毒症）；2.脓毒症是病原体开辟的新战场，有独特的诊断、治疗及预后规律；3.双线作战，避免战略失误。脓毒症脓毒症 河南中医一附院 抗菌药物的治疗策略抗菌药物
7、的治疗策略选对药！选对药！河南中医一附院 抗菌药物应用方式 河南中医一附院 抗菌药物治疗策略抗菌药物治疗策略经验性治疗和目标性治疗社区感染社区感染头孢吡肟、头孢曲松头孢吡肟、头孢曲松医医院院内内感感染染 G-杆菌杆菌头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、美罗头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南培南G+球菌球菌万古霉素或万古霉素或去甲万古霉素去甲万古霉素真菌真菌白念首选氟康唑白念首选氟康唑非白念或曲霉菌选择伊曲康唑或两性非白念或曲霉菌选择伊曲康唑或两性 霉霉素素B目标性治疗主要根据药敏试验，但往往还是无奈的经验性治疗延续！？河南中医一附院 抗菌药物治疗策略抗菌药物治疗策略一附院儿科2014年细菌分布情
8、况 河南中医一附院 抗菌药物治疗策略抗菌药物治疗策略链球菌属对抗菌药物的耐药率16株肺炎链球菌的药物敏感率株肺炎链球菌的药物敏感率 河南中医一附院 抗菌药物治疗策略抗菌药物治疗策略 预防目的：预防暴露、预防疾病、预防复发；大部在外科术前或早产儿；HIV感染者的预防用药指南（卡肺，真菌，病毒，细菌）；门诊病毒性呼吸道感染的小婴儿？中性粒细胞低下？其他具有感染高危因素患者？-免疫抑制剂、创伤烧伤。主要分歧点：是否导致耐药菌产生？预防性用药 河南中医一附院 抗菌药物治疗策略抗菌药物治疗策略 高热的危重病人（观察2472小时，以小时为时间判定单元）。临床观察：体温、三常规、感染中毒症状、细菌学培养、免
9、疫指标、检查指标：胸片、CT、MRI、超声等。抗菌药物效果判断 河南中医一附院 抗菌药物治疗策略抗菌药物治疗策略儿童脓毒症的针对治疗丙球：存在原发性的低免疫反应，迅速清除病毒及细菌毒素，纠正免疫缺陷，中和TNF-。血管活性药细胞凋亡抑制剂激素：严重脓毒症或脓毒症休克，小剂量2mg/(kg.d)中短疗程。控制血糖血液净化等脏器损伤治疗等抗菌药物治疗策略抗菌药物治疗策略 河南中医一附院 Rello观察：大量丙球治疗严重腹腔感染，病死率从31.6%降到6.7%，脓毒症休克的从71.4%到36.4。另研究表明，丙球可缩短住院时间和并发症。a.抗菌药物不能覆盖细菌（选对药了吗）？b.患者是复合性感染（同
10、类或不同类）？c.抗菌药物所针对的细菌不是来自病灶？d.体反应性/免疫功能？e.病灶不易引流/清除？f.其他非感染性发热因素并存：基础病/药物热？g.抗菌药物的剂量或频次欠妥，不符合药效、药动学规律？抗菌药物无效时的思路 河南中医一附院 抗菌药物治疗策略抗菌药物治疗策略药动及药效学（药动及药效学（PK/PD）用对药！用对药！河南中医一附院 药动及药效学简介选对药用对药临床取效药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 PK（药动）/PD（药效）基本概念PK/PDPK/PD研究示意图研究示意图药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 PK/PD重要参数 MIC:抗菌药物最小抑菌浓度
11、（MIC 90、MIC 50概念）MBC：抗菌药物最小杀菌浓度 Cmax/MIC:血药峰浓度/最小抑菌浓度（10-12.5）AUC(area under the curve)：血药浓度-时间曲线下面积 AUIC：24小时AUC与MIC的比率（肺链25，医院获得性铜绿假单胞菌100-125）药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 PK/PD重要参数 t1/2：药物在体内代谢一半的时间，即半衰期（如阿奇霉素t1/2 为41h，头孢曲松t1/2为6-8h，万古霉素 t1/2为6h，头孢呋辛钠 t1/2,1.5h，头孢西丁t1/2为0.8-1h，美罗培南t1/2为1h，3原则）%T MIC:
12、血药浓度 MIC的持续时间 (time above the MIC,%，一般40-50%)药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 PK/PD重要参数 PAE:抗菌药物后效应，血药浓度MBC和开始的24小时的杀菌率线性相关，在第一个24小时，12小时一次给药法（TMBC 为87%）相比2小时给药一次法（TMBC 为60%）有较强的杀菌率。结论：头孢曲松钠的杀菌率与 TMBC 有关，为时间依赖性抗菌药物。探讨：头孢曲松钠t1/2为6-8h，故日一次，且TMBC 为60%，也符合药代动力学规律，但是对于重度感染仍建议Qq12h（一日剂量）。河南中医一附院 药动及药效学简介药动及药效学简介时
13、间依赖性抗生素药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 对致病菌的清除作用取决于其血药浓度超过MIC时间，与血药峰浓度无关。对于免疫功能正常的患者，-内酰胺类抗生素的%TMIC至少在40%50%时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。TimeEffect MIC%T MICCmax Time MIC与动物感染模型致死率的关系 -时间依赖性抗菌药物给药间隔的重要性 020406080100%020406080100血浓度血浓度 MIC 占单次给药间隔时间的占单次给药间隔时间的%青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素Craig.Diagn Microbiol Infect Dis 1996;
