1、淀粉样变性心肌病 仁济医院心内科 幺天保淀 粉 样 变 性 淀粉样变性以细胞外可溶性纤维蛋白沉积为特征，同时伴正常组织结构和功能的破坏。所有的淀粉样纤维在刚果红染色偏振光下呈现苹果绿色的双折射，在电子显微镜下以-皱褶结构排列。己知至少有18种以上的蛋白可以导致淀粉样变，包括轻链免疫球蛋白，甲状腺素运转蛋白(tranthyretin,TTR)，急性期反应蛋白A，纤维蛋白原Aa，及载脂蛋白A等。确定淀粉样变的诊断分型，对于及时治疗各种不同类型淀粉样变疾病和改善其预后是很重要的Merlini G,Bellotti V.N Engl J Med 2019;349:583-96Westermark P,
2、Araki S,Benson MD,et al.Amyloid 2019;6:63-6Merlini G,Westermark P.J Intern Med 2019;2 55:1 59-178病 理 生 理淀粉样物质的聚集及沉积使组织结构紊乱而导致器官功能障碍局部细胞毒素以及与局部受体的相互作用也损伤脏器的功能近来对某些类型的淀粉样变性的研究发现与自由基损伤机制有关，来自淀粉样变性患者的轻链蛋白能够改变心肌细胞培养基中的细胞氧化还原状态体内外研究还发现淀粉样变性可以引起细胞凋亡Brenner DA,Jain M,Pimentel DR,et al.Circ Res 2019;94:1008-
3、10Andersson K,Olofsson A,Nielsen EH,et al.Biochem Biophys Res Commun 2019;294:309-14临 床 分 类 原发性淀粉样变性 家族性(遗传性)淀粉样变性 老年性淀粉样变性 继发性(反应性)淀粉样变性原发性淀粉样变性 免疫球蛋白型淀粉样变 特征性的临床表现有:舌肥大及眶周淤瘫(轻微外伤引起的烷熊眼)，可见于10-15%的原发性淀粉样变患者。肝脏明显肿大或体重减轻是胃肠道受累的表现，为预后不佳的征象。系统性淀粉样变虽可累及肾脏却无高血压表现;累及并损伤自主神经系统，可出现体位性低血压，约见于40%的患者，其中的15%可发生
4、休息时低血压(收缩压100mmHg);淀粉样变诱发的肾上腺功能减低或甲状腺功能低下是否也为导致低血压的原因尚不清楚。反复出现胸腔积液可能是由于胸膜淀粉样变所致，常伴随心脏淀粉样变出现。指甲营养不良，皋丸肿大或声音嘶哑见于5-10%的患者原发性淀粉样变性 原发性淀粉样变性患者的早期约30%有心脏受累，而晚期则可出现于大多数患者 典型心脏淀粉样变多见于四十岁以上的男性，以右心衰竭为主，并可累及多个系统，例如肾脏，神经等。淀粉样物质沉积于心肌和/或心外膜导致的损伤可表现为限制性心肌病，以舒张期功能受损为主，收缩功能障碍出现稍晚。约5%的患者可有扩张性心肌病的表现。偶有因淀粉样物质沉积于冠状动脉内膜而
5、出现典型心绞痛，或因假性心肌梗死的心电图改变，而被误诊为动脉粥样硬化性心脏病。当然它也可能与动脉粥样硬化性心脏病并存。淀粉样变沉积导致的心肌肥厚需与肥厚性心肌病鉴别原发性淀粉样变性心肌病最常见的临床表现 充血性心衰(约40%的患者)传导阻滞 房颤 其它表现：如体位性低血压，猝死 原发性淀粉样变性可与多发性骨髓瘤并存，因而可伴发贫血。血小板减少或低球蛋白血症可能是少部分淀粉样变者的特征。家族性(遗传性)淀粉样变性 家族性淀粉样变性常常由甲状腺运转蛋白(TTR)衍生的淀粉样物质沉积所致 临床表现因淀粉样变累及不同组织和器官而异，外周神经、肾脏、脑组织、血管以及眼组织为受累的常见部位。心脏及其瓣膜也
