1、第三节第三节 磺胺磺胺类类药物及抗菌增效剂药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamide and Antibacterial Synerists简介简介n磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元新纪元n使死亡率很高的细菌性传染疾病得到使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制控制 n从发现、应用到作用机制学说的建立，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间只有短短十几年的时间 简介简介n作用机制的阐明，开辟一条从代谢作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径拮抗寻找新药的途径n对药物化学的发展起对药物化学的发展起 重要的作用重
2、要的作用从从副作用发现新药副作用发现新药n发现了具有磺胺结构的发现了具有磺胺结构的n利尿药利尿药n降血糖药降血糖药SOONCH3NOHHN格列齐特格列齐特SOOSOONHNHH2NCl氢氯噻嗪氢氯噻嗪磺胺嘧啶磺胺嘧啶SNHNNOOH2NSulfadiazineSD结构和化学名结构和化学名n4-氨基氨基-N-2-嘧啶基嘧啶基-苯磺酰胺苯磺酰胺n（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide）SNHNNOOH2N发现发现-百浪多息百浪多息n1932年年Damagk发现了百浪多息发现了百浪多息Prontosil n可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染可以使
3、鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染n次年报告了病例次年报告了病例n用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症 SNH2OONNH2NNH2SNH2OONNHNONaO3SSO3Na发现发现-基本结构基本结构n推断推断Prontosil在体内代谢成在体内代谢成Sulfanilamide，而而产生抗菌作用产生抗菌作用 H2NSNH2OOSNH2OONNH2NNH21,1,有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2,2,无论是无论是ProntosilProntosil还是还是Prontosil solubleProntosil
4、 soluble在体外均无在体外均无效，只有在动物体内显效效，只有在动物体内显效 3,3,从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺SNH2OOH2NSNH2OONOHSulfanilamide,SN对乙酰氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺（磺胺）代谢发现发现-磺胺磺胺n早在早在1908年就被合成年就被合成 n仅作为合成偶氮染料的中间体仅作为合成偶氮染料的中间体 H2NSNH2OO发现发现-磺胺的飞速发展磺胺的飞速发展n至至1946年共合成了年共合成了5500余种磺胺类化合物余种磺胺类化合物 n有有20余种在临床上使用余种在临床上使用 应用应用n脑膜炎脑膜炎n
5、尿道感染尿道感染磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶盐n磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银 n磺胺嘧啶锌磺胺嘧啶锌 SNO ONH2NNZnSNOOH2NNNSNOOH2NNAgN磺胺分类磺胺分类-作用时间作用时间n短效磺胺短效磺胺 磺胺异恶唑磺胺异恶唑 n中效磺胺中效磺胺 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 n长效磺胺长效磺胺 磺胺地托辛磺胺地托辛 SNHOOH2NNNSNHOOH2NONSNHOOH2NNNOO磺胺异f唑Sulfafurazole磺胺嘧啶Sulfadiazine磺胺地托辛Sulfadimethoxine磺胺分类磺胺分类-作用部位作用部位n全身感染用磺胺全身感染用磺胺 磺胺甲基异恶唑磺胺甲基异恶唑 n肠道磺胺肠道磺胺 酞磺胺
6、噻唑酞磺胺噻唑 n外用磺胺外用磺胺 磺胺醋酰钠磺胺醋酰钠 SNHOOH2NON磺胺异f唑SulfafurazoleSNOOH2NONa磺胺醋酰钠NHOOHOSNHOONN酞磺胺噻唑磺胺分类磺胺分类-化学结构化学结构nN1取代取代-磺胺磺胺nN4取代取代-磺胺磺胺 nN1，N4 取代取代-磺胺磺胺 SNHOOH2NON磺胺异f唑SulfafurazoleNHOOHOSNHOONN酞磺胺噻唑磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑nSulfamethoxazol n1962年问世的磺胺药物，半衰期为年问世的磺胺药物，半衰期为11h，抗菌作用较强。抗菌作用较强。n多与多与Trimethoprim合用合用n复方新诺明复方
