1、降低成人动脉粥样硬降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固化性心血管风险胆固醇治疗指南醇治疗指南新指南创新之处及临床意义2关于指南的思考和期待3 3指南制定的背景3 12降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南：从NHLBI 到 ACC/AHA2013年11月12日，ACC/AHA公布了治疗胆固醇以降低成人动脉粥样硬化心血管风险的新指南，致力于更大程度降低ASCVD事件风险新指南替代了预期中的ATP IV，与ATP 相比发生了实质性的改变，围绕降低ASCVD风险的胆固醇治疗，不针对血脂代谢紊乱进行百科全书似的介绍ATP IV的所有16位专家加入到了AHA/ACC指南的专家组团队新指南是
2、基于“最高质量”循证证据仅限于评估ASCVD临床预后的RCTs、系统性回顾或荟萃分析，而那些观察性研究、随访时间18个月或12个月的非临床预后终点研究被排除在外。*ACC/AHA Guideline 2013/p 4/1/lines 4-73降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南NHLBI 和ACC/AHA的分工与合作确保了指南制定流程的严谨性和内容的科学性4降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南2013 AHA/ACC 降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）胆固醇治疗指南更新Stone NJ,et al.JACC (2013),doi:10.1016/j.jacc.2
3、013.11.002.5降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南要解决的三个关键问题Critical Questions（CQ）CQ1:在ASCVD二级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？Who should get which therapy at what intensity谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗？CQ2:在ASCVD一级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？CQ3:在ASCVD一级/二级预防的血脂管理中，哪些因素影响调脂药物的降脂水平、有效性及安全性？Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.1
4、1.002.6降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南以患者为中心，定义“ASCVD”临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.7降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐S
5、tone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.8降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.9降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南确定的4类他汀获益人群1.临床存在ASCVD者（包括ACS；MI病史，稳定或不稳定性心绞痛；冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或TIA，
6、外周动脉疾病或外周血管重建）2.原发性LDLC升高 190 mg/dL者3.临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC 70-189mg/dL 者4.临床无ASCVD 或糖尿病，LDLC 70-189 mg/dL，且10年ASCVD 风险7.5%者(汇集队列风险方程，Pooled Cohort Risk Equations)Stone NJ,et al.JACC (2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.10降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南不同他汀及剂量的治疗强度推荐高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅50%的日剂
7、量LDL-C降低30-50%的日剂量LDL-C降幅30%的日剂量阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他汀（5）10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀 XL 80mg氟伐他汀 40mg bid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.11降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南推动治疗
8、模式的转变3R模式 新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式 对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。R Right Patientsight Patients,R,Right Statinight Statin，R Right Dosageight Dosage12降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南证据显示，阿托伐他汀40-80mg显著降低ASCVD患者的心脑血管事件ACS稳定性冠心病脑卒中PROVE ITTNTALLIANCESPARC
9、L阿托伐他汀80mg vs 普伐他汀40mg阿托伐他汀80mgvs 阿托伐他汀10mg阿托伐他汀平均40.5mgvs 常规治疗阿托伐他汀80mgvs 安慰剂16%P=0.005主要CV事件和死亡22%P0.001主要CV事件25%P=0.02脑卒中17%P=0.02CV事件48%P=0.0002非致死性MI脑卒中主要冠脉事件16%P=0.0335%P=0.00313降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南第三类他汀获益人群证据基础：CARDS：迄今唯一针对糖尿病患者的研究Colhoun HM,Betteridge DJ,Durrington PN,et al.Lancet.2004;36
10、4:685-696.主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中阿托伐他汀10mg/d显著降低DM患者CV事件年安慰剂事件数 127阿托伐他汀事件数 83累积危险(%)051015012344.7537%P=0.001由于疗效显著，研究比预期提前2年结束14降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南ASCVD患者一级预防证据：ASCOT研究高血压年龄 55岁男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸烟家族CHD史血清TC:HDL-C 62型糖尿病确认ECG异常LVH先前发生脑血管事件外周血管
11、病病人伴危险因素(%)0102030405060708090100847761302724241413116100Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58入选高血压伴3个CV危险因素的高风险人群15降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.16降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南AHA/ASH 卒
12、中一级预防指南(2006)目标值的降低持续推动指南更新1601501401301201101009080706050AHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南(2006)ESC 稳定性心绞痛管理指南(2006)欧洲心血管病预防临床实践指南(2007)ESC NSTE-ACS诊断和治疗指南(2007)ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南(2007)加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南(2009)ADA 糖尿病医疗管理标准的立场声明 (2010)17降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原
13、因1.RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值2，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。3，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件。Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.18降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一）使用LDL-C目标值可能会