14、25:213217治疗治疗4 4天后致死率天后致死率药效及药动学简介药效及药动学简介 河南中医一附院 时间依赖性抗菌药物 最重要参数 抗菌药物 给药方式和剂量 短PAE时间依赖性T MIC+PAE青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、大环内酯类、克林霉素。达到48倍MIC 的剂量，给药间隔使药血浓度持续大于MIC40-50%。q 68 h,持续输注更好。头孢曲松qd。长PAE时间依赖性T MIC+PAEAUC24h/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、碳青霉烯类。q 812 h阿奇霉素qd药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 如何增效-增加剂量（A）药动及药效学简介药动及药
15、效学简介 河南中医一附院 A.增加给药剂量 可增加%T MIC -内酰胺类药的每次给药剂量增加 Cmax 大幅度增加，但%T MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而适当增加。MIC 药动及药效学简介药动及药效学简介思考：头孢曲松，是加次数，还是加剂量合适？思考：头孢曲松，是加次数，还是加剂量合适？河南中医一附院 时间（时间（h）浓浓度度 微克微克/毫升毫升 结论：效果费用比小-不推荐。CmaxCmaxT MICMIC 药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 时间（时间（h）浓浓度度 微克微克/毫升毫升 B.增加每日给药次数 是使%T MIC最大化的更高效方法。结论：效果费用比大-推荐！
16、也适用于序贯疗法。如何增效-增加次数(B)思考：头孢呋辛钠 t1/2,1.5h，头孢西丁t1/2为0.8-1h?(说明书！)CmaxCmaxCmaxCmaxT MICT MICT MIC如何增效-延静滴时间或持续给药(C)药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 C.美罗培南0.5静滴30分钟和3小时的血药浓度10.0 1.0 0.1 2 100.0 4 6 8 0 时间（时间（h）浓浓度度 微克微克/毫升毫升MIC 30分钟静滴分钟静滴3小时静滴小时静滴%T MIC增加增加30%思考：高浓度、快速静思考：高浓度、快速静 滴思想是否还在盛行？滴思想是否还在盛行？如何增效-增量加增次（D
17、）药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 某种内酰胺类抗生素药时曲线示意图180 时间（时间（h）浓浓度度 毫克毫克/升升MIC%T MIC增加增加30%234567910110 1723456118910思考：头孢克肟片，思考：头孢克肟片，1.5-3mg/kg.1.5-3mg/kg.次，重度感染可增加至次，重度感染可增加至6mg/kg.6mg/kg.次，日次，日2-32-3次可增效。（最大次可增效。（最大100 mg/100 mg/次）次）口服口服0.5T MIC=4.5h给药给药tid T MIC%=55%给药给药bid T MIC%=36.7%口服口服1.0T MIC=7.0h
18、给药给药tid T MIC%=87.5%给药给药bid T MIC%=58.3%1.00.54.5h 浓度依赖性抗生素药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。即血药峰浓度越高，清除致病菌作用越强。这类药物可通过提高峰浓度来提高临床疗效。TimeEffect MIC%T MICCmaxAUC24h/MIC与感染动物模型致死率的关系AUC 24h/MIC 1 25 10 5 2.5020406080100100 50 致死率氟喹诺酮类氟喹诺酮类致死率致死率药效及药动学简介药效及药动学简介 河南中医一附院 浓度依赖性抗菌药物 最重要参
19、数 抗菌药物 给药方式和剂量浓度依赖性AUC24h/MIC、Cmax/MIC氨基糖甙类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B。单次剂量给药（氨基糖甙类每24h一次)药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 如何增效建议以充分的每日剂量每天一次给药来提高与MIC的有关的氨基糖甙类的峰浓度。A有争议，如氟喹酮类的浓度依赖性毒性作用。B药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 当Cmax 超过4倍MIC时为饱和剂量，且不能使药物浓度超过最低毒性剂量！中药？既然是药，必符合PK/PD规律，一定有量效关系，即没有一定的浓度是没有效的。A但中药成分复杂，在抗菌方面，是时间或浓度依赖性？难度极大，但值得期待！B药动及药效学简介药动及药效学简介 河南中医一附院 Take Home Please!脓毒症是病原体的另一个战场！对抗菌药物!更要用对抗菌药物!河南中医一附院 河南中医一附院