6、可受累，但较少见，通常发生于疾病的晚期 移植正常的肝脏可治愈因TTR突变所致的家族性心脏淀粉样变 Herlenius G,Wilczek HE,Larsson M,Ericzon BG.Transplantation 2019;77:6 4-71老年性淀粉样变性 单纯心房性淀粉样变性(isolated amyloisosis,IAA)系统性老年性淀粉样变性单纯心房性淀粉样变性(isolated amyloisosis,IAA)有报道90岁以上的老人中40%的人有心房淀粉样变性 心房尿钠肽(ANP)是IAA淀粉样纤维主要蛋白的亚单位 理论上，IAA可见于任何有ANP表达的地方，然而，只有心房是I
7、AA的靶器官。IAA很容易发展为心房纤颤 ANP在所有单纯心房性淀粉样变性患者中均呈阳性反应系统性老年性淀粉样变性 系统性老年性淀粉样变性的淀粉样纤维主要来自于TTR 心脏受累在系统性老年性淀粉样变性患者中罕见 约10-20%老年淀粉样变患者发生充血性心衰，和/或心律失常。心脏以外器官的受累限于主动脉，肺血管和肺泡间隔继发性(反应性)淀粉样变性引起继发性淀粉样变性的基础疾病包括：结 核骨髓炎风湿性关节炎炎症性肠病肿瘤血液透析相关的淀粉样变性继发性(反应性)淀粉样变性 淀粉样蛋白由血清淀粉样蛋白A形成，它是一种对炎症反应而产生的急性期蛋白 与血液透析相关的淀粉样变性的主要组成蛋白是2微球蛋白 沉
8、积物倾向于沉积在实质性脏器如肝、脾、肾脏等器官，心脏受累少见心脏淀粉样变性的诊断方法 心电图、超声心动图、胸片、核磁共振、放射性核素标记的类淀粉样P蛋白的核素显像、蛋白电泳寻找血和尿中的免疫球蛋白，血清中的异常TTR或类淀粉样蛋白A，怀疑遗传性淀粉样变可进行基因学检测组织活检 骨髓、腹部脂肪、小腿神经、骨骼肌、胃肠道及心内膜为可用的活检部位，应根据患者的临床表现选择。确诊心脏淀粉样变性，心内膜活检是安全有效的方法 己经明确淀粉样变性的病例，心外组织活检阳性，超声心动图和其他征象提示心肌受累者，可免行心内膜活检 但在心外组织活检阴性，疑有心脏淀粉样变性的患者，仍需做心内膜活检刚果红染色偏振光下呈
9、现苹果绿色的双折射心 电 图 低电压 假性心肌梗塞改变 心律失常：心房颤动较为常见，也可出现束支传导阻滞及房室传导阻滞，可出现复杂的室性心律失常超声心动图 左室腔可正常或减小，心室壁明显增厚，伴心肌呈强回声的粗颗粒状，这也是心脏淀粉样变性的特征性表现 常有心房扩大，及小到中等量心包积液，心包填塞罕见 二尖瓣与肺静脉多普勒血流频谱异常表明舒张功能受损，限制型舒张功能障碍是预后严重的征象 组织多普勒(TDI)等新技术有助于心脏淀粉样变的早期诊断TDI 早期IVR-MMV(-2.5cm/s)早期IVR-MVG(-0.7/s)晚期IVR-MVG(0.5/s)血清或尿免疫固定法检测lambda或kapp
10、a轻链（The normal serum range of kappa free light chains is 3.3 to 19.4 mg/dL;for lambda,5.7 to 26.3 mg/dL with a kappa-to-lambda ratio of 0.26 to 1.65）MRI预 后 心脏性预后因素主要包括充血性心衰，左室射血分数15mm.晕厥、运动耐力下降、V02max及右心室扩张等也是影响预后的因素 BNP 肌钙蛋白预 后 原发性淀粉样变性预后最差，诊断后的中位生存年限为1-2年。家族性淀粉样变性诊断后的生存年限因突变类型和诊断时的年龄而异，最高达15年治 疗 淀
11、粉样变性的治疗应针对其淀粉样变的过程而定，支持疗法随其受累器官功能障碍而异 与常规的心衰治疗相比，仅利尿剂适用。钙通道阻滞剂(CCB)，阻滞剂和地高辛均不适用于心脏淀粉样变性心力衰竭。ACE-I、ARB、硝酸酯或其他血管扩张剂可以谨慎应用（注意从小剂量开始，宜选用短效制剂，以防发生严重的低血压）心脏起搏器可能对缓慢心律失常患者有益治 疗 如果肾功能正常，小剂量多巴胺(1 to 3g/kg min)对治疗全身浮肿有协助作用 抗凝治疗（unless major contraindications exist,the presence of atrial fibrillation in AL amy