14、导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀）（因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量）或者在RCT未证明降低ASCVD事件的非他汀药物的过度治疗（依折麦布、贝特、烟酸）（为了达到某一特定靶标，加用无RCTs获益证据的非他汀类药物）Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.19降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南AIM-HIGH：烟酸显著提高HDL-C水平，但未带来CV获益入选3414例低HDL-C水平（40mg/dl）的稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布1
15、0mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患者随机加用缓释烟酸1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。累积主要终点事件患者百分比（%）血脂水平变化（mg/dl）：（基线和治疗2年）HDL-C：3542TG：164 122LDL-C：74 62烟酸+他汀安慰剂+他汀P=0.79主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建N Engl J Med 2011;365:2255-67.年20降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南ENHANCE：更多降脂，主要终点无差异John J.P.Kastelein
16、et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43治疗后LDL-C水平(mg/dl)主要终点：CIMT平均改变CIMT改变（mm）辛伐他汀辛伐他汀+依折麦布LDL-C（mg/dl）基线：317基线：319P0.01P=0.29CIMT：颈动脉内膜中膜厚度辛伐他汀辛伐他汀+依折麦布21降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南治疗后LDL-C水平（mg/dl）首次主要不良心血管事件事件发生率（%）Nicholls SJ,et al.N Engl J Med 2011;365:2078-87.立普妥80mg瑞舒伐他汀40mgLDL-C（mg/dl）基线：119.9基线：12
17、0P0.001NS中国批准瑞舒伐他汀最大剂量仅为20mgSATURN：更多降脂，：更多降脂，瑞舒伐他汀却瑞舒伐他汀却未未带来更多获益带来更多获益22降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.23降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南一级预防的风险评估工具的创新与局限 新的风险评估模式同时评估冠心病和卒中风险，评估的风险因素与Frami
18、ngham评分相比增加了种族和糖尿病。新的ASCVD风险评估模式，旨在通过更精确地识别高风险他汀治疗人群，使最有可能从他汀治疗中获益的人群得到合适的治疗。但该评估模式是否适合亚裔人群仍需进一步探索。24降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南对他汀安全性的推荐 RCTs&RCTs的荟萃分析常常确定重要安全性问题 允许评估他汀治疗的净获益 ASCVD风险的降低 vs.不良事件 专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导，包括肌肉症状 建议使用其他信息，包括药剂师提供的信息、处方信息&复杂病例药物信息中心的信息26降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南血脂监测管理的推荐 RCT证据
19、支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次 LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C50%一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%27降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南审视新指南，我们的思考 结合国人经济状况、血脂水平特点，充实国人循证证据，更新中国自己的指南。不同种族的基因多态性可导致药物在不同人群中的药代动力学差异和安全性差异。如瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是西方白人的2倍，而阿托伐他汀则无人种差异。因此，新指南应对
20、亚裔人群中的安全性问题予以考虑。28降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南Alsheikh-Ali AA,et al.Circulation.2005;111:3051-3057.主要终点不良事件：横纹肌溶解、蛋白尿、肾病或肾衰报告的主要终点不良事件/百万处方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀与瑞舒伐他汀相比P0.001FDA不良事件报告：立普妥不良事件报告：立普妥安全性良好安全性良好主要终点不良事件：横纹肌溶解、蛋白尿、肾病或肾衰瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥与瑞舒伐他汀相比P3月月周次 0452阶段阶段 1阶段阶段 2主要终点：自基线到主要终点：自基线到52周的尿蛋白周的尿蛋白
21、/肌酐比值改变肌酐比值改变次要终点：次要终点：自基线到自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到自基线到26周和周和52周的周的GFR改变改变进展性肾病合并进展性肾病合并DM(N=353)1 型或型或2型糖尿病型糖尿病空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治疗治疗3月月PLANETPLANET研究：研究：比较瑞舒伐他汀和立普妥比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响的差异对肾脏影响的差异34降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南-30-20-10010立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀1
22、0mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DM尿蛋白尿蛋白/肌酐的改变肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033仅治疗仅治疗1 1年左右的差异年左右的差异对尿蛋白排泄的影响：立普妥显著减少蛋白尿对尿蛋白排泄的影响：立普妥显著减少蛋白尿瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10/40mg有不良影响的趋势有不良影响的趋势35降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南2010年年6
23、月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DMeGFR改变改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg仅治疗仅治疗1 1年左右的差异年左右的差异对肾功能的影响：立普妥延缓eGFR下降瑞舒伐他汀10/40mg组eGFR显著下降36降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南
24、http:/ de Zeeuw教授教授“保护肾脏和延缓肾功能损害方面，保护肾脏和延缓肾功能损害方面，阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日明显优于瑞舒伐他汀日明显优于瑞舒伐他汀40mg/日日”澳大利亚悉尼大学澳大利亚悉尼大学David Harris教授教授“这是一项非常重要的研究这是一项非常重要的研究,应明确告知医生应明确告知医生在给这一类患者应用他汀治疗时要选择阿托伐他汀在给这一类患者应用他汀治疗时要选择阿托伐他汀PLANET I,II 结果引起广泛关注37降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南Drug Discovery Today 2006;11(9):458-464 阿托伐他汀（阿托
25、伐他汀（(IC50=8nM)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺磺酰胺基团基团 瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍他汀对肾脏影响的异质性机制？他汀对肾脏影响的异质性机制？分子结构不同可能是重要原因之一分子结构不同可能是重要原因之一38降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南的积极意义 新指南强调对于病人进行整体评估，以病人为中心，以减少ASCVD事件为目的，而非仅关注LDL-C的降低及动脉粥样硬化的减少 新指南引领了治疗理念的变革，贴近临床，简单易行，对明确获益人群给与治疗方案的推荐 启发临床医生重新审视降脂治疗的策略，选择安全有效的他汀R Right Patientsight Patients,R,Right Statinight Statin，R Right Dosageight Dosage39降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南谢 谢！40降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南