7、新诺明 SNHOOH2NON二二.抗菌增效剂抗菌增效剂X=HX=3,4,5-(OCH3)35-取代苄基2，4二氨基嘧啶甲氧苄氨嘧啶NNNH2H2NX甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶nTrimethoprimn甲氧苄啶甲氧苄啶n代表药物代表药物NNNH2H2NOOO结构和化学名结构和化学名n5-（3，4，5-三甲氧基苯基）三甲氧基苯基）-甲基甲基-2，4-嘧啶嘧啶二胺二胺n5-3，4，5-trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine diamineNNNH2H2NOOO发现发现n在研究在研究5-取代苄基取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑
8、制作用时发现的广物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药谱抗菌药 n对对G+和和G-具有广泛的抑制作用具有广泛的抑制作用 NNNH2H2N理化性质理化性质n白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末n无臭，味苦。在氯仿中略溶，在乙醇或无臭，味苦。在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。酸中易溶。mp.199203体内代谢体内代谢n本品本品10%20%的药量在肝中代谢的药量在肝中代谢n大部分以原药由尿中排泄大部分以原药由尿中排泄n可通过胎盘，并分泌于乳汁可通过胎盘，并分泌于乳汁应用应用n常与常与Sulfamethoxazole或
9、或 Sulfadiazine合用合用(1:1，通用名为百炎，通用名为百炎净）净）)治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等感染、脑膜炎和败血症等合成路线合成路线H2NC=NH.HNO3NH2CH3ONaCH3OCH2CH2CNK3Fe(CN)6NH4OHNH2NH2.H2OCH3OHH2SO4(CH3)2SO4NaOHNNNH2H2NOOOOOOONOOOOOOOOH2NHNOOOOOOOOOHOOHOHOHOHO作用机制作用机制TMP作用部位NHOOHHNNNNHOH2N二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸
10、合成酶磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失PABA和叶酸和叶酸nFolic Acid为微生物生长中必要物质为微生物生长中必要物质 n构成体内叶酸辅酶的基本原料构成体内叶酸辅酶的基本原料 nPABA是体内合成叶酸的原料是体内合成叶酸的原料H2NOHO竞争性拮抗竞争性拮抗nBell-Roblin学说学说n磺胺类药物能和磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗
11、竞争性拮抗n由于结构极为相似由于结构极为相似n分子大小分子大小n电荷分布电荷分布OONHH0.23nm0.67nmSOONHHRN-0.24nm0.69nmFAH2合成磺胺类及合成磺胺类及TMP作用机理作用机理HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸”假的”类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶选择性选择性n磺胺类药物对人细胞没影响磺胺类药物对人细胞没影响n因人体可从食物中摄
12、取因人体可从食物中摄取FAH2n微生物靠自身合成微生物靠自身合成FAH2NHOOHHNNNNHOH2N选择性选择性nTMP对人的二氢叶酸还原酶的亲和力比对人的二氢叶酸还原酶的亲和力比细菌的二氢叶酸还原酶的亲和力弱细菌的二氢叶酸还原酶的亲和力弱1万至万至6万倍万倍 代谢拮抗代谢拮抗n与生物体内基本代谢物的结构有某种程与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用性或干扰基本代谢物的被利用 n或掺与生物大分子的合成之中形成伪生或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长），从而影响细胞的生长 抗代谢物的设计抗代谢物的设计n多采用生物电子等排原理多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）n代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中及抗癌药物等设计中 主要学习内容主要学习内容n1，重点药物，重点药物n磺胺嘧啶磺胺嘧啶n甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶n2，磺胺的基本结构和分类，磺胺的基本结构和分类n3，抗代谢学说，抗代谢学说n4，作用机制和增效的原理，作用机制和增效的原理NNNH2H2NOOOSNHNNOOH2N
