1、重症患者重症患者G+菌感染治疗的菌感染治疗的PK/PD耐药耐药G+球菌感染日趋严重球菌感染日趋严重MMWR.Morb Mortal Wkly Rep.1997;46:624-636-0102030405060708090100197519801985199019952000MRSEMRSAVRENPSPVISA1997VTSP2002VRSA检出率检出率（%）在脓毒症中，G+球菌的检出率高于G-菌 G+菌成为院内感染的主要致病菌(NINS,1975-2003)致病菌致病菌肺炎肺炎血行感染血行感染手术部位感染手术部位感染泌尿道感染泌尿道感染1975200319752003197520031975
2、2003G+球菌球菌CoNS2.6-10.342.97.415.93.24.9金葡菌金葡菌13.427.816.514.318.522.51.93.6肠球菌肠球菌3.0-8.114.511.913.914.217.4G-杆菌杆菌大肠杆菌大肠杆菌11.85.015.03.317.66.533.526.0肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌8.4-4.5-2.7-4.69.8绿脓杆菌绿脓杆菌9.618.14.8-4.7-9.316.3Acinetobacter species1.56.91.82.40.52.10.61.6Gaynes R,Edwards JR,NINS.Clin Infect Dis.200
3、5;41:848-854金葡菌是HAP/VAP最常见的病原菌院内肺炎院内肺炎1 1呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎2 2铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌科肠杆菌科克雷伯杆菌克雷伯杆菌 嗜血杆菌属嗜血杆菌属肠杆菌属肠杆菌属链球菌属链球菌属不动杆菌属不动杆菌属1.胡必杰胡必杰等等.中华结核和呼吸杂中华结核和呼吸杂志志.2005;28(2):112-1162.Chastre J.et al.Am J Respir.2002;165:867903金葡菌在ICU脓毒血症中检出率最高45/24428/24420/
4、24418/244金葡菌金葡菌凝固酶凝固酶阴性葡萄球菌阴性葡萄球菌肠球菌属肠球菌属链球菌属链球菌属检出率检出率(%)(%)Laupland KB,et al.J Hosp Infect.2004;58:137-4512/24411/24413/244大肠埃希菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌白色白色念珠菌念珠菌ICUICU脓毒血症感染中脓毒血症感染中G G+菌菌检出率高达检出率高达4444G G+菌菌18%11%7%5%5%5%8%0%10%20%30%40%低血压发生后第低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：内接受有效抗生素治疗者：存活率存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗
5、生素每延误低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗早期有效的抗生素治疗:6h黄金时间黄金时间 Crit Care Med 2006;34:15891596Mortality risk79.9%70.5%42.0%25.4%0%20%40%60%80%100%H1H2H5-6H9-12Survival rate(%)MRSA占临床分离金葡菌的比例高达占临床分离金葡菌的比例高达50以上以上1.Chastre J.et al.Am J Respir.2002;165:867903 2.Costa SF.et al.International J
6、ournal of Antimicrobial Agents.2001;17):147-1503.Klevens RM et al.Clinical Infectious Diseases 2006;42:389-913.周庆涛等周庆涛等.中国抗感染与化疗杂志中国抗感染与化疗杂志.2007.7(1):53-57MRSA分离率(%)68.0%64.4%72.4%55.7%0%20%40%60%80%院内肺炎2ICU3呼吸科病房4VAP1早期选择适当抗菌药物可早期选择适当抗菌药物可显著降低显著降低MRSA感染患者病死率感染患者病死率1 不适当初始抗菌药物治疗*适当初始抗菌药物治疗P=0.0151.
7、Schramm GE et al.Crit Care Med.2006;34:2069-2074.病死率（%）16.60%16.60%26.10%26.10%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%549例金黄色葡萄球菌感染患者例金黄色葡萄球菌感染患者给药量与药效学（给药量与药效学（Pharmacodynamic PDPharmacodynamic PD）拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔时间与药动学（给药间隔时间与药动学（Pharmacokinetic PKPharmacokinetic PK）半衰期（t1/2）PK/PD药代条件
8、下的药效药代条件下的药效PK Cmax、AUC、T1/2PD MICPK/PD AUC/MIC Cmax/MIC TMIC各种抗菌药物的各种抗菌药物的PK与与PD相关性模相关性模式式 PK/PD研究的意义研究的意义 最有效地清除细菌最有效地清除细菌 最大程度地减少不良反应最大程度地减少不良反应 避免细菌发生耐药性避免细菌发生耐药性 方便用药方便用药 AST 及 NCCLS(1)欧洲及美国的体外药敏检测结果欧洲及美国的体外药敏检测结果(2)万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料(3)MRSA 菌血症治疗中的新发感染的流调研究菌血症治疗中的新发感染的流调研究(4)
9、万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料(5)金葡菌分离株的万古异质耐药性（金葡菌分离株的万古异质耐药性（heteroresistance）MRSA对万古霉素的MIC值爬坡0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%0.1250.150.250.380.50.7511.5234MIC(mg/L)百分比百分比(%)200120032005(年年)Steinkraus G et al.J Antimicrob Chemother.2007;60:788-94异质性耐药体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测
10、则发现细胞的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药。极少数的亚群甚至出现高水平耐药。长期服药物抗生素的选择性压力基因或染色体变异长期服药物抗生素的选择性压力基因或染色体变异临床应用抗生素的失败临床应用抗生素的失败葡萄球菌、肠球菌、真菌葡萄球菌、肠球菌、真菌万古霉素的异质性1996年年3日本首次报告日本首次报告MIC 3mg/l，其后在美国、法国，其后在美国、法国等异质性耐药葡萄球菌的出现等异质性耐药葡萄球菌的出现异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度4mg/l及以上的万古