12、loidosis is a very strong indication for warfarin anticoagulation because of a very high rate of thromboembolic events.In severe cardiac amyloidosis,the atrium is infiltrated,and dysfunctional and atrial thrombi may be present even during sinus rhythm.It is therefore prudent to anticoagulate patient
13、s with AL amyloidosis even if they are in sinus rhythm if there is a small transmitral A wave seen on transthoracic echocardiography(20 cm/s)治 疗 原发性淀粉样变性用马法兰和强的松的化疗方案最为成功，已经应用了几十年。目前进行试验的替代药物包括4-碘-4-脱氧阿霉素，长春新碱，地塞米松和-干扰素等。心脏移植联合化疗也在考虑中，另一项治疗方法为干细胞移植Dispenzieri A,Gertz MA,Kyle RA,Lacy MQ,Burritt MF,Th
14、erneau TM,et al.Blood 2019;104:1881-1887Sezer O,Niemoller K,Jakob C,et al.Exp Opin Invest Drugs 2000;9:2343-50.在Boston University进行的一项研究对免疫球蛋白型淀粉样变性的312名患者应用高剂量马法兰联合自体外周血干细胞移植，与未经治疗组相比中位生存期从1年提高到4.6年。有心脏受累的患者中位生存期从5月提高到1.6年。Skinner M,Sanchorawala V,Seldin DC,Dember LM,Falk RH,Berk JL,et al.Ann Inter
15、n Med 2019;140:85-93.心脏移植全球范围内接受心脏移植的淀粉样变性心肌病患者的生存期从32-118月不等。淀粉样变性心肌病患者接受心脏移植的即刻和手术后早期结果与由于其他原因接受心脏移植的患者相似，然而，淀粉样变性心肌病患者在移植30月后生存率迅速下降。一项研究显示接受心脏移植的8名免疫球蛋白型淀粉样变性患者中有5名患者在移植后5月移植心脏就出现了淀粉样物质沉积。一年和五年的存活率分别为60%和30%。Dubrey SW,Burke MM,Khaghani A,Hawkins PN,Yacoub MH,Banner NR.Heart 2019;85:202-7.治 疗 对于非
16、遗传性和老年性淀粉样变性还缺乏明确的治疗方法，可考虑用起搏器等支持疗法 大多数遗传性即TTR型淀粉样变性，除肝移植外还没有有效的治疗 稳定甲状腺素运转蛋白的药物有望阻止淀粉样物质的形成。体外试验非类固醇类药物（NSAIDs）如氟苯水杨酸能稳定甲状腺素运转蛋白。目前还缺乏临床试验证据。可能使充血性心衰恶化限制了NSAIDs的临床应用。Miller SR,Sekijima Y,Kelly JW.Lab Invest.2019;84:545552.治 疗 通过交叉耦合预防淀粉样物质的形成，清除合成的细胞(轻链)，以及免疫诱导宿主的调节反应(轻链)。预期这些疗法将为心脏淀粉样变性患者的治疗带来希望Kolstoe S,Wood S.Curr Drug Targets2019;5:151Pepys MB,Herbert J,Hutchinson WL,et al.Nature 2019;417:254-9