11、及以上的万古霉素耐药霉素耐药依据依据NCCLS的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古霉素的霉素的MIC 还应还应 8mg/l即异质性菌株耐药亚群需要满即异质性菌株耐药亚群需要满足的条件是足的条件是 4mg/l MIC 8mg/l对万古霉素的对万古霉素的 8mg/l的极少量变异株可以通过含有万古霉素的的极少量变异株可以通过含有万古霉素的选择性培养基选择出来其发生率为百万分之一选择性培养基选择出来其发生率为百万分之一异质耐药性hVISA如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度16g/ml8g/mlCLSI中万古霉素折点新标准
12、中万古霉素折点新标准Clinical and Laboratory Standards Institute.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing:16th Informational Supplement M100-S16.Clinical and Laboratory Standards Institute,Wayne,PA,USA,2006.万古霉素的目标 AUC/MICMIC时间时间(h)浓度浓度(g/mL)0AUC/MIC当当 MIC增加时，增加时，AUC也应也应随之增加以达到目标范围随之增加以达到
13、目标范围对象对象剂量剂量AUC/MICMIC=1MIC=2对对70Kg的成年的成年人静脉滴注人静脉滴注 万古霉素万古霉素1g q12h，谷浓度，谷浓度5-10mg/L250125 万古霉素万古霉素2g q12h/1g q8h，谷浓度，谷浓度15-20mg/L400万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳Moise PA et al.Am J Health Syst Pharm.2000 15;:S4-9.治疗成功率治疗成功率(%)AUC/MIC345 AUC/MIC 345(n=21)(n=32)治疗呼吸道感染，万古霉素治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC 345时，疗效更佳时，疗效更
14、佳一项对一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究24%78%0%20%40%60%80%100%严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关，万古霉素血清谷浓度必须1520mg/L 万古霉素对金葡菌的活性，药代动力学参数是由MIC划分的浓度曲线下面积（AUC）。把400作为AUC/MIC的药代动力学目标值。金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度10 mg/L的环境中，就能产生万古霉素中介的金葡菌（VISA）万
15、古霉素治疗金葡菌感染实践指南万古霉素治疗金葡菌感染实践指南 对万古霉素临床应用提出了更规范和细致的要求，对临床治疗具有一定指导意义 不能一味认为只要是MRS感染，万古霉素治疗就一定有效，也不可一旦遇到万古霉素治疗失败就盲目否定 当万古霉素MIC2mg/L时，常规剂量不能达到AUC/MIC400，则应考虑替代治疗。替考拉宁对MRSA的MIC值逐年升高Robert J,et al.J Antimicrob Chemother.2006;57:506-10。19831989199119931995199719992001200319871985MIC值值(mg/L)(GR-MRSA)*(GS-MRS
16、A)(年年)*GR-MRSA：耐庆大霉素：耐庆大霉素MRSA；GS-MRSA：庆大霉素敏感：庆大霉素敏感MRSA一项来自于一项来自于1983年年-2002年一家法国大型教学医院，对收集到年一家法国大型教学医院，对收集到1445例例GR-MRSA/GS-MRSA菌株对糖肽类抗菌药敏感性的监测结果菌株对糖肽类抗菌药敏感性的监测结果利奈唑胺的利奈唑胺的MIC值稳定值稳定ZAAPS Program,20022007ZAAPS:The Zyvox Annual Appraisal of Potency and SpectrumJones RN et al.Diagn Microbiol Infect D
17、is 2009;64:191-201.00.11.447.550.9010203040506070800.250.250.51242002(n=1209)2003(n=1146)2004(n=1422)2005(N=1416)2006(N=2276)2007(N=3000)利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高Cruciani M et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素一项对万古霉素(单剂量单剂量1g,静脉滴注静脉滴
18、注1h)在在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果给药后时间给药后时间(小时小时)平均浓度平均浓度(g/L或或mg/Kg)血浆浓度血浆浓度肺上皮细胞浓度肺上皮细胞浓度金葡菌金葡菌MIC904g/mL万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值值万古霉素肺组织浓度低替考拉宁在组织中浓度较低组织组织剂量剂量药代动力学药代动力学血浆浓度血浆浓度静脉注射静脉注射3mg/kg和和6mg/kg血药峰浓度分别为血药峰浓度分别为53.5mg/L和和11.8mg/L；给药后；给药后8 h内血药浓度下降快内血药浓度下降快松质骨松质骨 单
19、剂量给予人单剂量给予人400mg静注后静注后 松质骨：注射松质骨：注射0.5和和24h后的浓度分别后的浓度分别10.8g/g和和7.1g/g 肺组织肺组织 注射注射0.5和和1h后浓度分别为后浓度分别为7.9和和4.5g/g 腹膜液腹膜液 1h浓度峰值为浓度峰值为27.9mg/L胸膜液胸膜液 6小时后达到高峰，其平均浓度为小时后达到高峰，其平均浓度为2.8mg/L 替考拉宁不进入红细胞，脑脊液和脂肪替考拉宁不进入红细胞，脑脊液和脂肪 利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎生存率更高利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA所致所致VAP的临床治愈率更的临床治愈率更高32MPC新概念新概念现行以现行以MIC为根据的
20、抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消除消除感染感染”，为防止突变株出现和进而被选择，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出中提出“防突变浓度防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新）的新概念概念33Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration34MPC和突变选择窗和突变选择窗 药效学理论的延伸药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实要在活体和临床病人中进一步证实小小 结结 临床应用抗生素应考虑临床应用抗生素应考虑PK/PD 异质性耐药异质性耐药 长期万古霉素应用时，监测谷浓度长期万古霉素应用时，监测谷浓度 利奈唑烷的优势在于利奈唑烷的优势在于PK/PD
